血管10-25

血管描述

Vaseretic®（马来酸依那普利和氢氯噻嗪）结合了血管紧张素转换酶抑制剂，马来酸盐依那普利，和利尿剂，氢氯噻嗪。

马来酸依那普利是依那普利的马来酸盐，依那普利是长效血管紧张素转化酶抑制剂依那普利拉的乙酯。马来酸依那普利被化学描述为（ S ）-1- [ N- [1-（乙氧基羰基）-3-苯基丙基] -L-丙氨酰基] -L-脯氨酸，（ Z ）-2-丁烯二酸盐（1：1）。其经验公式为C 20 H 28 N 2 O 5 •C 4 H 4 O 4 ，其结构式为：

马来酸依那普利是白色至类白色结晶性粉末，分子量为492.53。微溶于水，溶于乙醇，易溶于甲醇。

依那普利是一种前药。口服后，它通过将乙酯水解成依那普利拉而被生物激活，依那普利拉是一种活性血管紧张素转化酶抑制剂。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，其结构式为：

它是白色或几乎白色的结晶性粉末，分子量为297.74，微溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。

Vaseretic可用于马来酸依那普利和氢氯噻嗪的片剂组合：Vaseretic 10-25 mg，包含10 mg马来酸依那普利和25 mg氢氯噻嗪。非活性成分为：氧化铁，乳糖，硬脂酸镁，碳酸氢钠和淀粉。

血管-临床药理学

由于其利尿作用，氢氯噻嗪可增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌并减少血清钾。马来酸依那普利的给药会阻断肾素-血管紧张素-醛固酮轴，并倾向于逆转与利尿剂有关的钾流失。

在临床研究中，马来酸依那普利和氢氯噻嗪联用可使血压降低的程度近似可加。 Vaseretic的抗高血压作用通常持续至少24小时。

马来酸依那普利和氢氯噻嗪并用对两种药物的生物利用度几乎没有影响。组合片剂与单独实体的伴随给药在生物上等效。

马来酸依那普利

作用机理
依那普利水解成依那普利拉后，能抑制人类和动物体内的血管紧张素转化酶（ACE）。 ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II还刺激肾上腺皮质的醛固酮分泌。抑制ACE会导致血浆血管紧张素II降低，从而导致血管升压活性降低和醛固酮分泌降低。尽管后者的减少很小，但导致血清钾的增加很少。在仅接受马来酸依那普利治疗长达48周的高血压患者中，观察到血清钾平均升高约0.2 mEq / L。在接受马来酸依那普利联合噻嗪类利尿剂治疗的患者中，血清钾水平基本没有变化（参见注意事项）。去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈会导致血浆肾素活性增加。

ACE与激肽酶相同，激肽酶可降解缓激肽。缓激肽（一种有效的血管抑制肽）的水平升高是否在依那普利的治疗作用中发挥作用尚待阐明。

虽然依那普利降低血压的机制被认为主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但依那普利即使在低肾素高血压患者中也具有降压作用。尽管依那普利在所有研究的种族中均具有降压作用，但黑人高血压患者（通常是低肾素高血压人群）对依那普利马来酸酯单一疗法的平均应答比非黑人患者小。相反，氢氯噻嗪在黑人患者中比依那普利更有效。黑人和非黑人患者同时服用马来酸依那普利和氢氯噻嗪同样有效。

药代动力学与代谢
口服马来酸依那普利后，约一小时内出现峰值依那普利血清浓度。根据尿液恢复情况，依那普利的吸收程度约为60％。恩那普利的吸收不受胃肠道食物的影响。吸收后，依那普利被水解成依那普利拉，这是比依那普利更有效的血管紧张素转化酶抑制剂。口服时依那普利拉吸收不良。口服依那普利马来酸盐三至四小时后，出现依那普利拉的最高血清浓度。依那普利拉和依那普利的排泄主要是肾脏。大约94％的剂量以依那普利拉或依那普利从尿液和粪便中回收。尿液中的主要成分是依那普利拉（enalaprilat）和完整的依那普利（enapalapril），依那普利约占剂量的40％。除依那普利拉外，没有任何依那普利代谢产物的证据。

依那普利拉的血清浓度曲线显示出延长的终末期，显然代表已与ACE结合的一小部分给药剂量。结合的量不随剂量增加，表明结合的饱和位点。多次服用马来酸依那普利后，依那普利累积的有效半衰期为11小时。

肾功能不全患者的依那普利和依那普利拉的治疗与肾功能正常的患者相似，直到肾小球滤过率低于30 mL / min。肾小球滤过率≤30 mL / min时，依那普利拉峰和谷水平增加，到达峰浓度的时间增加，到达稳态的时间可能延迟。在此肾功能不全水平下，多次服用马来酸依那普利后，依那普利拉的有效半衰期得以延长。依那普利拉可以62 mL / min的速度透析。

对狗的研究表明，依那普利很难通过血脑屏障。依那普利拉不能进入大脑。大鼠多剂量马来酸依那普利不会导致任何组织中的积累。哺乳期大鼠的乳汁在服用14 C马来酸依那普利后具有放射性。在给怀孕的仓鼠服用标记药物后，发现放射性穿过胎盘。

药效学
严重程度从轻到重的高血压患者服用马来酸依那普利可使平卧位和站立时血压降低，而通常无立位成分。单独使用依那普利的患者很少有症状性体位性低血压，但可以在体量减少的患者（如利尿剂治疗的患者）中预期到。在同时使用依那普利和氢氯噻嗪的临床试验中，晕厥发生在1.3％的患者中（请参阅警告和用法用量）。

在大多数接受研究的患者中，口服单剂量马来酸依那普利后，一小时即可观察到抗高血压活性的发作，血压峰值降低了四到六小时。

在推荐剂量下，依那普利马来酸酯单一疗法的降压作用已维持至少24小时。在某些患者中，作用可能会在给药间隔结束时减弱。与马来酸依那普利和氢氯噻嗪并用的情况较少见。

要达到最佳的血压降低效果，某些患者可能需要几周的依那普利治疗。

依那普利的抗高血压作用在长期治疗期间一直持续。依那普利的突然停药并未与血压的快速升高相关。

在对原发性高血压患者的血液动力学研究中，依那普利使血压降低，同时伴随着外周动脉阻力的降低，心输出量的增加以及心率的变化很小或没有变化。服用马来酸依那普利后，肾血流量增加；肾小球滤过率通常不变。肾血管性高血压患者的作用似乎相似。

在临床药理学研究中，将吲哚美辛或舒林酸给予接受马来酸依那普利的高血压患者。在这项研究中，没有证据表明马来酸依那普利的降压作用减弱（参见预防措施，药物相互作用，马来酸依那普利）。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。噻嗪类药物通常不会影响正常血压。氢氯噻嗪是利尿剂和降压药。它影响远端肾小管的电解质重吸收机制。氢氯噻嗪增加钠和氯的排泄量大约相等。利钠血症可能伴有钾和碳酸氢盐的流失。口服利尿后两小时内开始，在约四个小时内达到峰值，并持续约6至12个小时。氢氯噻嗪不被代谢，但被肾脏迅速清除。当跟踪血浆水平至少24小时后，观察到血浆半衰期在5.6和14.8小时之间变化。至少61％的口服剂量在24小时内保持不变。氢氯噻嗪可穿过胎盘，但不能穿过血脑屏障。

血管的适应症和用法

血管紧张症适用于治疗高血压。

此固定剂量组合未指明可用于初始治疗（请参见剂量和管理）。

在使用Vaseretic时，应考虑以下事实：另一种血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利引起粒细胞缺乏症，特别是在肾功能不全或胶原血管疾病患者中，并且现有数据不足以表明依那普利没有类似的结果。风险（请参阅警告）。

在考虑使用Vaseretic时，应注意，据报道接受ACE抑制剂的黑人患者与非黑人相比，血管性水肿的发生率更高（请参阅警告，头颈部血管性水肿）。

禁忌症

对本产品任何成分过敏的患者以及有与血管紧张素转化酶抑制剂先前治疗相关的血管水肿病史的患者以及遗传性或特发性血管性水肿的患者均禁用血管痉挛。由于存在氢氯噻嗪成分，对无尿或对其他磺酰胺类药物过敏的患者禁用该产品。

禁忌与中性溶酶抑制剂（如沙比特利）合用。不要在中性溶酶抑制剂沙比特利/缬沙坦换用或换用36小时之内使用Vaseretic（请参阅警告） 。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与血管舒张剂同时使用（请参见预防措施，药物相互作用）。

警告事项

一般

降压：在简单的高血压患者中很少见到过低的血压，但这是依那普利在盐/体液消耗严重的人群中使用的可能结果，例如用利尿剂或透析患者大力治疗的人群。

据报道，晕厥在接受Vaseretic的患者中占1.3％。在仅接受依那普利的患者中，晕厥的发生率为0.5％。通过适当滴定各个成分，可以降低晕厥的总发生率（请参阅注意事项，药物相互作用，不良反应和剂量与用法）。

在患有严重充血性心力衰竭，伴有或不伴有肾功能不全的患者中，已观察到过度的低血压，并可能与少尿和/或进行性氮质血症有关，很少与急性肾衰竭和/或死亡有关。由于这些患者的血压可能会下降，因此应在非常严格的医学监督下开始治疗。在治疗的前两周以及每当增加依那普利和/或利尿剂的剂量时，应密切随访这些患者。对于患有缺血性心脏病或脑血管疾病的患者，可能会考虑类似的考虑，在这些患者中，血压过度下降可能会导致心肌梗塞或脑血管意外。

如果发生低血压，应将患者置于仰卧位，并在必要时接受静脉注射生理盐水。短暂的降压反应不是进一步剂量的禁忌症，一旦在容量增加后血压升高，通常可以毫无困难地给予该剂量。

过敏反应和可能相关的反应

据推测，由于血管紧张素转换酶抑制剂会影响类花生酸和多肽（包括内源性缓激肽）的代谢，因此接受ACE抑制剂（包括Vaseretic）的患者可能会发生多种不良反应，其中一些反应很严重。

头颈部血管性水肿
据报道，接受血管紧张素转化酶抑制剂（包括依那普利）治疗的患者的面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉部血管性水肿。在治疗期间的任何时间都可能发生这种情况。在这种情况下，应立即停用Vaseretic，并应提供适当的治疗和监测措施，直到完全和持续缓解体征和症状。尽管抗组胺药可用于缓解症状，但肿胀仅限于脸部和嘴唇，一般情况下无需治疗即可缓解。与喉头水肿相关的血管性水肿可能是致命的。如果舌，声门或喉部受累，可能导致气道阻塞，应立即采取适当的治疗措施，例如皮下肾上腺素溶液1：1000（0.3 mL至0.5 mL）和/或确保通气的必要措施。提供（请参阅“不良反应” ）。

合并使用ACE抑制剂和mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）抑制剂（例如西罗莫司，西罗莫司，依维莫司）或中性溶酶抑制剂的患者可能会增加血管性水肿的风险（请参阅注意事项）。

肠血管性水肿
ACE抑制剂治疗的患者有肠道血管性水肿的报道。这些患者出现腹痛（有或没有恶心或呕吐）；在某些情况下，没有面部血管性水肿的病史，C-1酯酶水平正常。通过腹部CT扫描或超声检查或在手术中诊断出血管性水肿，并在停用ACE抑制剂后症状得以缓解。在出现腹痛的ACE抑制剂患者的鉴别诊断中应包括肠道血管性水肿。

具有与ACE抑制剂治疗无关的血管性水肿病史的患者在接受ACE抑制剂时可能会增加血管性水肿的风险（另请参见适应症，用法和禁忌症）。

脱敏过程中的类过敏反应
两名在接受ACE抑制剂的同时接受膜翅目毒液脱敏治疗的患者持续威胁生命的类过敏反应。在同一例患者中，当暂时停用ACE抑制剂时可避免这些反应，但在无意间再次出现时会再次出现。

膜暴露过程中的类过敏反应
已经报道了用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者发生类过敏反应。在进行低密度脂蛋白单采与硫酸葡聚糖吸收的患者中也有过敏样反应的报道。

中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症
已显示另一种血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利可引起粒细胞缺乏症和骨髓抑制，在简单的患者中很少见，但在肾功能不全的患者中更常见，尤其是如果他们也患有胶原蛋白血管疾病。依那普利的临床试验数据不足以表明依那普利不会以相似的速率引起粒细胞缺乏症。市场经验表明，中性粒细胞减少或粒细胞缺乏症的病例不能排除与依那普利的因果关系。应该考虑对胶原血管疾病和肾脏疾病患者进行白细胞计数的定期监测。

肝功能衰竭
很少有ACE抑制剂与以胆汁淤积性黄疸开始并发展为暴发性肝坏死和（有时）死亡的综合征相关。该综合征的机制尚不清楚。接受ACE抑制剂而出现黄疸或肝酶显着升高的患者应停用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。

严重的肾脏疾病中应谨慎使用噻嗪类药物。在患有肾脏疾病的患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。肾功能受损的患者可能会产生药物累积作用。

肝功能受损或进行性肝病的患者应谨慎使用噻嗪类药物，因为体液和电解质平衡的轻微改变可能会引起肝昏迷。

有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者可能会发生敏感反应。

已经报道了全身性红斑狼疮恶化或激活的可能性。

锂通常不应与噻嗪类药物同时使用（请参阅预防措施，药物相互作用，马来酸依那普利和氢氯噻嗪）。

急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

马来酸依那普利

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快终止Vaseretic。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用Vaseretic，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。患者和医生应注意，但是羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的损伤后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Vaseretic的婴儿的低血压，少尿和高钾血症的历史（请参见预防措施，儿科使用）。

在妊娠大鼠和兔子的研究中未观察到依那普利的致畸作用。以体表面积计，所用剂量分别是MRHDD的57倍和12倍。

依那普利-氢氯噻嗪

给予30 mg / kg / day依那普利与10 mg / kg / day氢氯噻嗪合用的老鼠，或给予90 mg / kg / day依那普利的大鼠无致畸性。当以体表面积为基础（mg / m 2 ）比较时，这些依那普利的剂量分别是建议最大人类日剂量（MRHDD）的4.3倍和26倍（分别为小鼠和大鼠）；氢氯噻嗪的剂量是MRHDD的0.8倍（在小鼠中）和1.6倍（在大鼠中）。在这些剂量下，两种物种的胎儿毒性均以平均胎儿体重的减少表示。较低剂量未发生胎儿毒性。在大鼠中30/10 mg / kg /天的依那普利-氢氯噻嗪和在小鼠中10/10 mg / kg /天的依那普利-氢氯噻嗪。

当在妊娠中期和中期使用ACE抑制剂时，ACE抑制剂可能对发育中的胎儿造成伤害甚至死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用Vaseretic（参见胎儿毒性，马来酸依那普利）。

氢氯噻嗪

在怀孕的小鼠和大鼠各自的主要器官发生期间分别以高达3000和1000 mg / kg / day的剂量口服给予氢氯噻嗪的研究没有提供对胎儿有害的证据。以体表面积计，这些剂量是MRHDD的150倍以上。噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。成人有胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和其他不良反应的风险。

预防措施

一般

马来酸依那普利

主动脉瓣狭窄/肥厚型心肌病：与所有血管扩张剂一样，依那普利对左心室流出道梗阻的患者应谨慎使用。

肾功能受损
由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，因此易感人群的肾功能可能会发生变化。对于严重充血性心力衰竭的患者，其肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，血管紧张素转化酶抑制剂（包括依那普利）的治疗可能与少尿和/或进行性氮质血症相关，很少发生急性肾衰竭和/或死亡（请参阅预防措施，药物相互作用）。

在对患有单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者的临床研究中，观察到20％的患者血尿素氮和血清肌酐升高。停用依那普利和/或利尿剂治疗后，这些增加几乎总是可逆的。在此类患者中，应在治疗的最初几周内监测其肾功能。

一些患有高血压或心力衰竭但没有明显的既往存在的肾血管疾病的患者，血尿素和血清肌酐升高，通常是轻微和短暂的升高，尤其是当依那普利与利尿剂同时使用时。既往有肾功能不全的患者更容易发生这种情况。可能需要减少依那普利的剂量和/或停用利尿剂。

对高血压患者的评估应始终包括对肾功能的评估。

高钾血症
在单独使用依那普利治疗的临床试验中，约有百分之一的高血压患者血清钾水平升高（大于5.7 mEq / L）。在大多数情况下，这些值是孤立的值，尽管继续治疗仍可解决，尽管高钾血症是导致0.28％的高血压患者中止治疗的原因。依那普利加氢氯噻嗪治疗的患者高钾血症的发生率较低（约0.1％）。高钾血症发生的危险因素包括肾功能不全，糖尿病以及同时使用保钾利尿剂，钾补充剂和/或含钾盐替代品，如果使用依那普利，应谨慎使用（见药物）。互动）。

咳嗽
据推测，由于抑制了内源性缓激肽的降解，所有ACEI抑制剂均出现持续性非生产性咳嗽，在治疗中断后总能缓解。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑ACE抑制剂引起的咳嗽。

手术/麻醉
在进行大手术或在麻醉过程中使用会产生低血压的药物的患者，依那普利可能会阻断继发性补肾素释放后血管紧张素II的形成。如果发生低血压并且被认为是由于这种机制引起的，则可以通过体积扩张予以纠正。

应当以适当的间隔定期确定血清电解质以检测可能的电解质失衡。应观察所有接受噻嗪类治疗的患者的体液或电解质不平衡的临床体征：低钠血症，低氯性碱中毒和低钾血症。当患者呕吐过多或接受肠胃外输液时，血清和尿液电解质的测定尤其重要。液体和电解质失衡的警告信号或症状，无论原因如何，包括口干，口渴，无力，嗜睡，嗜睡，躁动，精神错乱，癫痫发作，肌肉疼痛或抽筋，肌肉疲劳，低血压，少尿，心动过速和胃肠道疾病例如恶心和呕吐。

当存在严重肝硬化或经过长期治疗后，可能会发生低钾血症，尤其是利尿快。干扰摄入足够的口服电解质也会导致低血钾症。低钾血症可能导致心律不齐，也可能使心脏对洋地黄的毒性作用（例如，增加的心室易怒性）敏感或夸大。由于依那普利减少了醛固酮的产生，因此与依那普利同时进行的治疗可减轻利尿剂引起的钾流失（请参阅药物相互作用，增加血清钾的药物）。

尽管任何氯化物缺乏症通常都是轻度的，并且除非在特殊情况下（例如在肝脏疾病或肾脏疾病中），通常不需要特殊的治疗，但是在代谢性碱中毒的治疗中可能需要替代氯化物。

炎热天气下水肿患者可能发生稀释性低钠血症；适当的疗法是限制用水，而不是施用盐，除非在少数情况下低钠血症会危及生命。在实际的盐消耗中，适当的替代疗法是选择的治疗方法。

在接受噻嗪类疗法的某些患者中可能会发生高尿酸血症或坦白的痛风感。

在糖尿病患者中，可能需要调整胰岛素或口服降糖药的剂量。噻嗪类利尿剂可能会引起高血糖症。因此，在噻嗪类治疗期间潜在的糖尿病可能变得明显。

在交感神经切除术后的患者中，该药物的抗高血压作用可能会增强。

如果进行性肾脏损害变得明显，请考虑停止或停止利尿剂治疗。

噻嗪类药物可增加镁的尿排泄。这可能会导致低镁血症。

噻嗪类药物可能会减少尿钙排泄。在没有已知的钙代谢异常的情况下，噻嗪类药物可能导致血清钙的间歇性和轻微升高。明显的高钙血症可能是隐藏的甲状旁腺功能亢进的证据。在进行甲状旁腺功能检查之前，应停用噻嗪类药物。

胆固醇和甘油三酸酯水平升高可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。

给患者的信息

血管性水肿
在使用血管紧张素转换酶抑制剂（包括依那普利）治疗期间的任何时间都可能发生血管性水肿，包括喉头水肿。应该这样建议患者，并告知患者应立即报告任何提示血管性水肿的症状或体征（面部，四肢，眼睛，嘴唇，舌头，吞咽或呼吸困难），并且不要再服用药物，直到他们与处方医生协商。

低血压
应警告患者报告头昏眼花，尤其是在治疗的头几天。如果发生实际晕厥，应告知患者停药，直到他们与处方医生协商为止。

所有患者应注意，由于体液减少，过度排汗和脱水可能导致血压过度下降。其他引起体力消耗的原因，例如呕吐或腹泻，也可能导致血压下降；建议患者咨询医师。

高钾血症
应当告知患者不要在未咨询医生的情况下使用含钾盐替代品。

中性粒细胞减少
应告知患者及时报告可能是中性粒细胞减少的迹象的任何感染迹象（例如，喉咙痛，发烧）。

怀孕
应告知育龄女性患者怀孕期间接触Vaseretic的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

注意：与许多其他药物一样，向接受Vaseretic治疗的患者提供某些建议是必要的。该信息旨在帮助安全有效地使用该药物。这不是所有可能的不利影响或预期影响的披露。

非黑色素瘤皮肤癌
指导服用氢氯噻嗪的患者保护皮肤免受阳光照射，并定期进行皮肤癌筛查。

药物相互作用
脑啡肽抑制剂

服用中性溶酶抑制剂的患者可能会增加血管性水肿的风险。 （请参阅警告）。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监测使用Vaseretic和其他会影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与血管舒张剂同时使用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免使用阿利吉仑和血管舒张。

低血压–利尿剂治疗的患者
使用利尿剂的患者，尤其是最近开始使用利尿剂治疗的患者，在开始使用依那普利治疗后可能偶尔会出现血压过度降低的情况。在开始用依那普利治疗之前，可通过停用利尿剂或增加盐的摄入量来最大程度地降低依那普利降压作用的可能性。如果有必要继续使用利尿剂，请进行至少两个小时的医疗监督，直到血压稳定至少一个小时以上为止（请参阅“警告和用法用量” ）。

导致肾素释放的代理商
引起肾素释放的降压药（例如利尿剂）增强了依那普利的降压作用。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）
对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与ACE抑制剂（包括依那普利）并用可能会导致肾功能恶化，包括可能出现急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受依那普利和NSAID治疗的患者的肾功能。

在临床药理学研究中，将吲哚美辛或舒林酸给予接受马来酸依那普利的高血压患者。在这项研究中，没有证据表明马来酸依那普利的降压作用减弱。但是，报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂的降压作用。

其他心血管药物
依那普利已与β肾上腺能阻滞剂，甲基多巴，硝酸盐，钙阻滞剂，肼苯哒嗪和哌唑嗪同时使用，而没有临床上明显的不良相互作用的证据。

增加血清钾的药剂
依那普利可减轻利尿剂引起的钾流失。保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶或阿米洛利），补钾剂或含钾盐替代品可能导致血清钾显着增加。因此，如果由于证实的低血钾症而需要同时使用这些药物，则应谨慎使用并经常监测血清钾。

锂
据报道，锂患者与伴随ACE抑制剂的引起钠消除的药物同时接受锂治疗。接受依那普利和锂并用的患者中有几例锂中毒的报道，两种药物停用后均可逆转。如果依那普利与锂同时使用，建议经常监测血清锂水平。

金
很少有人在接受可注射金（金硫代苹果酸钠）和伴发ACE抑制剂（包括Vaseretic）治疗的患者中出现亚硝酸盐反应（症状包括面部潮红，恶心，呕吐和低血压）。

mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）抑制剂：合并使用ACE抑制剂和mTOR抑制剂（例如西罗莫司，西罗莫司，依维莫司）治疗的患者可能会出现血管性水肿的风险增加（请参阅警告）。

同时使用以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用：

酒精，巴比妥类药物或麻醉品
体位性低血压可能会增强。

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）
可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。

其他抗高血压药
加性作用或增强作用。

胆甾醇胺和考来替泊树脂
在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂可与氢氯噻嗪结合，并降低其从胃肠道的吸收率，分别高达85％和43％。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素
电解质耗竭加剧，尤其是低钾血症。

升压胺（例如去甲肾上腺素）
对加压胺的反应可能降低，但不足以阻止其使用。

非去极化的骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素）
对肌肉松弛剂的反应性可能增加。

锂
一般不宜使用利尿剂。利尿剂会降低锂的肾脏清除率，并增加锂中毒的风险。在将这些制剂与Vaseretic一起使用之前，请参阅锂制剂的包装说明书。

非甾体类抗炎药
In some patients, the administration of a non-steroidal anti-inflammatory agent can reduce the diuretic, natriuretic, and antihypertensive effects of loop, potassium-sparing and thiazide diuretics. Therefore, when Vaseretic and non-steroidal anti-inflammatory agents are used concomitantly, the patient should be observed closely to determine if the desired effect of the diuretic is obtained.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Enalapril in combination with hydrochlorothiazide was not mutagenic in the Ames microbial mutagen test with or without metabolic activation. Enalapril-hydrochlorothiazide did not produce DNA single strand breaks in an in vitro alkaline elution assay in rat hepatocytes or chromosomal aberrations in an in vivo mouse bone marrow assay.

There was no evidence of a tumorigenic effect when enalapril was administered for 106 weeks to male and female rats at doses up to 90 mg/kg/day or for 94 weeks to male and female mice at doses up to 90 and 180 mg/kg/day, respectively. These doses are 26 times (in rats and female mice) and 13 times (in male mice) the maximum recommended human daily dose (MRHDD) when compared on a body surface area basis.

Neither enalapril maleate nor the active diacid was mutagenic in the Ames microbial mutagen test with or without metabolic activation. Enalapril was also negative in the following genotoxicity studies: rec-assay, reverse mutation assay with E. coli , sister chromatid exchange with cultured mammalian cells, and the micronucleus test with mice, as well as in an in vivo cytogenic study using mouse bone marrow.

There were no adverse effects on reproductive performance of male and female rats treated with up to 90 mg/kg/day of enalapril (26 times the MRHDD when compared on a body surface area basis).

Two year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice at doses up to approximately 600 mg/kg/day (53 times the MRHDD when compared on a body surface area basis) or in male and female rats at doses up to approximately 100 mg/kg/day (18 times the MRHDD when compared on a body surface area basis). The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained only in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) and in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays, using concentrations of hydrochlorothiazide from 43 to 1300 mcg/mL, and in the Aspergillus nidulans non-disjunction assay at an unspecified concentration.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation. In mice and rats these doses are 9 times and 0.7 times, respectively, the MRHDD when compared on a body surface area basis.

Pregnancy

Nursing Mothers

Enalapril, enalaprilat, and hydrochlorothiazide have been detected in human breast milk. Because of the potential for serious reactions in nursing infants from either drug, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue Vaseretic, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

Neonates with a history of in utero exposure to Vaseretic:

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。 Enalapril, which crosses the placenta, has been removed from neonatal circulation by peritoneal dialysis with some clinical benefit, and theoretically may be removed by exchange transfusion, although there is no experience with the latter procedure.

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Clinical studies of Vaseretic did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。 Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection. Evaluation of the hypertensive patient should always include assessment of renal function (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

不良反应

Vaseretic has been evaluated for safety in more than 1500 patients, including over 300 patients treated for one year or more. In clinical trials with Vaseretic no adverse experiences peculiar to this combination drug have been observed. Adverse experiences that have occurred have been limited to those that have been previously reported with enalapril or hydrochlorothiazide.

The most frequent clinical adverse experiences in controlled trials were: dizziness (8.6 percent), headache (5.5 percent), fatigue (3.9 percent) and cough (3.5 percent). Generally, adverse experiences were mild and transient in nature. Adverse experiences occurring in greater than two percent of patients treated with Vaseretic in controlled clinical trials are shown below.

Clinical adverse experiences occurring in 0.5 to 2.0 percent of patients in controlled trials included:

Body as a Whole: Syncope, chest pain, abdominal pain
Cardiovascular: Orthostatic hypotension, palpitation, tachycardia
Digestive: Vomiting, dyspepsia, constipation, flatulence, dry mouth
Nervous/Psychiatric: Insomnia, nervousness, paresthesia, somnolence, vertigo
Skin: Pruritus, rash
Other: Dyspnea, gout, back pain, arthralgia, diaphoresis, decreased libido, tinnitus, urinary tract infection

Angioedema: Angioedema has been reported in patients receiving Vaseretic, with an incidence higher in black than in non-black patients. Angioedema associated with laryngeal edema may be fatal. If angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis and/or larynx occurs, treatment with Vaseretic should be discontinued and appropriate therapy instituted immediately (see WARNINGS ).

Hypotension: In clinical trials, adverse effects relating to hypotension occurred as follows: hypotension (0.9 percent), orthostatic hypotension (1.5 percent), other orthostatic effects (2.3 percent). In addition syncope occurred in 1.3 percent of patients (see WARNINGS ).

Cough: See PRECAUTIONS, Cough .

Clinical Laboratory Test Findings

Serum Electrolytes: See PRECAUTIONS .

Creatinine, Blood Urea Nitrogen: In controlled clinical trials minor increases in blood urea nitrogen and serum creatinine, reversible upon discontinuation of therapy, were observed in about 0.6 percent of patients with essential hypertension treated with Vaseretic. More marked increases have been reported in other enalapril experience. Increases are more likely to occur in patients with renal artery stenosis (see PRECAUTIONS ).

Serum Uric Acid, Glucose, Magnesium, and Calcium: See PRECAUTIONS .

Hemoglobin and Hematocrit: Small decreases in hemoglobin and hematocrit (mean decreases of approximately 0.3 g percent and 1.0 vol percent, respectively) occur frequently in hypertensive patients treated with Vaseretic but are rarely of clinical importance unless another cause of anemia coexists. In clinical trials, less than 0.1 percent of patients discontinued therapy due to anemia.

Liver Function Tests: Rarely, elevations of liver enzymes and/or serum bilirubin have occurred (see WARNINGS, Hepatic Failure ).

Other adverse reactions that have been reported with the individual components are listed below and, within each category, are in order of decreasing severity.

Enalapril Maleate – Enalapril has been evaluated for safety in more than 10,000 patients. In clinical trials adverse reactions which occurred with enalapril were also seen with Vaseretic. However, since enalapril has been marketed, the following adverse reactions have been reported: Body As A Whole: Anaphylactoid reactions (see WARNINGS, Anaphylactoid Reactions During Membrane Exposure ); Cardiovascular: Cardiac arrest; myocardial infarction or cerebrovascular accident, possibly secondary to excessive hypotension in high risk patients (see WARNINGS, Hypotension ); pulmonary embolism and infarction; pulmonary edema; rhythm disturbances including atrial tachycardia and bradycardia; atrial fibrillation;低血压angina pectoris, Raynaud's phenomenon; Digestive: Ileus, pancreatitis, hepatic failure, hepatitis (hepatocellular [proven on rechallenge] or cholestatic jaundice) (see WARNINGS, Hepatic Failure ), melena, anorexia, glossitis, stomatitis, dry mouth; Hematologic: Rare cases of neutropenia, thrombocytopenia and bone marrow depression. Hemolytic anemia, including cases of hemolysis in patients with G6PD deficiency, has been reported; a causal relationship to enalapril cannot be excluded. Nervous System/Psychiatric: Depression, confusion, ataxia, peripheral neuropathy (eg, paresthesia, dysesthesia), dream abnormality; Urogenital: Renal failure, oliguria, renal dysfunction, (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ), flank pain, gynecomastia; Respiratory: Pulmonary infiltrates, eosinophilic pneumonitis, bronchospasm, pneumonia, bronchitis, rhinorrhea, sore throat and hoarseness, asthma, upper respiratory infection; Skin: Exfoliative dermatitis, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, herpes zoster, erythema multiforme, urticaria, pemphigus, alopecia, flushing, photosensitivity; Special Senses: Blurred vision, taste alteration, anosmia, conjunctivitis, dry eyes, tearing.

Miscellaneous: A symptom complex has been reported which may include some or all of the following: a positive ANA, an elevated erythrocyte sedimentation rate, arthralgia/arthritis, myalgia/myositis, fever, serositis, vasculitis, leukocytosis, eosinophilia, photosensitivity, rash and other dermatologic manifestations.

Hydrochlorothiazide – Body as a Whole: Weakness; Digestive: Pancreatitis, jaundice (intrahepatic cholestatic jaundice), sialadenitis, cramping, gastric irritation, anorexia; Hematologic: Aplastic anemia, agranulocytosis, leukopenia, hemolytic anemia, thrombocytopenia; Hypersensitivity: Purpura, photosensitivity, urticaria, necrotizing angiitis (vasculitis and cutaneous vasculitis), fever, respiratory distress including pneumonitis and pulmonary edema, anaphylactic reactions; Musculoskeletal: Muscle spasm; Nervous System/Psychiatric: Restlessness; Renal: Renal failure, renal dysfunction, interstitial nephritis (see WARNINGS ); Skin: Erythema multiforme including Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis including toxic epidermal necrolysis, alopecia; Special Senses: Transient blurred vision, xanthopsia.

上市后经验

Non-melanoma Skin Cancer: Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System, increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses.在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000 mg的白人患者，每年每6700名患者大约增加1个SCC病例。

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Bausch Health US, LLC at 1-800-321-4576 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

过量

No specific information is available on the treatment of overdosage with Vaseretic.治疗是对症和支持性的。 Therapy with Vaseretic should be discontinued and the patient observed closely. Suggested measures include induction of emesis and/or gastric lavage, and correction of dehydration, electrolyte imbalance and hypotension by established procedures.