Yonsa的适应症和用法

Yonsa被指定与甲基泼尼松龙联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

Yonsa用法用量

重要管理说明

为避免用药错误和用药过量，请注意，Yonsa（醋酸阿比特龙）片剂可能与其他醋酸阿比特龙产品具有不同的剂量和食物效果。接受Yonsa治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或者应该进行双侧睾丸切除术。

Yonsa片剂可以带或不带食物一起服用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。片剂应全部用水吞服。请勿压碎或咀嚼药片。

肝功能不全和肝毒性的剂量修改指南

肝功能不全

对于基线为中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，应将Yonsa的推荐剂量降至每天125 mg。在患有中度肝功能不全的患者中，在开始治疗前应监测ALT，AST和胆红素，在治疗的第一个月中每周一次，在接下来的两个月中每两周一次，此后每月一次。如果基线中度肝功能不全的患者出现ALT和/或AST升高超过正常上限（ULN）的5倍或总胆红素超过3倍ULN，请中断Yonsa的治疗，不要重新治疗醋酸阿比特龙[请参阅特定人群（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

对于基线严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，请勿使用Yonsa。

肝毒性对于在Yonsa治疗期间发生肝毒性的患者（ALT和/或AST大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULN），请中断Yonsa的治疗[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]。肝功能检查返回患者基线或AST和ALT小于或等于2.5倍ULN和总胆红素小于或等于1.5倍ULN后，可以每天一次以375 mg的减量剂量重新开始治疗。对于恢复治疗的患者，至少每两周监测一次血清转氨酶和胆红素，持续三个月，此后每月监测一次。

如果肝毒性以每天一次375 mg的剂量复发，则可以在肝功能测试返回患者基线或AST和ALT小于或等于2.5倍ULN之后，以降低的剂量250 mg每天一次重新开始重新治疗。总胆红素小于或等于1.5倍正常值上限。

如果减少剂量为每天250 mg再次发生肝毒性，请停止使用醋酸阿比特龙治疗。

如果在没有胆道阻塞或引起并发升高的其他原因的情况下，同时出现ALT升高超过3倍ULN且总胆红素升高超过2倍ULN的患者，永久停用Yonsa [见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

CYP3A4强诱导剂的剂量修改指南

在Yonsa治疗期间应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，利福喷丁，苯巴比妥）。

如果必须共同给予强效CYP3A4诱导剂，则仅在共同给药期间将Yonsa的给药频率增加至每天两次（例如，从每天一次的500 mg增加到每天两次的500 mg）。如果同时停用强效CYP3A4诱导剂，则减低剂量至先前的剂量和频率[见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

剂型和优势

Yonsa（醋酸阿比特龙酯）片剂125 mg，为白色至类白色椭圆形片剂，在一侧凹陷有“ 125 FP”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

由于盐皮质激素过多引起的低钾血症，体液Re留和心血管不良反应

由于CYP17抑制导致盐皮质激素水平升高，Yonsa可能导致高血压，低钾血症和体液retention留[见临床药理学（ 12.1 ）] 。每月至少一次监测患者的高血压，低血钾和体液retention留。在Yonsa治疗之前和期间控制高血压并纠正低血钾症。

在两项随机临床试验中，接受醋酸阿比特龙治疗的患者中2％的患者发生3至4级高血压，4％的患者发生3至4级低血钾，1％的患者发生3至4级水肿[请参阅不良反应（ 6 ）] 。

密切监视其潜在医疗状况可能因血压升高，低血钾或体液compromise留而受损的患者，例如心力衰竭，最近的心肌梗塞，心血管疾病或心律失常的患者。在上市后的经验中，在服用醋酸阿比特龙的同时发生低血钾症的患者中观察到QT延长和Torsades de Pointes。

尚未确定Yonsa对左心室射血分数<50％或纽约心脏协会（NYHA）III或IV级心力衰竭（研究1）或NYHA II至IV级心力衰竭（研究2）患者的安全性因为这些患者被排除在这些随机临床试验之外[参见临床研究（ 14 ）] 。

肾上腺皮质功能不全

在两项随机临床研究中，有0.5％的醋酸阿比特龙患者和0.2％的安慰剂患者发生肾上腺功能不全。在每日类固醇中断和/或并发感染或压力后，接受乙酸阿比特龙酯与皮质类固醇合用的患者发生肾上腺皮质功能不全。

监视患者的肾上腺皮质功能不全的症状和体征，尤其是如果患者退出皮质类固醇激素，降低皮质类固醇激素剂量或出现异常的压力。肾上腺皮质功能不全的症状和体征可能被在Yonsa治疗的患者中出现的与盐皮质激素过量相关的不良反应所掩盖。如果有临床指征，请进行适当的检查以确认肾上腺皮质功能不全的诊断。在紧张情况之前，期间和之后，可能需要增加皮质类固醇的剂量[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

肝毒性

在上市后的经验中，存在乙酸阿比特龙酯相关的严重肝毒性，包括暴发性肝炎，急性肝衰竭和死亡[见不良反应（ 6.2 ）]。

在两项随机临床试验中，据报道，通常在开始治疗后的前三个月中，接受乙酸阿比特龙酯治疗的患者中有4％的患者出现ALT或AST升高3或4级（至少5倍ULN）。与正常值开始的患者相比，基线ALT或AST升高的患者更有可能经历肝脏测试升高。服用醋酸阿比特龙的患者中有1％的患者因肝酶增加而终止治疗。没有因肝中毒事件而与乙酸阿比特龙明显相关的死亡报道。

在开始用Yonsa治疗之前，治疗的前三个月中，每两周和之后每月一次，测量血清转氨酶（ALT和AST）和胆红素水平。对于基线中度肝功能不全的患者，在治疗开始前，将Yonsa剂量降低至125 mg，测量ALT，AST和胆红素，在治疗的第一个月中每周一次，在接下来的两个月中每两周测量一次，此后每月一次。如果临床症状或体征提示肝毒性，应立即测量血清总胆红素，AST和ALT。与患者基线相比，AST，ALT或胆红素升高应提示更频繁的监测。如果任何时候AST或ALT升高到ULN的五倍以上，或者胆红素升高到ULN的三倍以上，请中断Yonsa治疗并密切监测肝功能。

与Yonsa再处理以降低的剂量水平只的肝功能检查返回到患者的基线或AST和ALT后可以发生小于或等于ULN 2.5倍和总胆红素小于或等于ULN 1.5倍[见剂量和用法（ 2.3 ）]。

对于在没有胆道阻塞或引起并发升高的其他原因的情况下，同时出现ALT升高超过3倍ULN且总胆红素升高超过2倍ULN的患者，永久停止使用Yonsa治疗[请参阅剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

对于AST或ALT大于或等于20X ULN和/或胆红素大于或等于10X ULN的患者，Yonsa再治疗的安全性尚不清楚。

与Ra 223二氯化镭合用会增加骨折和死亡率

在临床试验之外，不建议将Yonsa加甲基泼尼松龙与223二氯化镭联合使用。

在一项随机，安慰剂对照的多中心研究中，对806名无症状或轻度去势抵抗性前列腺癌伴骨转移的患者进行了评估，同时启动醋酸阿比特龙加糖皮质激素和镭Ra 223二氯化物的临床疗效和安全性。根据独立数据监控委员会的建议，该研究在早期没有盲目性。

在初步分析中，与接受安慰剂的患者相比，接受醋酸阿比特龙加皮质类固醇联合镭Ra 223二氯化物治疗的患者骨折发生率（28.6％比11.4％）和死亡（38.5％对35.5％）增加。与醋酸阿比特龙酯加皮质类固醇合用。

胚胎-胎儿毒性

女性尚未确定Yonsa的安全性和有效性。根据动物生殖研究和作用机理，当对怀孕的女性服用时，Yonsa可能引起胎儿伤害和失去妊娠。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠口服醋酸阿比特龙可导致母体暴露（推荐剂量下人暴露量（AUC）的约≥0.03倍）产生不利的发育影响。提醒男性生殖潜在的女性伴侣到Yonsa的最后剂量后与Yonsa治疗期间和3周使用有效的避孕[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。如果怀孕的女性或可能怀孕的女性在没有保护的情况下破裂，压扁或损坏，例如手套，则不得使用Yonsa片剂[请参阅提供/存储和处理方式（ 16 ）] 。

不良反应

标签的其他部分将更详细地讨论以下内容：

• 因盐皮质激素过量引起的低钾血症，体液tention留和心血管不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 肾上腺皮质功能不全[参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
• 与Ra 223二氯化镭合用会增加骨折和死亡率[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

两项随机安慰剂对照的多中心临床试验（研究1和研究2）招募了患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者，他们正在使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或先前接受过睾丸切除术治疗。在研究1和研究2中，醋酸阿比特龙酯的剂量相当于每日500 mg Yonsa，并在活跃的治疗组中每天两次与不同的皮质类固醇合用。给予安慰剂加皮质类固醇激素治疗。

在两项随机临床试验中报告的最常见的药物不良反应（ > 10％）在乙酸阿比特龙组中更常见（> 2％），包括疲劳，关节肿胀或不适，浮肿，潮热，腹泻，呕吐，咳嗽，高血压，呼吸困难，尿路感染和挫伤。

在两项随机临床试验中报告的最常见的实验室异常（> 20％），发生在醋酸阿比特龙组中更常见（≥2％）是贫血，碱性磷酸酶升高，高甘油三酯血症，淋巴细胞减少症，高胆固醇血症，高血糖症，AST升高，低磷血症，ALT升高和低钾血症。

研究1：化疗后转移性CRPC

研究1招募了1195例接受过多西他赛化疗的转移性CRPC患者。如果AST和/或ALT≥2.5XULN且无肝转移，则患者不符合条件。如果AST和/或ALT> 5X ULN，则排除肝转移患者。

表1显示了研究1中醋酸阿比特龙酯臂发生的不良反应，与安慰剂相比，绝对频率增加了≥2 ％，或者是特别令人关注的事件。醋酸阿比特龙治疗的中位时间为8个月。

表2显示了研究1中感兴趣的实验室异常。醋酸阿比特龙组3-4级低血清磷（7％）和低钾（5％）的发生率大于或等于5％。

研究2：化疗前转移性CRPC

研究2招募了1088名未曾接受过细胞毒性化疗的转移性CRPC患者。如果AST和/或ALT≥2.5X ULN，则患者不符合资格；如果患者有肝转移，则将其排除在外。

表3显示了研究2中醋酸阿比特龙酯的不良反应发生率，与安慰剂相比，绝对频率增加了≥2％。醋酸阿比特龙治疗的中位时间为13.8个月。

表4显示了与研究2中的安慰剂相比，超过15％的患者发生了实验室异常，并且醋酸阿比特龙组的发生率更高（> 5％）。

心血管不良反应：

在研究1和2的综合数据中，与安慰剂组相比，醋酸阿比特龙治疗的患者发生心力衰竭的可能性更高（2.1％对0.7％）。接受醋酸阿比特龙酯治疗的患者中有1.6％发生3-4级心力衰竭，导致5例治疗中断和2例死亡。 0.2％的安慰剂患者发生3-4级心力衰竭。安慰剂组没有中止治疗，也没有因心力衰竭导致死亡。

在研究1和2中，大多数心律不齐为1或2级。在醋酸阿比特龙组中有1例与心律失常有关的死亡，在猝死中有1例患者，而在安慰剂组中无死亡。醋酸阿比特龙酯引起的心肺骤停死亡7例（0.5％），而安慰剂引起的死亡3例（0.3％）。心肌缺血或心肌梗死导致安慰剂组死亡3例，乙酸阿比特龙组死亡2例。

营销经验

在批准后将乙酸阿比特龙与另一种皮质类固醇一起使用时，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

呼吸，胸和纵隔疾病：非感染性肺炎。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌病，包括横纹肌溶解症。

肝胆疾病：暴发性肝炎，包括急性肝衰竭和死亡。

心脏疾病： QT延长和尖锐湿疣（发生于低钾血症或有潜在心血管疾病的患者中观察到）。

药物相互作用

抑制CYP3A4酶的药物

根据体外数据，Yonsa是CYP3A4的底物。

在一项专门的药物相互作用试验中，利福平（一种强CYP3A4诱导剂）的共同给药将阿比特龙的暴露减少55％。在Yonsa治疗期间避免同时使用强效CYP3A4诱导剂。如果必须与强效CYP3A4诱导剂合用，则增加Yonsa的给药频率[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

在一项专门的药物相互作用试验中，酮康唑（一种CYP3A4的强抑制剂）的共同给药对阿比特龙的药代动力学没有临床意义的影响[见临床药理学（ 12.3 ）]。

阿比特龙对药物代谢酶的影响

阿比特龙是肝药物代谢酶CYP2D6和CYP2C8的抑制剂。在一项CYP2D6药物-药物相互作用试验中，当右美沙芬的醋酸阿比特龙酯剂量相当于每天Yonsa 500 mg和不同的皮质类固醇剂量时，右美沙芬（CYP2D6底物）的C max和AUC分别增加2.8和2.9倍每天两次。避免将乙酸阿比特龙酯与具有较窄治疗指数的CYP2D6底物（例如，硫代哒嗪）共同给药。如果不能使用替代疗法，应谨慎行事并考虑降低伴随用的CYP2D6底物药物的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在一项针对健康受试者的CYP2C8药物-药物相互作用试验中，当吡格列酮与单剂量醋酸安比特龙酯（相当于Yonsa 500 mg）同时给药时，吡格列酮（CYP2C8底物）的AUC增加46％。因此，如果与醋酸阿比特龙同时使用，应严密监测患者的CYP2C8底物毒性指标，且其治疗指数较窄[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

女性尚未确定Yonsa的安全性和有效性。根据动物研究的结果和作用机理，Yonsa可能引起胎儿伤害和潜在的流产。

没有关于孕妇使用Yonsa的人类数据。在动物生殖研究中，在器官发生过程中，对怀孕大鼠口服乙酸阿比特龙酯，对母体造成的不良发育影响约为推荐剂量下人的暴露量（AUC）的≥0.03倍（参见数据）。

数据

动物资料

在大鼠的胚胎-胎儿发育毒性研究中，醋酸阿比特龙在整个器官发生过程中（妊娠第6-17天）以10、30或100 mg / kg / day的口服剂量给药会引起发育毒性。研究结果包括剂量> 10 mg / kg /天的胚胎-胎儿致死率（植入后损失和吸收增加，活胎儿数量减少），胎儿发育延迟（骨骼影响）和泌尿生殖器影响（双侧输尿管扩张），胎儿阳极生殖器距离> 30 mg / kg / day，胎儿体重降低100 mg / kg / day。剂量> 10 mg / kg /天会引起产妇毒性。在大鼠中测试的剂量分别导致患者的AUC全身暴露（AUC）分别约为AUC的0.03、0.1和0.3倍。

哺乳期

风险摘要

女性尚未确定Yonsa的安全性和有效性。没有关于人乳中乙酸阿比特龙酯的存在或对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的信息。

生殖潜力的男性和女性

避孕

雄性

根据动物繁殖研究的结果及其作用机理，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最终剂量的Yonsa后3周内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

不孕症

根据动物研究，乙酸阿比特龙酯可能会损害具有生殖潜能的男性的生殖功能和生育能力[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

老人用

在两项随机试验中，接受乙酸阿比特龙酯治疗的患者总数中，73％的患者年龄在65岁及以上，30％的患者在75岁以上。在这些老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全患者

在基线轻度（N = 8）或中度（N = 8）肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的受试者以及8名肝功能正常的健康对照受试者中检查了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，轻度和中度基线肝功能不佳的受试者单次口服相当于500 mg Yonsa的阿比特龙的全身暴露（AUC）分别增加约1.1倍和3.6倍。

在另一项试验中，对基线严重（N = 8）肝功能不全（Child-Pugh C级）的受试者和8名肝功能正常的健康对照受试者的阿比特龙进行了药代动力学研究。与具有正常肝功能的受试者相比，患有严重基线肝功能不全的受试者的阿比特龙的全身暴露（AUC）增加约7倍，游离药物的分数增加2倍。

基线轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。对于基线为中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，应将Yonsa的推荐剂量降至每天125 mg。对于基线严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，请勿使用Yonsa。如果基线中度肝功能不全的患者出现ALT或AST升高> 5倍ULN或总胆红素升高> 3倍ULN，请停止醋酸醋酸阿比特龙治疗[参见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

对于在治疗期间发生肝毒性的患者，可能需要中断治疗和调整剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ），警告和注意事项（ 5.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肾功能不全的患者

肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

Yonsa用药过量的人经验有限。

没有特定的解毒剂。如果服药过量，请停止Yonsa，采取常规支持措施，包括监测心律不齐和心力衰竭并评估肝功能。

Yonsa说明

Yonsa片剂的活性成分乙酸阿比特龙酯是阿比特龙的乙酰基酯。阿比特龙是CYP17抑制剂（17α-羟化酶/ C17,20-裂解酶）。每个Yonsa片剂均含125毫克乙酸阿比特龙酯。醋酸阿比特龙酯的化学名称为（3β）17-（3-吡啶基）androsta-5,16-dien-3-ylacetate，其结构为：

乙酸阿比特龙酯是微粉化（较小的粒度），白色至灰白色，非吸湿性的结晶性粉末。其分子式为C 26 H 33 NO 2 ，分子量为391.55。乙酸阿比特龙酯是具有辛醇-水分配系数为5.12（Log P）的亲脂性化合物，几乎不溶于水。芳族氮的pKa为5.19。

片剂中的非活性成分是乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，月桂基硫酸钠，硬脂富马酸钠，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯。

Yonsa-临床药理学

作用机理

乙酸阿比特龙酯（Yonsa）在体内转化为一种阿比特龙酯，一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/ C17、20裂解酶（CYP17）。该酶在睾丸，肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成所必需的。

CYP17催化两个顺序反应：1）17α-羟化酶活性将孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物; 2）随后通过C17、20裂合酶活性分别形成脱氢表雄酮（DHEA）和雄烯二酮。 DHEA和雄烯二酮是雄激素，是睾丸激素的前体。阿比特龙对CYP17的抑制作用还可能导致肾上腺的盐皮质激素生成增加[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

雄激素敏感性前列腺癌对降低雄激素水平的治疗有反应。雄激素剥夺疗法，例如用GnRH激动剂或睾丸切除术治疗，可减少睾丸中雄激素的产生，但不影响肾上腺或肿瘤中雄激素的产生。

在安慰剂对照的3期临床试验中，醋酸阿比特龙降低了患者的血清睾丸激素和其他雄激素。不必监测Yonsa对血清睾丸激素水平的影响。

可以观察到血清前列腺特异性抗原（PSA）水平的变化，但尚未显示出与个体患者的临床获益相关。

药效学

在一项针对转移性CRPC的患者的临床研究中，每天接受一次Yonsa 500 mg和每天两次两次于甲基泼尼松龙4 mg的治疗，持续84天，治疗第9天和第10天的平均血清睾丸激素水平±标准偏差（SD）为0.33±0.09 ng / dL。

心脏电生理学

在一项多中心，开放标签，单组试验中，有33例转移性CRPC患者每天至少在饭前1小时或饭后2小时口服另一种醋酸阿比特龙酯产品，剂量为1,000 mg，与其他每天两次口服皮质类固醇。直到第2周期第2天的评估显示，与基线相比，QTc间隔（即> 20 ms）没有太大变化。但是，由于研究设计的局限性，不能排除由于醋酸阿比特龙引起的QTc间隔的小幅增加（即<10 ms）。

药代动力学

服用醋酸阿比特龙后，已经在健康受试者和转移性CRPC患者中研究了阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内，乙酸阿比特龙酯被转化为阿比特龙。在其他醋酸阿比特龙酯制剂的临床研究中，在> 99％的分析样品中，醋酸阿比特龙血浆浓度低于可检测水平（<0.2 ng / mL）。

在过夜禁食的健康受试者中单次服用Yonsa 500 mg后，几何平均值±SD阿比特龙C max为73±44 ng / mL，AUC0 -∞为373±249 ng·hr / mL。在单剂量的Yonsa中观察到剂量比例介于125 mg至625 mg之间。

吸收性

向健康受试者和转移性CRPC患者口服Yonsa后，达到最大血浆阿比特龙浓度的中位时间为2小时。

食物的作用

与一夜之间相比，单剂量Yonsa 500 mg高脂餐（56-60％脂肪，900-1,000卡路里）时，阿比特龙C max大约高6.5倍，AUC 0 - ∞高4.4倍在健康受试者中禁食。

Yonsa可以与食物一起或不与食物一起服用[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

分布和蛋白质结合

阿比特龙具有高度约束力（＆