Xartemis XR

Xartemis XR的适应症和用法

XARTEMIS XR适用于严重急性疼痛的治疗，需要阿片类药物治疗，而替代治疗方案则不足。

使用限制

由于存在成瘾，滥用和误用阿片类药物的风险，即使在推荐剂量下也是如此[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] ，因此请保留XARTEMIS XR供有其他治疗选择（例如，非阿片类镇痛药）的患者使用：

• 尚未被容忍或预计不会被容忍，
• 没有提供足够的镇痛作用或没有提供足够的镇痛作用。

Xartemis XR剂量和用法

重要剂量和管理说明

XARTEMIS XR不能与其他羟考酮/对乙酰氨基酚产品互换，因为不同的药代动力学特征会影响给药频率。

• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ）] 。
• 考虑到患者的疼痛严重程度，患者的反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的前24到72小时内，以及在XARTEMIS XR剂量增加后，并相应地调整剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

XARTEMIS XR口服。指导患者一次吞咽XARTEMIS XR片剂，一次一次，并用足够的水吞咽，以确保口腔中后立即完全吞咽[见患者咨询信息（ 17 ）] 。请勿破碎，咀嚼，压碎，切割，溶解或分裂片剂。破碎，咀嚼，压碎，切割，溶解或分裂XARTEMIS XR片剂会导致羟考酮的释放不受控制，并可能导致服用过量或死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

所有药品对乙酰氨基酚的日总剂量不应超过4,000毫克。

初始剂量

使用XARTEMIS XR作为第一种阿片类镇痛药

XARTEMIS XR的推荐剂量是每12小时服用2片，含或不含食物。如果患者当时需要镇痛，则第二片2片的第二剂可在初始剂量后的8小时内首次服用。随后的剂量应每12小时2片。

肝功能不全患者的剂量调整

对于肝功能不全的患者，应先服用一片，然后根据需要调整剂量。密切监测呼吸抑制，镇静和低血压[请参阅“在特定人群中使用（ 8.6 ）”和“临床药理学”（ 12.3 ）] 。

肾功能不全患者的剂量调整

对于肾功能不全的患者，应先服用一片，然后根据需要调整剂量。密切监测呼吸抑制，镇静和低血压[请参见“在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）” 。

与中枢神经系统抑制剂同时使用的剂量调整

如果患者当前正在服用中枢神经系统（CNS）抑制剂，并且决定开始Xartemis XR，每12小时开始服用一片，考虑使用较低剂量的伴随CNS抑制剂，并监测患者的呼吸道症状抑郁，镇静和低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ），药物相互作用（ 7 ）] 。

Xartemis XR的停产

当定期服用XARTEMIS XR且可能有身体依赖性的患者不再需要使用XARTEMIS XR进行治疗时，应逐渐减少剂量，每2至4天逐渐减少25％至50％，同时仔细监测戒断的症状和体征。如果患者出现这些症状或体征，则可以通过增加减小之间的间隔，减小剂量的变化量或两者，将剂量提高到先前的水平并逐渐减量。请勿在身体依赖的患者中突然停用XARTEMIS XR [请参阅警告和注意事项（ 5 ），药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

剂型和优势

Xartemis XR是口服给药的缓释片剂。每片含7.5毫克羟考酮盐酸盐和325毫克对乙酰氨基酚。

禁忌症

XARTEMIS XR片剂禁用于

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

• 在不受监控的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

• 对羟考酮或对乙酰氨基酚过敏（例如过敏反应） [见警告和注意事项（ 5.12 ），不良反应（ 6 ）]

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

XARTEMIS XR含有羟考酮（附表II管制物质）。作为阿片类药物，XARTEMIS XR使用户面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（ 9 ）] 。

尽管任何人上瘾的风险均未知，但可能在适当处方XARTEMIS XR的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方XARTEMIS XR之前，应评估每位患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受XARTEMIS XR治疗的患者的这些行为和状况。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或滥用）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开具阿片类药物，例如XARTEMIS XR，但在此类患者中使用时，必须对XARTEMIS XR的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配XARTEMIS XR时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当量开药[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

通过压碎，咀嚼，吸鼻或注入溶解的产品来滥用或滥用XARTEMIS XR，将导致羟考酮的释放不受控制，并可能导致剂量过量和死亡[见剂量过量（ 10 ）] 。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。使用阿片类药物引起的呼吸抑制如果不立即得到识别和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的治疗可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（ 10 ）] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用XARTEMIS XR的任何时候都可能发生严重的，危及生命的生命或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监视患者的呼吸抑制，尤其是在开始使用XARTEMIS XR进行治疗的最初24至72小时以及增加剂量后。

为了降低呼吸抑制的风险，XARTEMIS XR的正确剂量和滴定是必不可少的[参见剂量和用法（ 2 ）] 。将患者从另一种阿片类药物治疗转换为药物时，高估XARTEMIS XR剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入XARTEMIS XR，尤其是儿童，可能由于过量服用羟考酮而导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长时间使用XARTEMIS XR可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（ 8.1 ），患者咨询信息（ 17 ）]。

同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂和诱导剂的风险

Xartemis XR与CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用可能会增加血浆中羟考酮的浓度并延长阿片类药物不良反应，这可能会导致潜在的致命性呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] ，尤其是在达到稳定剂量的Xartemis XR后添加抑制剂时。同样，在Xartemis XR治疗的患者中停用CYP3A4诱导剂（如利福平，卡马西平和苯妥英钠）可能会增加羟考酮的血浆浓度并延长不良反应。在Xartemis XR治疗的患者中使用Xartemis XR和CYP3A4抑制剂或停用CYP3A4诱导剂时，应经常密切监测患者并考虑降低Xartemis XR的剂量，直到达到稳定的药物作用为止（见剂量和给药方法（ 2 ），药物相互作用（ 7 ）] 。

Xartemis XR与CYP3A4诱导剂的同时使用或CYP3A4抑制剂的停用可能降低羟考酮的血浆浓度，降低阿片类药物的疗效或可能导致对羟考酮产生身体依赖性的患者出现戒断综合征。当将Xartemis XR与CYP3A4诱导剂一起使用或停用CYP3A4抑制剂时，应定期密切监测患者，并在需要维持足够的镇痛或出现阿片类药物戒断症状时考虑增加阿片类药物的剂量[见药物相互作用（ 7 ）] 。

肝毒性

Xartemis XR含有羟考酮和对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭有关，有时会导致肝移植和死亡。大多数肝损伤病例与对乙酰氨基酚的使用有关，剂量超过每天4,000毫克，并且经常涉及一种以上含乙酰氨基酚的产品。由于患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知不觉中服用其他含对乙酰氨基酚的产品，过量摄入对乙酰氨基酚可能有意造成自残或无意。 Xartemis XR每天典型的对乙酰氨基酚贡献量为1,300毫克。

患有潜在肝病的患者和服用对乙酰氨基酚摄入酒精的患者发生急性肝衰竭的风险更高。

指导患者在包装标签上寻找对乙酰氨基酚或APAP，不要使用一种以上含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者每天摄入超过4,000毫克的对乙酰氨基酚，即使他们感觉良好，也应立即就医。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Xartemis XR与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，醇）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（ 7 ）] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当Xartemis XR与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂之前不要驾驶或操作危险的机械。筛查患者是否存在滥用药物的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（ 7 ）和患者咨询信息（ 17 ）] 。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁止在不受监控的情况下或在没有复苏设备的情况下，在急性或重度支气管哮喘患者中使用Xartemis XR。

慢性肺病患者：Xartemis XR治疗的患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制的患者，其呼吸驱动力下降（包括呼吸暂停）的风险增加，即使使用Xartemis XR的推荐剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

老年，恶病质或虚弱的患者：与年轻，健康的患者相比，老年人，恶病质或虚弱的患者更可能发生药代动力学或清除率改变，从而危及生命的呼吸抑制[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定XARTEMIS XR以及与其他抑制呼吸的药物同时使用XARTEMIS XR时[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

Xartemis XR可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（ 7 ）] 。启动或研磨XARTEMIS XR剂量后，监测这些患者的低血压迹象。对于有循环休克的患者，Xartemis XR可能引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用XARTEMIS XR。

严重的皮肤反应

对乙酰氨基酚很少会引起严重的皮肤反应，例如急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP），史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。告知患者严重的皮肤反应迹象，并在出现皮疹或其他任何超敏反应迹象时停止使用。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

在可能易受CO 2保留的颅内效应影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者）中，Xartemis XR可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Xartemis XR进行治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。意识障碍或昏迷患者避免使用Xartemis XR。

过敏/过敏反应

上市后有对乙酰氨基酚使用引起过敏和过敏反应的报道。临床体征包括面部，口腔和喉咙肿胀，呼吸窘迫，荨麻疹，皮疹，瘙痒和呕吐。很少有关于危及生命的过敏反应的报道，需要紧急医疗救助。指导患者立即终止XARTEMIS XR并在遇到这些症状时就医。对于对乙酰氨基酚过敏的患者，请勿开处方XARTEMIS XR。

吞咽困难

由于制剂的特性会导致片剂溶胀并在潮湿时变粘，因此对于吞咽困难的患者以及可能会导致胃肠道内腔小的潜在胃肠道疾病的患者，请考虑使用其他镇痛剂。指示患者在将XARTEMIS XR片剂放入口腔之前不要预先浸泡，舔或以其他方式弄湿，并且每次一次用足量的水服用一粒片剂，以确保放入口腔后立即完全吞咽。

胃肠道疾病患者的使用风险

XARTEMIS XR禁用于患有已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者。

Xartemis XR中的羟考酮可能会导致Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Xartemis XR中的羟考酮可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病史的患者在Xartemis XR治疗期间癫痫发作控制恶化。

退出

在接受完全阿片类激动剂镇痛剂（包括Xartemis XR）的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或引起戒断症状[见药物相互作用（ 7 ）] 。

停用Xartemis XR时，逐渐减少剂量[参见剂量和用法（2）] 。不要突然终止Xartemis XR [请参阅药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

驾驶和操作机械

XARTEMIS XR可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力和/或身体能力。

警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们对Xartemis XR的耐受能力强并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]

• 退出[请参阅警告和注意事项（ 5.16 ）]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在两项连续3天（多次服用XARTEMIS XR的临床试验）的安全性数据中，两项3期试验（一项安慰剂对照，一项开放标签试验）中，最常见的不良反应（在任何XARTEMIS XR剂量组中均报告为≥10％ ）分别是：恶心，头晕和呕吐。在这两项研究中（因在任何XARTEMIS XR剂量组中报告为≥1％），由AE导致停药的最常见原因是呕吐（4.8％）和恶心（4.1％）。在安慰剂治疗的患者中没有这些不良反应的报道。

在临床开发计划期间，通过XARTEMIS XR治疗了14项临床研究中的1028名受试者，其中892名受试者接受了15 mg羟考酮和650 mg对乙酰氨基酚治疗。 XARTEMIS XR的这种剂量方案在两项3期研究（1例安慰剂对照和1例开放标签）中给予607名患者。

在安慰剂对照的邦尼切除术后的急性疼痛试验中，每12小时给329名患者口服15 mg羟考酮和650 mg对乙酰氨基酚XARTEMIS XR或安慰剂，共约48小时（盲期） [见临床研究（ 14 ）] 。表1列出了≥1％的XARTEMIS XR治疗患者报告的不良反应，与安慰剂相比，XARTEMIS XR治疗患者的不良反应发生率更高。

表1.在XARTEMIS XR治疗的术后拇囊炎切除术患者（盲期）中，≥1％的XARTEMIS XR治疗患者报告的治疗紧急不良反应*的发生频率高于安慰剂

*突发治疗不良反应是指与人类使用药物相关的任何不良医学事件，无论是否与药物相关。

XARTEMIS XR上市前评估期间发现的其他不良反应

在两项多剂量三期研究（包括安慰剂对照和开放标签非对照安全性研究）的汇总安全性数据中，以上未列出的下列不良药物反应发生在≥1％的XARTEMIS XR治疗患者中每12小时服用一次XARTEMIS XR，持续42天：

胃肠道疾病：口干，消化不良，腹泻

一般疾病和给药部位情况：疲劳

调查：肝酶升高

精神疾病：失眠

呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽

在上述两项两项3期研究的汇总安全性数据中，在接受XARTEMIS XR治疗的患者中，<1％发生以下药物不良反应：

心脏疾病：心pal

眼睛和EA [R障碍：耳鸣，视力模糊

胃肠道疾病：腹部不适，腹痛，食道痉挛

一般疾病和给药部位情况：乏力，胸部不适，发冷，挫伤，跌倒，感觉紧张，全身乏力，非心脏性胸痛，口渴

免疫变体系d isorders：过敏

研究：丙氨酸转氨酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，血液乳酸脱氢酶增加，血压升高，γ-谷氨酰转移酶增加，肝功能检查异常

代谢和营养：食欲下降

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌肉骨骼僵硬

神经系统疾病：认知障碍，记忆障碍，偏头痛，肌阵挛，感觉异常，镇静，震颤

精神疾病：焦虑，精神错乱，神志不清，欣快情绪，情绪改变，睡眠障碍，戒断综合征

肾脏和泌尿系统疾病：尿流减少

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难，打ic，呼吸不足，口咽痛，喉咙刺激

皮肤和皮下组织疾病：皮炎，瘀斑，多汗症，荨麻疹

血管疾病：潮红，高血压

上市后经验

在Xartemis XR的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

5-羟色胺综合征：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，据报道有5-羟色胺综合征的潜在威胁生命的情况[见药物相互作用（ 7 ）] 。

肾上腺皮质功能不全：有报告称使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，使用时间超过一个月以上[见警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

过敏反应：已经报道了Xartemis XR中包含的成分引起过敏反应[参见禁忌症（ 4 ）] 。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已发生雄激素缺乏症[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

药物相互作用

表2包括与Xartemis XR的临床上显着的药物相互作用。

表2：与Xartemis XR的临床上重要的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

怀孕期间长时间使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿阿片类戒断综合征[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。 Xartemis XR的可用数据不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。

尚未对孕妇的XARTEMIS XR片剂或羟考酮/对乙酰氨基酚进行充分的对照研究。孕妇口服对乙酰氨基酚的流行病学数据表明，发生重大先天性畸形的风险没有增加。由于数据有限，尚未确定羟考酮在人类妊娠中的畸形发生率。

羟考酮和对乙酰氨基酚（XARTEMIS XR的成分）的组合未进行动物生殖或发育研究。以下数据基于对单个组件进行的研究得出的结果。

来自已发表文献的大鼠和小鼠生殖和发育研究确定了对乙酰氨基酚在临床相关剂量下的不良反应。用对乙酰氨基酚的剂量约等于人类最大每日剂量（MHDD）来治疗妊娠大鼠，显示出胎儿毒性和胎儿骨骼变化增加的证据。在另一项研究中，在妊娠大鼠和胎儿的肝脏和肾脏中均观察到坏死，其剂量约等于MHDD。在临床剂量范围内用对乙酰氨基酚治疗的小鼠中，观察到父母对配对的产仔数减少，后代生长迟缓和精子异常，下一代出生体重减轻。

在器官形成期间，大鼠和兔子口服盐酸羟考酮的动物生殖研究分别为剂量的2.6倍和8.1倍，人类每天60 mg的剂量并未显示出致畸性或胚胎胎儿毒性的证据。在几项已发表的研究中，用羟考酮以临床相关剂量及以下剂量治疗孕鼠，会对后代产生神经行为影响[参见数据] 。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

孕妇在怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。 Observe newborns for symptoms and signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

Labor or Delivery

Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. XARTEMIS XR is not recommended for use in women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Xartemis XR, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression.

数据

人数据

Two large population based studies have evaluated the safety of acetaminophen in pregnant women during the first trimester; neither study showed an increased risk of congenital malformations. Available published data on oxycodone exposure during pregnancy and risk for malformations are limited and do not allow conclusions regarding a possible association.

动物资料

No reproductive or developmental studies were conducted with the combination of oxycodone and acetaminophen, the components of XARTEMIS XR. The following data are based on findings from studies performed with the individual components.

Studies in pregnant rats that received oral acetaminophen during organogenesis at doses up to 0.85 times the maximum human daily dose (MHDD = 4 grams/day, based on a body surface area comparison) showed evidence of fetotoxicity (reduced fetal weight and length) and a dose-related increase in bone variations (reduced ossification and rudimentary rib changes). Offspring had no evidence of external, visceral, or skeletal malformations. When pregnant rats received oral acetaminophen throughout gestation at doses of 1.2 times the MHDD (based on a body surface area comparison), areas of necrosis occurred in both the liver and kidney of pregnant rats and fetuses. These effects did not occur in animals that rec