韦莱特里

Veletri的适应症和用法

Veletri被指定用于治疗肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）以提高运动能力。确定有效性的研究主要包括NYHA功能性III-IV级症状和特发性或遗传性PAH或与结缔组织病相关的PAH病因的患者。

Veletri剂量和给药

重要说明：只能按照无菌注射用水（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）的指示重新配制Veletri。不要稀释Veletri的复溶溶液或将其与其他肠胃外溶液或药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂量

按照指示准备连续长期输注Veletri，并通过中央静脉导管进行给药。可以使用临时的外周静脉输液，直到建立中央通道。在临床上不保证以2 ng / kg / min的速度开始Veletri的长期输注，并每15分钟或更长时间以2 ng / kg / min的增量增加，直到确立对药物的耐受极限或进一步增加输注速率。如果出现剂量限制的药理作用，则降低输注速率，直到耐受Veletri。在临床试验中，最常见的限制性剂量不良反应是恶心，呕吐，低血压，败血症，头痛，腹痛或呼吸系统疾病（大多数限制性治疗不良事件并不严重）。如果不容许2 ng / kg / min的初始输注速度，请使用较低的剂量。

例如，在PAH / SSD的对照12周试验中，剂量从2.2 ng / kg / min的平均起始剂量增加。在治疗的前7天中，剂量在治疗的第7天每天增加到4.1 ng / kg / min的平均剂量。在第12周结束时，平均剂量为11.2 ng / kg / min。每3周平均增加增量为2到3 ng / kg / min。

剂量调整

慢性输注速度的变化基于患者肺动脉高压症状的持续性，复发性或恶化以及由于过量服用Veletri而引起的不良事件的发生。通常，期望从最初的慢性剂量开始增加剂量。

如果肺动脉高压症状持续或复发，请考虑增加剂量。以足以评估临床反应的间隔将输注调整为1至2 ng / kg / min的增量；这些间隔至少应为15分钟。在临床试验中，剂量增加的间隔为24至48小时或更长时间。确定新的慢性输注速度后，观察患者并监测站立和仰卧血压和心率数小时，以确保可以耐受新剂量。

在慢性输注过程中，发生剂量限制性药理学事件可能需要降低输注速度，但不良事件有时可能会在不调整剂量的情况下解决。使剂量每15分钟或更长时间以2 ng / kg / min的速度逐渐降低，直到剂量限制作用消失为止[参见不良反应（6.1和6.2） ] 。避免突然撤出Veletri或突然大幅度降低输液速度。除危及生命的情况（例如意识丧失，虚脱等）外，Veletri的输注速率应仅在医生的指导下进行调整。

在接受肺移植的患者中，在体外循环开始后依托泊汀的剂量逐渐减少。

行政

Veletri一旦按照指示进行制备[见重建（2.4） ]，就可以通过非卧式输液泵通过中央静脉导管进行连续静脉输注来给药。在治疗开始期间，Veletri可以外围给药。

应使用带有0.22微米在线过滤器的输液器。

用于管理Veletri的动态输液泵应：（1）体积小巧轻便；（2）能够以2 ng / kg / min的增量调节输液速度；（3）发生阻塞，输液结束，并且低电量警报，（4）精确到编程速率的±6％，（5）是正压驱动的（连续或脉动），脉冲之间的间隔时间不超过3分钟，输注速率用于输送Veletri。容器应由聚氯乙烯，聚丙烯或玻璃制成。最近的临床试验中使用的输液泵是CADD-1 HFX 5100（SIMS Deltec）。临床试验期间使用了60英寸微孔非DEHP扩展套件，带有近端反虹吸阀，低灌注量（0.9 mL）和在线0.22微米过滤器。

为避免潜在的药物输送中断，患者应可以使用备用输液泵和静脉输液器。如果常规进行其他静脉内治疗，请考虑使用多腔导管。

重组

Veletri仅在使用无菌注射用水（USP）或氯化钠0.9％注射液（USP）指导进行重组时才稳定。在给药前或给药过程中，请勿将Veletri与任何其他肠胃外药物或溶液混合配制或混合。每个小瓶仅供一次性使用；丢弃任何未使用的解决方案。

复原后立即使用，并立即稀释至最终浓度

在室温（77°F / 25°C）下使用

Veletri溶液用5 mL注射用无菌水，USP或0.9％氯化钠注射液复溶，并在表1中概述的使用条件下，在室温下立即稀释至药物输送储库中的最终浓度。

在> 77°F至104°F（> 25°至40°C）的较高温度下使用

温度高于77°F到最高86°F（> 25 ° C到30°C）：可以按照指示制备单一储藏的，完全稀释的浓度为60,000 ng / mL或以上的Veletri溶液（立即或之后在36°至46°F（2°至8°C）下最多可存储8天，最多可存储48小时。对于小于60,000 ng / mL的稀释溶液，应每24小时更换一次泵储液器。

温度高达104°F（40 ° C ）：按指示制备的完全稀释的60,000 ng / mL或以上的Veletri溶液，可立即给药长达24小时。

不要将此溶液暴露在直射的阳光下。

对于Veletri溶液，应选择与所使用的输液泵兼容的浓度（就最小和最大流速，储液器容量和上面列出的输液泵标准而言）。长期服用Veletri时，应在适合输液泵的药物输送容器中准备。表2中概述了制备不同浓度的Veletri的方向。每个小瓶仅供一次性使用；丢弃任何未使用的解决方案。

输液速率可以使用以下公式计算：

表3至表7根据患者体重，药物输送速率和所用Veletri溶液的浓度，提供了最高16 ng / kg / min剂量的输液输送速率。这些表可用于选择最合适的Veletri浓度，该浓度将导致输液速度在输液泵的最小和最大流速之间，并允许从给定的储液器容积中获得所需的输液持续时间。对于低于表3至表7列出的输液/剂量率，建议由医疗保健专业人员设置泵速，以使患者达到稳定状态，同时注意依泊汀的半衰期不超过六分钟长期服用Veletri，可能需要更高的输注速率，因此需要更浓缩的溶液。

剂型和优势

Veletri含有相当于0.5 mg（500,000 ng）或1.5 mg（1,500,000 ng）epoprostenol的依泊烯醇钠，并作为无菌冻干材料装在10 mL小瓶中。

禁忌症

在对471例患者进行的中期分析显示，接受依普舒坦醇联合常规治疗的患者的死亡率高于依卡替丁治疗后，终止了一项评价依普舒坦醇对NYHA III级和IV级严重左心室收缩功能不全充血性心力衰竭患者生存率的研究。那些只接受常规疗法的人。因此，在严重的左心室收缩功能不全导致充血性心力衰竭的患者中禁止长期使用Veletri。

一些患有肺动脉高压的患者在开始剂量过程中出现了肺水肿，这可能与肺静脉闭塞性疾病有关。剂量开始期间出现肺水肿的患者不应长期使用Veletri。

Veletri也禁忌于对药物或结构相关化合物过敏的患者。

警告和注意事项

一般

仅按照无菌注射用水（USP）或氯化钠0.9％注射液（USP）的指示重新配制Veletri。在给药前或给药期间，请勿将Veletri与任何其他肠胃外药物或溶液混合。

Veletri仅应由具有肺动脉高压诊断和治疗经验的临床医生使用。仔细确定特发性或遗传性PAH或PAH-CTD的诊断。

剂量启动

Veletri是一种有效的肺和全身血管扩张药。在有足够人员和设备进行生理监测和紧急护理的环境中启动Veletri。已经在右心导管插入期间进行了剂量起始，并且没有进行心导管插入。在剂量开始期间，很少出现无症状的肺动脉压升高与心输出量升高同时发生的情况。在这种情况下，请考虑减少剂量，但这种增加并不意味着禁忌长期治疗。

长期使用和剂量调整

在长期使用期间，通过永久性留置中心静脉导管在非卧床基础上连续输送Veletri。除非有禁忌症，否则对接受Veletri的患者进行抗凝治疗，以通过卵圆孔未闭降低肺血栓栓塞或全身性栓塞的风险。为了降低感染的风险，请在Veletri的重组和给药以及常规的导管护理中使用无菌技术。因为Epoprostenol的代谢很快，所以即使短暂中断Veletri，也可能导致与反弹性肺动脉高压相关的症状，包括呼吸困难，头晕和乏力。用Veletri进行静脉治疗可能需要更长的时间，甚至可能是几年，因此请考虑患者接受和护理永久性静脉内导管和输液泵的能力。

根据临床试验，对长期使用依泊汀醇的急性血流动力学反应（降低肺动脉阻力）与依泊汀醇的运动耐受性或存活率的改善没有很好的相关性。在因肺动脉高压引起的症状复发或加重或出现与依泊汀相关的不良事件的最初征兆时，调整Veletri的剂量（请参见剂量和给药方法（2） ） 。调整剂量后，密切监测站立和仰卧血压和心率数小时。

提款效果

突然停药（包括药物输送中断）或Veletri剂量突然突然减少可能导致与反弹性肺动脉高压相关的症状，包括呼吸困难，头晕和乏力。在临床试验中，一名三级原发性肺动脉高压患者的死亡被认为是由于依泊汀的中断所致。避免突然退出。

败血症

参见不良反应（6.1）

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验期间，不良事件分类如下：（1）剂量启动和剂量递增期间的不良事件；（2）长期给药期间的不良事件；（3）与药物输送系统相关的不良事件。

剂量开始和升高期间的不良事件

在早期的临床试验中，依泊妥烯醇以2 ng / kg / min的增量增加，直到患者出现症状不耐受为止。最常见的不良事件和限制剂量进一步增加的不良事件通常与血管舒张有关，舒张压是依普替林的主要药理作用。最常见的剂量限制性不良事件（发生于≥1％的患者中）是恶心，呕吐，头痛，低血压和潮红，但还包括胸痛，焦虑，头晕，心动过缓，呼吸困难，腹痛，肌肉骨骼疼痛和心动过速。表8列出了剂量开始和逐步升高期间报告的不良事件，其发生频率降序排列。

长期管理期间的不良事件：

PAH的临床特征使不良事件的解释复杂化，PAH的临床特征与依泊汀醇的某些药理作用（例如头晕，晕厥）相似。可能与潜在疾病相关的不良事件包括呼吸困难，疲劳，胸痛，水肿，缺氧，右心衰竭和面色苍白。另一方面，几种不良事件显然可以归因于依前列醇。这些疾病包括低血压，心动过缓，心动过速，肺水肿，各部位出血，血小板减少症，头痛，腹痛，疼痛（未指定），出汗，皮疹，关节痛，下巴痛，潮红，腹泻，恶心和呕吐，类似流感的症状，焦虑/紧张和激动。此外，在依泊烯醇治疗期间已经报告了胸痛，疲劳和苍白，并且不能排除药物在这些事件中的作用。

特发性或遗传性PAH长期给药期间的不良事件：

为了将药物的不良反应与潜在疾病的不良反应区分开，表9列出了在特发性或遗传性PAH对照试验中，依普舒坦醇的不良事件发生率比常规疗法高至少10％。

据报道，接受依泊汀醇的患者在血小板减少症的临床试验中没有受到控制。

PAH / SSD长期管理期间的不良事件

为了将药物的不良反应与潜在疾病的不良反应区分开来，表10列出了在对照试验中不良事件的发生率，依普司他汀的发生率至少高出10％。

尽管尚未确定与依普舒坦给药的关系，但已有几例服用依普舒坦的患者发生肺栓塞，并有肝功能衰竭的报道。

药物输送系统引起的不良事件

使用小型便携式输液泵通过留置中心静脉导管进行慢性依泊汀的输注。在长达12周的PAH对照试验中，局部感染率约为18％，疼痛率约为11％。在长期随访期间，据报道，使用依泊汀治疗的患者脓毒症的感染率为每人每年0.3感染。该比率高于使用慢性留置中心静脉导管进行肠外营养治疗的患者的报告率，但低于使用这些导管的肿瘤患者的报告率。输注系统的功能异常会导致疏忽大意地减少或降低依泊汀的剂量，这分别与依泊汀的过量或不足有关。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应之外，在批准使用依普舒坦醇后还发现了以下事件。由于是自愿报告的，来自未知大小的人群，因此无法估算频率。由于这些事件的严重性，报告频率或与依泊汀的潜在因果关系，因此已选择将这些事件包括在内。

血液和淋巴管炎：贫血，脾功能亢进，全血细胞减少，脾肿大。

心脏：高输出性心力衰竭（考虑降低剂量） [请参见剂量调整（2.2） ，剂量启动（5.2）和戒断作用（5.4） ]。

内分泌和代谢：甲状腺功能亢进

药物相互作用

当Veletri与利尿剂，降压药或其他血管扩张药一起使用时，血压可能会进一步降低。当同时使用其他抗血小板药或抗凝剂时，Veletri可能会增加出血的风险。但是，在临床试验中接受依泊汀的输注的患者仍接受抗凝剂治疗，而没有出血增加的证据。在临床试验中，依普舒坦醇与地高辛，利尿剂，抗凝剂，口服血管扩张药和补充氧气一起使用。

在接受呋塞米或地高辛治疗的充血性心力衰竭患者的药代动力学亚研究中，开始使用依普舒坦醇的治疗，呋塞米（n = 23）和地高辛（n = 30）的口服清除率分别降低了13％和15％。 ，在治疗的第二天就已经恢复到第87天的基线值。速尿清除率值的变化不太可能具有临床意义。但是，服用地高辛的患者在开始用依前列醇治疗后可能会显示地高辛浓度升高，这在易于发生地高辛毒性的患者中可能具有重要的临床意义。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B。已在妊娠大鼠和兔子中进行生殖研究，剂量最高为100 mcg / kg /天（大鼠为600 mcg / m 2 /天，是人体推荐剂量的2.5倍，为1,180 mcg / m 2 /天在兔子体内，是人体推荐剂量的4.8倍（基于体表面积），并且没有发现依泊烯雌酚对生育力造成损害或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

人工与分娩

尚未对人类在分娩，阴道分娩或剖宫产过程中使用依普西汀进行研究。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此当对护理妇女使用Veletri时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

依普列汀在肺动脉高压中的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

临床试验期间过量服用依普西汀醇的体征和症状是依普西汀醇的预期剂量限制药理作用，包括潮红，头痛，低血压，心动过速，恶心，呕吐和腹泻。治疗通常需要减少依泊汀的剂量。

一位患有继发性肺动脉高压的患者意外地接受了50 mL浓度未指定的依泊汀。病人呕吐，最初因无法记录血压而失去知觉。依普舒坦醇停药，患者在几秒钟内恢复了意识。在临床实践中，已经报告了过量服用依前列烯醇后发生低氧血症，低血压和呼吸停止的致命事件。

以10和50 mg / kg的剂量静脉给予的依泊汀醇（对人体而言，是推荐的急性期人类剂量的2703和27027倍，基于体表面积）分别对小鼠和大鼠具有致命性。急性毒性的症状是活动不足，共济失调，失去正向反射力，深呼吸慢和体温过低。

Veletri说明

Epoprostenol钠是Epoprostenol的钠盐，配制成无菌冻干粉，用于静脉内（IV）给药。每个小瓶的Veletri都含有相当于0.5 mg（500,000 ng）或1.5 mg（1,500,000 ng）依泊汀醇的依泊汀醇钠，100 mg蔗糖和50 mg精氨酸。加入氢氧化钠以调节pH。

二十碳五烯醇（PGI 2 ，PGX，前列环素）是花生四烯酸的代谢产物，是一种天然存在的前列腺素，具有强大的血管舒张活性和抑制血小板凝集的活性。

大黄烯醇为（5 Z ，9a，11a，13 E ，15 S ）-6,9-环氧-11,15-二羟基前列腺素-5,13-二烯-1-油酸。依泊烯醇钠的分子量为374.45，分子式为C 20 H 31 NaO 5 。结构式为：

Veletri是白色至灰白色的冻干粉末材料。用无菌注射用水（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）重构。

Veletri的重构溶液的pH值为11至13，并且在较低的pH值下变得越来越不稳定。

Veletri-临床药理学

作用机理

依前列烯醇具有2个主要的药理作用：（1）肺和全身动脉血管床的直接血管舒张，以及（2）抑制血小板聚集。

药效学

在动物中，血管舒张作用可减少右心室和左心室的后负荷，并增加心输出量和中风量。依前列烯醇对动物心率的影响随剂量而变化。在低剂量下，存在阴道介导的心动过缓，但在高剂量下，依泊汀醇对直接的血管扩张和低血压产生反射性心动过速。没有观察到对心脏传导的重大影响。依前列醇在动物体内的其他药理作用包括支气管扩张，抑制胃酸分泌和降低胃内分泌