1适应症和用途

维贝兹 用于成人腹泻型肠易激综合症（IBS-D）。

2剂量和给药

Viberzi的建议剂量为100毫克，每天两次，随食物一起口服。

对于患者，Viberzi的推荐剂量为75 mg，每天两次，与食物同服：

•无法忍受100毫克剂量的Viberzi [请参阅不良反应（ 6.1 ） ] 。

•接受伴随的OATP1B1抑制剂[见药物相互作用（ 7 ）] 。

•轻度（Child-Pugh分级A类）或中度（Child-Pugh分级B类）肝损伤[见使用在特定人群S（ 8.6 ）]。

•中度或重度肾功能不全（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）；对于尚未接受透析的终末期肾病（ESRD）患者（eGFR低于15 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

在严重便秘的患者中停用Viberzi [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

指导患者是否错过剂量，请在常规时间服用下一剂，不要同时服用2剂以弥补错过的剂量。

3剂型和强度

• 75毫克片剂：胶囊状片剂的表面涂上淡黄色至浅棕褐色，并在一侧压上“ FX75”字样。每片含75毫克依拉克多林。
  
• 100毫克片剂：胶囊形片剂的粉红色至桃红色涂有桃红色，在一侧刻有“ FX100”。每片含100毫克依拉克多林。

4禁忌症

Viberzi在患者中禁用：

• 没有胆囊。这些患者处于发展Oddi括约肌痉挛的胰腺炎和/或括约肌的严重不良反应的风险增加[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]
  
• 有已知或怀疑的胆管阻塞；或Oddi括约肌疾病或功能障碍。这些患者发生Oddi括约肌痉挛的风险增加[请参阅警告和注意事项 （ 5.1 ）]。
  
• 患有酒精中毒，酒精滥用或酒精成瘾，或每天喝酒超过3种酒精饮料的患者。这些患者患急性胰腺炎的风险增加[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  
• 有胰腺炎病史；或胰腺的结构性疾病，包括已知或怀疑的胰管阻塞。这些患者患急性胰腺炎的风险增加[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  
• 对Viberzi有已知的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
  
• 患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）。这些患者有血浆依法度林显着升高的风险[请参阅特殊人群的使用（ 8.6 ）]
  
• 有便秘的慢性或严重便秘或后遗症病史，或已知或疑似机械性胃肠道梗阻。这些患者可能有肠梗阻严重并发症的风险[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

5警告和注意事项

5.1胰腺炎

据报道，服用Viberzi剂量为75 mg或100 mg的患者包括有或没有Oddi括约肌括约肌的胰腺炎[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]，包括导致住院的严重病例，主要是无胆囊的患者。没有胆囊的患者也有致命病例的报道。无胆囊的患者禁用Viberzi [见禁忌症（ 4 ） ]。大多数报告的严重胰腺炎病例发生在开始使用Viberzi治疗一周内，并在一到两剂后出现一些症状。

对于有胆囊的患者，在开始使用Viberzi之前应先评估患者的酒精摄入量。指导患者在服用Viberzi时避免长期或急性过量饮酒。监测是否有新的或正在加剧的腹部疼痛，可能会扩散到背部或肩膀，有无恶心和呕吐。指示患者一旦发现提示胰腺炎的症状，例如急性腹部或上腹部疼痛辐射到背部或肩膀，并伴有胰酶升高而伴有或不伴有恶心和呕吐，请立即停止Viberzi并就医[见禁忌证（ 4 ） ]。

5.2 Oddi括约肌痉挛

服用Viberzi的患者存在Oddi括约肌括约肌痉挛的风险，导致胰腺炎或肝酶升高与急性腹痛（例如胆道型疼痛）相关[见不良反应（ 6.1 ） ]。据报道，上市后的Oddi括约肌痉挛伴有或不伴有胰腺炎的严重不良反应导致住院治疗，主要发生在无胆囊的患者中[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。大多数报道的Oddi严重括约肌痉挛病例是在开始用Viberzi治疗一周后发生的，在一到两剂后出现了一些症状。无胆囊的患者禁用Viberzi [见禁忌症（ 4 ） ]。

指示患者一旦发现提示奥德痉挛括约肌的症状，例如腹部疼痛的急性加重（例如，急性上腹部或胆道[即右上腹]疼痛），并可能放射到背部，请立即停止治疗并寻求医疗救助或肩部有或没有恶心和呕吐，与胰腺酶或肝转氨酶升高有关。对于在服用Viberzi时出现胆管阻塞或Oddi括约肌括约肌的患者，不要重新启动Viberzi [见禁忌症（ 4 ） ]。

5.3过敏反应

在上市后的经验中，已报道了Viberzi给药后发生严重的超敏反应（包括过敏反应）。其中一些反应是在第一个或第二次服用Viberzi后发生的[见不良反应（ 6.2 ）] 。

指示患者一旦出现暗示超敏反应的症状，应立即停止Viberzi并就医[请参阅禁忌症（ 4 ） ]。

5.4便秘

在Viberzi服药后，便秘有时甚至需要住院治疗。在上市后的经验中，也有严重病例出现肠梗阻，肠穿孔和粪便压迫，需要干预。指示患者停止Viberzi，并在遇到严重便秘后立即联系其医疗保健提供者。避免与可能引起便秘的其他药物一起使用[参见不良反应（ 6.1 ），药物相互作用（ 7 ） ]。

6不良反应

以下和标签其他地方所述的不良反应包括：

• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• Oddi括约肌痉挛[见警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 便秘[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

在对照试验中，每天两次使用75或100 mg Viberzi治疗超过1700例IBS-D患者。 IBS-D成年患者接受安慰剂对照临床试验的暴露量包括1391个暴露3个月，1001个暴露6个月和488个暴露1年。

治疗组之间的人口统计学特征相当[见临床研究（ 14 ）] 。下述数据代表了随机试验中与安慰剂相比的汇总数据。

胰腺炎

在临床试验中，每天接受两次75 mg的2/807（0.2％）患者和每天两次接受100 mg Viberzi的3/1032（0.3％）患者报告了与Oddi括约肌痉挛无关的胰腺炎病例。在这5例病例中，有3例与过量饮酒有关，一例与胆汁淤泥有关，其中1例患者在症状发作前2周停用了Viberzi。停用Viberzi后，所有脂肪酶正常化均可解决胰腺事件，在停药1周内解决80％（4/5）。 Oddi痉挛引起的胰腺炎括约肌在停药后24小时内消失。

Oddi括约肌痉挛的SP ^ h incter

在临床试验中，Oddi括约肌痉挛 每天两次接受75 mg的患者中有0.2％（2/807）的患者发生这种情况，每天两次接受100 mg Viberzi的患者中有0.8％（2/1032）的患者发生这种情况。

• 在接受75 mg的患者中，有1/807（0.1％）的患者经历了Oddi括约肌痉挛并出现腹痛，但脂肪酶升高低于正常上限（ULN）的3倍，有1/807（0.1％）的患者经历了腹痛Oddi括约肌括约肌表现为与腹痛相关的肝酶升高
  
• 在接受100 mg的患者中，有1/1032（0.1％）的患者经历了Oddi痉挛括约肌表现为胰腺炎，而7/1032（0.7％）的患者经历了Oddi痉挛括约肌表现为肝酶升高与腹痛相关

在经历Oddi括约肌括约肌的那些患者中，80％（8/10）报告在治疗的第一周内首次出现症状。 Oddi痉挛引起的胰腺炎括约肌发生在服用第一剂Viberzi的几分钟之内。治疗开始后1个月以上没有发生Oddi括约肌痉挛的病例。停用Viberzi后所有事件均得到解决，症状通常在第二天就得到改善。

常见不良反应

表1提供了Viberzi治疗组中大于2％的IBS-D患者报告的常见不良反应的发生率，并且其发生率高于安慰剂组。

* 在两种剂量下，Viberzi治疗的患者中> 2％的报道，其发生率高于安慰剂治疗的患者

** “腹痛”一词包括：腹痛，下腹痛和上腹痛

*** “皮疹”一词包括：皮炎，过敏性皮炎，皮疹，皮疹红斑，皮疹泛化，皮疹黄斑丘疹，皮疹丘疹，皮疹瘙痒，荨麻疹和特发性荨麻疹

在这些试验中，便秘是Viberzi治疗的患者中最常见的不良反应。便秘事件中约有50％发生在治疗的前2周内，而大多数发生在治疗的前3个月内。 75 mg和100 mg Viberzi的患者中严重便秘的发生率低于1％。在治疗三个月后，活动臂和安慰剂臂之间发生了相似的便秘率。

不良反应导致停药

因不良反应而过早停药的患者中，有8％的患者接受75 mg治疗，8％的患者接受100 mg Viberzi治疗，4％的患者接受安慰剂治疗。在Viberzi治疗组中，因不良反应而中止的最常见原因是便秘（便秘（75 mg为1％，100 mg为2％）和腹痛（75 mg和100 mg均为1％）。相比之下，安慰剂组中只有不到1％的患者因便秘或腹痛退出。

较少见的不良反应

下面列出了按身体系统列出的≤2％接受Viberzi治疗的患者的不良反应。

胃肠道： 胃食管反流病
一般性疾病和管理场所状况：喝醉了
调查： AST增加
神经系统：镇静， 嗜睡
精神疾病： 欣快的心情
呼吸系统 哮喘，支气管痉挛，呼吸衰竭，喘息

6.2售后经验

在Viberzi的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应：过敏反应，血管性水肿（例如，面部和喉咙肿胀），呼吸困难，喉咙紧绷和胸痛/紧绷[参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

7药物相互作用

表2和表3包括证明与Viberzi具有重要临床相互作用的药物，或可能导致临床相关相互作用的药物。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

尚无关于Viberzi的孕妇研究可揭示任何与药物相关的风险。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险是临床公认的妊娠的2％至4％，流产是15％至20％。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，大鼠和兔子分别向口服液和皮下注射依氟多林，其剂量分别为单次口服100 mg后人体暴露量的51倍和115倍，未见致畸作用。在大鼠的产前和产后发育研究中，口服eluxadoline的剂量约为人体暴露量的10倍，对后代没有观察到不良反应（参见数据） 。

数据

动物资料

在大鼠和兔子的器官发生期间，依鲁卡多林经口（1000 mg / kg /天）和皮下（5 mg / kg /天）联合给药（分别暴露于24 ng人类AUC的51倍和115倍）。单次口服100 mg后的h / mL）对胚胎胎儿发育没有任何不利影响。在大鼠中进行的产前和产后发育研究表明，口服剂量高达1000 mg / kg / day的依鲁巴多林（暴露于24 ng.h /人AUC的10倍左右）后，没有证据表明对产前和产后发育有任何不利影响。 100毫克单次口服剂量后）。在同一项研究中，口服100、300和1000 mg / kg / day口服的泌乳大鼠乳汁中检出了依拉克多林（分别暴露于24 ng.h /人的AUC约1.8、3和10倍）。 100毫克单次口服剂量后）。在哺乳期第12天从每组六名哺乳期雌性动物中收集牛奶样品，在哺乳期第12天时，在哺乳期大鼠的乳汁中氨甲酰胆碱的平均浓度分别为2.78、5.49和44.02 ng / mL，分别为100、300和1000 mg / kg / day，分别。

8.2哺乳

风险摘要

关于母乳中是否存在依拉西多林，依拉西多林对母乳喂养婴儿的影响或依拉西多林对牛奶生产的影响，尚无可用数据。但是，大鼠乳汁中存在依拉西多林[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ） ] 。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Viberzi的临床需求以及Viberzi或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

青少年毒理学数据

每天以500、750和1500 mg / kg /天（分别是单剂量100 mg口服后24 ng.h / mL的人AUC的16倍，54倍和30倍）向幼年大鼠口服依鲁卡多林。 4个星期没有与卢卡多林相关的不良生理作用。根据这些结果，雄性和雌性幼年大鼠的NOAEL为1500 mg / kg /天（单次口服100 mg后，人AUC为24 ng.h / mL的30倍）。

8.5老年用途

在Viberzi的1795名IBS-D患者的临床试验中，每天两次接受75 mg或100 mg两次，其中139（7.7％）的年龄至少为65岁，而15（0.8％）的年龄至少为75岁。在这些患者和年轻患者之间未观察到总体疗效差异。老年和年轻患者之间观察到的不良反应类型没有总体差异；然而，老年患者发生不良反应（66％比59％），严重不良反应（9％比4％）和胃肠道不良反应（39％比28％）的比例要高于年轻患者。

8.6肝功能不全

肝功能不全患者的血浆Eluxadoline浓度升高[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Viberzi在严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者中是禁忌的，因为血浆Eluxadoline的浓度显着增加（16倍），并且尚无信息可支持Viberzi在这些患者中的安全性。

在轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的患者中，依帕多林的血浆浓度升高幅度较小（分别为6倍和4倍）。对这些患者每天两次以75 mg的减量剂量给药Viberzi [请参阅剂量和给药方法（ 2 ）] 。监测任何程度的肝功能不全的患者进行潜在危险活动（例如驾驶汽车或操作机械）所需的精神或身体能力受损，以及其他与卢卡多林相关的不良反应[参见不良反应（ 6.1 ）] 。

8.7肾功能不全

在严重肾功能不全（eGFR 15至30 mL / min / 1.73 m 2 ）和未进行透析的ESRD（eGFR小于15 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中，与正常的健康受试者相比，依拉西多林的暴露增加肾功能[见临床药理学（ 12.3 ）]。对中度或重度肾功能不全的患者以及尚未接受透析的ESRD患者，每天两次以75 mg的减量剂量服用Viberzi [请参阅剂量和给药方法（ 2 ）]。轻度肾功能不全患者无需调整剂量。

9药物滥用与依赖

9.1受控物质

Eluxadoline在《管制物质法》附表IV中列出。

9.2滥用

在对猴子的药物鉴别研究中，静脉内注射盐酸氨氯泊林可将吗啡类药物完全泛化。在猴子的自我管理研究中，盐酸依鲁卡多林的自我管理程度低于海洛因，但高于生理盐水。

IBS-D评估75毫克和100毫克剂量的Viberzi的临床试验中报道了欣快感和醉酒的不良反应。 75 mg的愉悦度为0％，100 mg的愉悦度为0.2％（2/1032），而75 mg的醉酒感率为0.1％（1/807），100 mg的愉悦感率为0.1％（1/1032）。

相比之下，在有娱乐性阿片类药物经验的个人中进行的两项潜在的人类滥用研究中，超剂量口服Viberzi（300 mg和/或1000 mg）和鼻腔内Viberzi剂量（100 mg和/或200 mg）产生了不良反应。欣快感（比率从14％到28％）大于安慰剂（0％到5％），但低于羟考酮（44％到76％）。在两项潜在的潜在人类滥用研究中，与安慰剂相比，Viberzi的治疗上口服和鼻内剂量的Viberzi产生了小但显着的增加，例如积极的主观措施，如“药物喜欢”和“高”。与安慰剂相比，Viberzi的超治疗口服和鼻内剂量也产生了负面但很小的负面影响，例如药物不喜欢和烦躁不安。在同一项研究中，羟考酮（口服30 mg和60 mg，鼻内15 mg和30 mg）在阳性和阴性主观测量上产生的反应明显优于依乐多林和安慰剂产生的反应。

9.3依赖

在猴子和大鼠的研究中，长期服用依拉西多林和盐酸依拉西多林，停止服用该药不会导致戒断行为的迹象，这是一种对身体的依赖性。但是，猴子体内的盐酸氨卡泊林诱导自我给药的能力表明，该药物具有足够的奖励作用，可以产生增强作用。在Viberzi进行的两项有娱乐性的潜在阿片类药物个体研究中，据报道欣快感的发生率为14％至28％。这些数据表明，依拉西多林可能产生心理依赖性。

10过量

没有关于使用Viberzi过量的报道。

如果发生过量，应排空胃并保持足够的水分。应仔细观察患者，并根据需要给予标准支持治疗。考虑到依拉西多林对阿片受体的作用，应考虑给予麻醉性阿片拮抗剂，如纳洛酮。考虑到纳洛酮的半衰期短，可能需要重复给药。在服用纳洛酮的情况下，应严密监测受试者是否出现过量症状，这可能表明需要重复注射纳洛酮。

11说明

Viberzi中的活性成分是eluxadoline，一种μ阿片受体激动剂。

全化学名是5-[[[（（2S）-2-氨基-3- [4-（氨基羰基）-2,6-二甲基苯基] -1-氧丙基] [（1S）-1-（4-苯基- 1H-咪唑-2-基）乙基]氨基]甲基] -2-甲氧基苯甲酸。

Eluxadoline的分子量为569.65，分子式为C 32 H 35 N 5 O 5 。 Eluxadoline的化学结构为：

Viberzi可以口服75毫克和100毫克片剂。除活性成分卢卡多林外，每片均包含以下非活性成分：硅化微晶纤维素，胶体二氧化硅，交聚维酮，甘露醇，硬脂酸镁和欧巴代II（部分水解的聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，氧化铁）黄色，氧化铁红色）。

12临床药理学

12.1行动机制

Eluxadoline是一种μ阿片受体激动剂。 eluxadoline还是δ阿片受体拮抗剂和κ阿片受体激动剂。卢卡多林对人mu和δ阿片样物质受体的结合亲和力（Ki）分别为1.8 nM和430 nM。尚未确定eluxadoline对人κ阿片受体的结合亲和力（Ki）。然而，豚鼠小脑κ阿片受体的Ki为55 nM。在动物体内，依鲁福林与肠道中的阿片受体相互作用。

12.2药效学

心脏电生理学

在最大推荐剂量（100毫克）的10倍剂量下，Viberzi不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

12.3药代动力学

在健康受试者中口服100 mg Viberzi后，氨甲酰胆碱的C max约为2至4 ng / mL，AUC为12至22 ng.h / mL。伊卢卡多林具有近似线性的药代动力学，每天重复两次给药没有累积。卢卡多林药代动力学参数的变异性范围为51％至98％。

吸收性

尚未确定eluxadoline的绝对生物利用度。

食物的作用

在进食条件下，T max的中值为1.5小时（范围：1至8小时），在禁食条件下，中值T max值为2小时（范围：0.5至6小时） [见剂量和给药方法（ 2 ）] 。

用含约800至1000总卡路里的高脂肪餐料服用Viberzi，其中50％的卡路里来自脂肪含量，从而使Eluxadoline的C max降低了50％，AUC降低了60％。

分配

Eluxadoline的血浆蛋白结合率为81％。

消除

卢卡多林的平均血浆消除半衰期为3.7小时至6小时。

代谢

细胞色素P450（CYP）和UGT途径对伊卢卡多林的代谢影响最小。这些酶的氨甲环素代谢不太可能对全身暴露产生临床意义的影响。

排泄

在健康男性受试者中单次口服300 mg [ 14 C]卢卡多林后，粪便中总放射性的82.2％在336小时内被回收，而在尿液中192％的尿中回收不到1％。

规格同人人群

肝功能不全患者

在不同程度的肝功能不全的受试者和健康受试者中单次口服100 mg剂量后，轻度，中度和重度肝功能不佳的受试者的平均血浆Eluxadoline血浆暴露分别高6倍，4倍和16倍（儿童Pugh类别A，B，C），分别比肝功能正常受试者[见剂量和给药（ 2 ），禁忌症（ 4 ），使用在特定人群S（ 8.6 ）]。

P上的TIë其中R简一升NTS 我熔点A I R M NTë

单次口服100 mg剂量后，患有严重肾功能不全的受试者（eGFR 15至30 mL / min / 1.73 m 2 ，n）的平均Eluxadoline C max和AUC 0-t分别高3.7倍和4.7倍。与肾功能正常的健康受试者相比，未接受透析的ESRD受试者（eGFR低于15 mL / min / 1.73 m 2 ，n = 6）分别高出2倍，2.4倍和5.9倍。 = 6） [参见剂量和用法（ 2 ），在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

体外研究表明，在临床相关的全身性浓度下，eluxadoline既不是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4的诱导剂，也不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6的抑制剂。尽管CYP2E1受到Eluxadoline的轻微抑制（IC 50约为20微摩尔[11 mcg / mL]），但临床上有意义的相互作用不太可能。尽管在体外对CYP3A4进行了基于机制的抑制，但依拉西多林与CYP3A4底物咪达唑仑没有临床上有意义的药物相互作用。

I N体外研究表明，eluxadoline是OAT3，OATP1B1，BSEP和MRP2的基底，但不是OCT1，OCT2，OAT1，OATP1B3，P-gp和BCRP。根据体外研究，通过抑制OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，OATP1B3，BSEP和MRP2的由eluxadoline临床上有意义的相互作用是不可能的。

药物相互作用的体内评估

在健康受试者中研究了以下药物相互作用：

口服避孕药

多剂量100毫克Viberzi与多剂量口服避孕药（炔诺酮0.​​5毫克/乙炔雌二醇0.035毫克）的共同给药不会改变任何一种药物的暴露。

环孢菌素

与单独施用Viberzi相比，单一剂量100 mg Viberzi与单一剂量600 mg环孢素的共同给药分别导致氨甲环素的AUC和C max分别增加4.4倍和6.2倍[参见药物相互作用（ 7 ） ] 。

ProbenËCID

与单独服用Viberzi相比，一次服用100 mg Viberzi与一次服用500 mg丙磺舒的共同给药分别导致eluxadoline AUC和C max分别增加35％和31％。氨甲酰胆碱暴露的这种变化预计在临床上没有意义。

罗苏伐他汀

与单独服用瑞舒伐他汀相比，每天两次两次服用100毫克Viberzi与单剂量瑞舒伐他汀共同给药可导致瑞舒伐他汀的AUC（40％）和C max （18％）增加。类似的结果，观察到与活性，主要代谢物，N-去甲基罗苏伐他汀[见药物相互作用S（ 7 ）]。

咪达唑仑

每天两次两次给予100 mg Viberzi的多次剂量与一次4 mg咪达唑仑的共同给药不会影响咪达唑仑在人体内的药代动力学，这表明eluxadoline不会影响同时给药的CYP3A4底物的暴露。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

已经在1500 mg / kg /天的剂量下对CD-1小鼠进行了为期两年的口腔致癌性研究（单次口服100 mg后，其人AUC为24 ng.h / mL，约为14倍），并且在Sprague Dawley大鼠中的口服剂量最高为1500 mg / kg /天（单次口服100 mg后的人AUC为24 ng.h / mL，约为其AUC的36倍）。口服Eluxadoline 104周未在小鼠和大鼠中产生肿瘤。

诱变

在Ames试验，人淋巴细胞的染色体畸变试验，小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y / TK +/- ）正向突变试验和体内大鼠骨髓微核试验中，依维卡多林均为阴性。

生育能力受损

发现最高口服剂量为1000 mg / kg / day的Eluxadoline（单次口服剂量为100 mg后人类AUC 24 ng.h / mL的10倍）对男性和女性的生育能力和生殖性能没有不利影响雌性大鼠。

14临床研究

Viberzi在IBS-D患者中的疗效和安全性是通过两项随机，多中心，多国家，双盲，安慰剂对照试验确定的（研究1和2）。研究1中的1281例患者和研究2中的1145例患者每天接受两次Viberzi 75 mg，Viberzi 100 mg或安慰剂治疗[总体而言，患者的平均年龄为45岁（范围为18至80岁，至少10％ 65岁以上），女性66％，白人86％，黑人11％和西班牙裔27％]。

所有患者均符合IBS-D的罗马III标准（大便稀软或水样≥25％，大便硬或块状<25％），并且需要满足以下两个标准：

• 在随机分配之前的一周内，过去24小时内最严重的腹痛评分平均为> 3.0，范围为0到10。
  
• 随机分配前一周的平均每日大便一致性评分（Bristol Stool量表或BSS）≥5.5，且至少5天且BSS评分≥5（1至7量表）。

相关的排除标准包括：先前的胰腺炎，酒精滥用，6个月前的胆囊炎，Oddi括约肌功能障碍，炎性肠病，肠梗阻，3个月内的肠胃道感染或憩室炎，脂肪酶大于2 xULN，ALT或AST大于3 xULN 。

研究1和研究2包括相同的26周双盲，安慰剂对照治疗期。为了长期安全（持续52周的治疗），研究1继续进行了双盲试验，持续了另外26周，之后进行了2周的随访。研究2包括26周治疗期结束后的4周单盲安慰剂退出期。在双盲治疗阶段和单盲安慰剂戒断阶段，允许患者服用洛哌丁胺抢救药以治疗无法控制的腹泻，但不允许其他任何止泻药，抗痉挛药或利福昔明用于腹泻。另外，允许患者服用含阿司匹林的药物或非甾体类抗炎药，但不服用麻醉性或阿片类药物。

Efficacy of Viberzi was assessed in both trials using an overall composite responder primary endpoint. The primary endpoint was defined by the simultaneous improvement in the daily worst abdominal pain score by ≥30% as compared to the baseline weekly average AND a reduction in the BSS to <5 on at least 50% of the days within a 12-week time interval. Improvement in daily worst abdominal pain in the absence of a concurrent bowel movement was also considered a response day. Results for endpoints were based on electronic daily diary entries by patients.

The proportion of composite responders over 12 weeks is shown in Table 4 . In both trials, the proportion of patients who were composite responders to Viberzi was statistically significantly higher than placebo for both doses. The proportion of patients who were composite responders to Viberzi was similar for male and female patients in both trials.

1 Composite= Simultaneous improvement of Worst Abdominal Pain (WAP) by ≥30% and Bristol Stool Score (BSS) < 5 on the same day for ≥ 50% of days over the interval

2 P <0.01

3 P <0.001

4 P <0.05

Additionally, the proportion of patients who were composite responders to Viberzi at each 4-week interval was numerically higher than placebo for both doses as early as month 1 through month 6 demonstrating that efficacy is maintained throughout the course of treatment.

During the 4 week single-blind withdrawal period in Study 2, no evidence of worsening of diarrhea or abdominal pain compared to baseline was demonstrated at either dose.

16供应/存储和处理方式

Viberzi is available as:

• 75 mg tablets: capsule-shaped tablets, coated in pale-yellow to light tan color, debossed with “FX75” on one side.
  Bottle of 60: NDC 61874-075-60

• 100 mg tablets: capsule-shaped tablets, coated in pink-orange to peach color, debossed with “FX100” on one side.
  Bottle of 60: NDC 61874-100-60

Store Viberzi tablets at 20°C to 25°C (68°F to 77°F) with excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature] .

17患者咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ).

Instruct patients to:

• stop Viberzi immediately and seek medical attention if unusual or severe abdominal pain that may radiate to the back or shoulder with or without nausea and vomiting, develops [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 )] .
  
• avoid chronic or acute excessive alcohol use while taking Viberzi [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .
  
• stop Viberzi immediately and seek medical attention if symptoms of a hypersensitivity reaction develop [see Warnings and Precautions ( 5.3 )].
  
• stop Viberzi and immediately call their health care provider if they experience severe constipation [ see Dosage and Administration ( 2 ), Warnings and Precautions ( 5.4 ) ].
  
• take one tablet twice daily with food .
  
• if they miss a dose, take the next dose at the regular time. Do not take 2 doses at the same time to make up for a missed dose.
  
• call their healthcare provider if they are unable to tolerate Viberzi
  
• not take alosetron with Viberzi or not take loperamide on a ch r onic basis with Viberzi due to the potential for constipation. Loperamide may occasionally be used with Viberzi for acute management of severe diarrhea, but must be discontinued if constipation develops. Also, instruct patients to avoid taking Viberzi with other medications that may cause constipation (for example opioids, anticholinergics, etc.) [see Drug Interactions ( 7 )] .

发行人：
Allergan USA, Inc.
麦迪逊，新泽西州07940

© 2020 Allergan.版权所有。

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