泽拉帕

Zelapar的适应症和用法

Zelapar被指示为正在接受左旋多巴/卡比多巴治疗的帕金森氏病患者的辅助治疗，这些患者对这种疗法的反应质量下降。对照研究没有证据表明，在没有左旋多巴同时疗法的情况下，Zelapar有任何有益作用[见临床研究（14 ） ]。

Zelapar剂量和给药

一般剂量建议

开始治疗，每天一次，每次1.25 mg，持续至少6周。 6周后，如果尚未达到所需的益处并且患者耐受Zelapar，则剂量可以增加至每天一次2.5 mg。没有证据表明每天超过2.5 mg的剂量可提供额外的益处，通常应避免服用，因为可能增加不良事件的风险。

早餐前早上服用Zelapar，不要喝液体。服用Zelapar前后5分钟内，患者应避免摄入食物或液体。

患者不应尝试将Zelapar推过箔纸衬背。患者应用干手将一到两个水泡（如处方所示）支撑在背上，并轻轻取出片剂。患者应立即将Zelapar药片放在舌头上方，数秒钟内它会崩解。

肝功能不全患者

对于轻度至中度肝病（Child-Pugh评分为5至9）的患者，应根据临床反应将Zelapar的每日剂量降低（从2.5到1.25 mg每天）。不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh得分大于9）的患者中使用Zelapar [请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全的患者

轻至中度肾功能不全（肌酐清除率[CLcr] 30至89 mL / min）的患者无需调整Zelapar的剂量。 Zelapar的维持剂量（1.25 mg或2.5 mg）由个体临床反应确定。不建议在患有严重肾功能不全的患者和患有终末期肾脏疾病[ESRD]（肌酐清除率[CLcr] <30 mL / min）的患者中使用Zelapar [请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

Zelapar口腔崩解片含有1.25毫克司来吉兰盐酸盐。

禁忌症

在使用哌替啶，曲马多，美沙酮或丙氧芬的患者中禁用Zelapar。据报道，5-羟色胺综合征是一种潜在的严重疾病，可能导致死亡，并伴有哌替啶的使用（例如，Demerol和其他商品名）。从停用Zelapar到开始用这些药物治疗之间至少应有14天的时间[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

Zelapar禁止使用任何其他MAO抑制剂（选择性或非选择性）的患者，因为其增加了高血压危机的风险。从停用Zelapar到开始使用任何MAO抑制剂治疗之间，至少应间隔14天。

在使用圣约翰草或环苯扎林（一种三环肌肉松弛剂）的患者中禁用Zelapar。

Zelapar是使用右美沙芬的患者的禁忌症，因为据报道有精神病发作或行为异常。

警告和注意事项

高血压

Zelapar的日剂量不应超过建议剂量（2.5 mg /天），因为与非选择性抑制MAO有关的风险[请参阅药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.2） ]。

Zelapar对MAO-B的选择性可能不是绝对的，即使建议的每日剂量为每天2.5 mg。通常，MAO-B抑制剂的选择性会降低，并随着剂量增加超过建议剂量而最终丧失。甚至在服用每日推荐剂量吞咽司来吉兰的患者中也有与摄入含酪胺的食物有关的高血压反应的报道，该剂量通常被认为对MAO-B具有选择性。随着每日剂量的增加，对MAO-B抑制的选择性逐渐丧失。酪胺对血压反应的敏感性增强似乎始于每天服用5 mg Zelapar的剂量[见药物相互作用（7.5） ]。但是，尚不清楚Zelapar在个别患者中成为所有MAO酶的非选择性抑制剂的确切剂量。

摄入含酪胺类消耗品（即食物或饮料）并以推荐剂量（认为对MAO-B相对选择性的剂量）吞咽司来吉兰的患者出现了高血压反应的报道。

尚未确定每天服用2.5毫克以上剂量的Zelapar并没有饮食上酪胺限制的安全使用。

一项药效学研究表明，在高于建议水平（每天2.5 mg）的剂量下，酪胺对血压升高的敏感性增加，对MAO-B的选择性降低[参见临床药理学（12.2） ]。

据报道，服用推荐剂量的司来吉兰和拟交感神经药（麻黄碱）可控制高血压。

开始服用Zelapar后，应监测患者是否有新的高血压或没有得到适当控制的高血压加重。

血清素综合症

据报道，通过联合使用抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂-SSRI，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂-SNRIs，三环类抗抑郁药，四环类抗抑郁药，三唑并吡啶类抗抑郁药）和非选择性MAOI，可导致5-羟色胺综合征和高热phenelzine，tranylcypromine）或选择性MAO-B抑制剂，例如司来吉兰（ELDEPRYL），雷沙吉兰（AZILECT）和Zydis司来吉兰（Zelapar）。

5-羟色胺综合征是一种潜在的严重疾病，可能导致死亡。典型的临床体征和症状包括行为和认知/心理状态的变化（例如意识错乱，轻躁狂，幻觉，躁动，del妄，头痛和昏迷），自主神经作用（例如晕厥，发抖，出汗，高烧/体温过高，高血压，低血压，心动过速，恶心，腹泻）和躯体影响（例如，肌肉僵硬，肌阵挛，肌肉抽搐，梭状芽胞表现为反射亢进和震颤）。

在后销售期，羟色胺综合征的致命和非致命性病例与抗抑郁药治疗伴随地Zelapar患者被报道[参见禁忌（4）和药物相互作用（ 7.1 ， 7.2 ， 7.3 ）]。

Zelapar的临床研究不允许同时使用任何选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（例如，氟西汀-百忧解，氟伏沙明-卢沃克斯，帕罗西汀-帕罗西汀，舍曲林，文拉法辛-艾氟索尔或奈法唑酮-Serzone）或任何非选择性5-羟色胺Zelapar抑制抗抑郁药（低剂量服用，仅在夜间有效睡眠）。

由于尚未完全理解引起这些反应的机制，因此请避免将Zelapar与任何抗抑郁药合用。在Zelapar停用与开始用SSRI，SNRI，三环，四环或三唑并吡啶抗抑郁药治疗之间至少应间隔14天。对于服用半衰期较长的抗抑郁药（例如氟西汀及其活性代谢物）的患者，在停用氟西汀和停用氟西汀之间应至少等待五周（可能更长，尤其是长期和/或更高剂量的氟西汀处方）。 Zelapar的起始[参见药物相互作用（7.6） ]。

日常生活和嗜睡中入睡

据报道，用Zelapar或其他会增加多巴胺能音调的药物治疗的帕金森氏病患者在从事日常生活活动（包括驾驶汽车）时入睡，有时会导致事故。尽管这些患者中有许多人报告嗜睡，但有些患者没有察觉到警告信号，例如过度嗜睡，并认为他们在事件发生前立即保持警觉。据报道，其中一些事件发生在开始治疗后的一年。

据报道，尽管患者可能没有这样的病史，但在进行日常活动时入睡总是发生在预先存在的嗜睡中。因此，开药者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，特别是因为某些事件在治疗开始后就发生了。

接受Zelapar的患者可能会出现嗜睡现象。与用Zelapar治疗的非老年患者相比，老年患者（≥65岁）的嗜睡风险增加。处方者还应意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。在使用Zelapar进行治疗时，应建议患者在驾驶，操作机器或高空工作时要小心。在Zelapar治疗期间，已经经历嗜睡和/或突然入睡发作的患者不应参加这些活动。

在开始使用Zelapar进行治疗之前，请告知患者可能出现嗜睡现象，并特别询问可能增加这种风险的因素，例如同时使用镇静药物和存在睡眠障碍。如果患者在需要积极参与的活动（例如，谈话，进食等）期间出现白天嗜睡或入睡的发作，通常应停用Zelapar。如果决定继续使用Zelapar，应建议患者不要开车，并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息确定减少剂量是否可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

低血压/体位性低血压

在两项对照试验中，对整个12周研究期间不同时间的体位（仰卧和站立）血压进行评估，结果显示体位性低血压的频率（收缩压降低> 20 mm Hg和/或舒张压降低> 10 mm Hg Zelapar治疗的血压高于安慰剂治疗。服用Zelapar的患者最有可能在8周（开始服用2.5 mg Zelapar后2周）收缩压和舒张压下降。当时，在Zelapar治疗的患者中，收缩期体位性低血压的发生率约为21％，在安慰剂治疗的患者中为9％。在Zelapar治疗的患者中舒张性体位性低血压的发生率约为12％，在安慰剂治疗的患者中约为4％。因此，在将Zelapar的日剂量从1.25mg增加到2.5mg之后的时期内，体位性低血压的风险似乎增加。

老年患者（≥65岁）的体位性低血压发生率高于非老年患者。在老年患者中，约3％的Zelapar治疗患者发生体位性低血压，而安慰剂治疗的患者为0％。

运动障碍

Zelapar可能会增强左旋多巴的多巴胺能副作用，并可能引起运动障碍或加重已有的运动障碍。在对照试验中，运动障碍的发生率在Zelapar治疗的患者中为6％，而在安慰剂治疗的患者中为3％。降低左旋多巴的剂量可减轻运动障碍。导致研究中断的运动障碍发生率在Zelapar上高于在安慰剂上。

幻觉/类似精神病的行为

在对照试验中，据报道有4％的Zelapar治疗患者和2％的安慰剂治疗患者发生幻觉。与没有安慰剂的患者相比，幻觉导致大约1％的Zelapar治疗患者中的药物停药和过早退出临床试验。

上市后的报告表明，患者可能会经历新的或恶化的精神状态和行为变化，这可能很严重，包括在Zelapar治疗期间或开始或增加Zelapar剂量后出现类似精神病的行为。规定改善帕金森氏症症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。这种异常的思维和行为可以包括多种表现中的一种或多种，​​包括偏执观念，妄想，幻觉，混乱，精神病样行为，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄。

患有严重精神病的患者通常不宜接受Zelapar治疗，因为这可能会加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低Zelapar的疗效[见药物相互作用（7.8） ]。

冲动控制/强迫行为

病例报告表明，患者会经历强烈的赌博冲动，性冲动增加，花钱的强烈冲动，暴饮暴食和/或其他强烈的冲动，并且在服用一种或多种药物（包括Zelapar）时无法控制这些冲动，增加中央多巴胺能基调，通常用于治疗帕金森氏病。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少剂量或停用药物时，这些冲动已停止。由于患者可能不会将这些行为视为异常行为，因此开处方者必须特别询问患者或其护理人员有关使用Zelapar治疗时新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的消费，暴饮暴食或其他冲动的发展。如果患者在服用Zelapar时有这种冲动，医师应考虑减少剂量或停止用药。

戒断突发性高热和精神错乱

尽管尚未在临床开发计划中与Zelapar一起报道，但已报道与快速剂量相关的类似神经安定性恶性综合征（以体温升高，肌肉僵硬，意识改变和自主神经不稳定为特征）的症状复合体，没有其他明显的病因。减少，停用或改变抗帕金森病疗法。

黑色素瘤

流行病学研究表明，帕金森氏症患者患黑色素瘤的风险比一般人群高（2到约6倍）。目前尚不清楚观察到的风险增加是由于帕金森氏病还是其他因素（例如用于治疗帕金森氏病的药物）引起的。

出于上述原因，建议患者和提供者在使用Zelapar进行任何适应症时，经常并定期监测黑素瘤。理想情况下，应由具有适当资格的个人（例如，皮肤科医生）进行定期皮肤检查。

口腔黏膜刺激

在对照临床试验中，定期检查舌头和口腔粘膜。在研究结束时，基线时无类似异常的患者出现轻度口咽异常的频率（例如吞咽疼痛，口痛，局部发红区域，多发性红肿，水肿和/或溃疡）在Zelapar治疗的患者中，只有3％的患者接受安慰剂治疗。

苯丙酮尿症患者的风险

重要的是要注意，每个Zelapar片剂均含有1.25 mg苯丙氨酸（阿斯巴甜的一种成分）。服用2.5毫克Zelapar的患者将接受2.5毫克苯丙氨酸。

对肾功能的影响

在高剂量Zelapar（每天10 mg；建议剂量的4倍）治疗的患者中，血清BUN和肌酐的增加很小。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分详细讨论了以下不良反应：

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高血压风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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血清素综合征的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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在日常生活和嗜睡中入睡[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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低血压/体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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运动障碍[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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幻觉/类似精神病的行为[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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戒断急需的高热和困惑[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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黑色素瘤[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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口腔粘膜刺激性[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

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苯丙酮尿症患者的风险[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

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对肾功能的影响[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物临床试验中观察到的不良反应发生率（每治疗的患者总数中发生不良反应的独特患者数）与以下药物的临床试验发生率直接比较：另一种药物，可能无法反映临床实践中观察到的不良反应的发生率。

因为在售前开发期间进行的对照试验均使用滴定设计（每天1.25 mg，连续6周，然后每天2.5 mg，连续6周），导致时间和剂量混淆，因此无法充分评估效果剂量对不良事件发生率的影响。

Zelapar治疗期间双盲，安慰剂对照试验中报告的最常见不良反应（治疗差异发生率比安慰剂发生率至少高3％）为便秘，皮肤病，呕吐，头晕，运动障碍，失眠，呼吸困难，肌痛，和皮疹（见表1 ）。

在双盲，安慰剂对照试验中，在194位接受Zelapar治疗的患者中，有5％因不良反应而中止治疗，而接受安慰剂的98位患者中有1％终止了治疗。导致治疗中断的最常见不良反应包括头晕，胸痛，意外伤害和肌无力。

对照临床试验中的发生率

表1列出了至少一剂Zelapar（发生率2％或更高）后在安慰剂对照试验中报告的不良事件。

≥65岁的患者报道某些事件发生的突发治疗不良反应的发生率高于<65岁的患者[见特定人群的使用（8.5） ]。

男性和女性患者之间未观察到不良反应发生率的一致差异。

没有足够的数据来评估种族对不良反应发生率的影响。

药物相互作用

哌替啶

据报道，同时用哌替啶（例如，Demerol和其他商品名）和MAO抑制剂（包括选择性MAO-B抑制剂）治疗的患者发生了严重的，有时甚至是致命的反应[参见禁忌症（4） ]。

右美沙芬

据报道，MAO抑制剂和右美沙芬的组合可引起短暂的精神病发作或怪异行为。因此，鉴于Zelapar的MAO抑制活性，右美沙芬不应与Zelapar并用[见禁忌症（4） ]。

MAO抑制剂

Zelapar不应与其他司来吉兰的产品（例如，EMSAM或ELDEPRYL®），因为非选择性MAO抑制的风险增加，这可能导致高血压危象的一起施用[见禁忌（4） ]。

拟交感神经药

据报道，服用推荐剂量的司来吉兰和拟交感神经药（麻黄碱）可控制高血压，包括高血压危机。

酪胺/司来吉兰相互作用

胃肠道和肝脏中的单胺氧化酶（MAO）（主要是A型）酶可保护其免受摄入的胺（例如酪胺）的吸收，这些胺如果被吸收，则具有引起不受控制的高血压（酪胺反应）的能力。如果在胃肠道和肝脏中抑制MAO，则某些食物（如发酵奶酪，鲱鱼或非处方咳嗽/感冒药）中所含的外源胺的摄入可能会被系统吸收，从而导致去甲肾上腺素释放和全身血液增加压力可能会导致无法控制的高血压。当以高于推荐的剂量服用时，选择性MAO-B抑制剂会失去对MAO-B的选择性。高于推荐剂量的非选择性MAO-A抑制剂或MAO-B抑制剂可能会导致胃肠道和肝脏中的MAO-A抑制。

酪胺攻击研究的结果表明，Zelapar在推荐剂量下对MAO-B具有相对选择性。在大多数情况下，以推荐剂量服用Zelapar [见临床药理学（12.2） ]的患者无需限制饮食中的酪胺。由于随着Zelapar剂量增加到建议的每日剂量之上，抑制MAO-B的选择性降低，因此患者每天不应服用超过2.5 mg的Zelapar。

摄入含酪胺类消耗品（即食物或饮料）并以推荐剂量（认为对MAO-B相对选择性的剂量）吞咽司来吉兰的患者出现了高血压反应的报道。 Zelapar的使用也有高血压危机的报道，其使用量未超过推荐剂量。

据报道，服用推荐剂量的司来吉兰和拟交感神经药（麻黄碱）可控制高血压。

三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

接受三环类抗抑郁药和吞咽的司来吉兰或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和吞咽的司来吉兰联用的患者中也有严重毒性的报道[见警告和注意事项（5.2） ]。

诱导CYP450的药物

尚未进行足够的研究来研究CYP3A4诱导剂对司来吉兰的影响。应谨慎使用诱导CYP3A4的药物（例如苯妥英，卡马西平，纳夫西林，苯巴比妥和利福平）。

多巴胺能拮抗剂

多巴胺拮抗剂，例如抗精神病药或胃复安，可能会降低Zelapar的疗效。

在特定人群中的使用

怀孕

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。在动物研究中，妊娠期服用司来吉兰与超过临床使用剂量的发育毒性（胚胎胎儿和出生后代的生长和存活率降低）有关。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用Zelapar。

在整个器官发生期间口服司来吉兰的大鼠（5、10和40 mg / kg /天）中，中剂量和高剂量均可观察到胎儿体重的减少。以mg / m 2为基础，对大鼠胚胎胎儿发育毒性的无影响剂量（5 mg / kg /天）约为最大推荐人剂量（MRHD）2.5 mg /天的20倍。

在整个器官发生期间口服司来吉兰的兔（5、30和60 mg / kg /天）中，在测试的最高剂量下观察到了胚胎致死性，在中剂量和高剂量下观察到胎儿体重降低。以mg / m 2为基础，兔胚胎胎儿发育毒性的无效剂量（5 mg / kg /天）约为MRHD的40倍。

在妊娠和哺乳期口服司来吉兰的大鼠（0.3、1和10 mg / kg /天），在测试的最高剂量下观察到后代存活率下降和体重下降。产前和产后发育毒性的无效剂量（1 mg / kg /天）约为MRHD的4倍（以mg / m 2为基础）。

护理母亲

在大鼠牛奶中检测到的司来吉兰和代谢产物的含量高于母体血浆中的含量。尚不清楚该药物或其代谢物是否在人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排泄，因此在给哺乳妇女服用Zelapar时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

与非老年患者（<65岁）相比，老年患者（≥65岁）不良反应的总发生率有所增加。临床研究没有包括足够多的75岁以上的老年患者来确定他们对Zelapar的反应是否不同。

进行每组不良反应发生率的分析，以计算和比较每种治疗的相对风险（Zelapar％/安慰剂％）。与高血压，直立性/姿势性低血压的非老年患者相比，老年患者中Zelapar治疗的相对风险高出≥2倍[参见警告和注意事项（5.4） ]。通过测量血压，体位性低血压的发生率在老年患者中也高于非老​​年患者。在老年患者中，通过仰卧和静血测量确定的直立性低血压发生率的治疗差异为3％。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh评分5至9）的患者可能需要根据临床反应降低Zelapar的剂量（每天从2.5到1.25 mg）。不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh评分> 9）的患者中使用Zelapar [参见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

轻至中度肾功能不全（肌酐清除率[CLcr] 30至89 mL / min）的患者无需调整Zelapar的剂量。对于患有严重肾功能不全的患者和患有终末期肾脏疾病[ESRD]（CLcr <30 mL / min）的患者，不建议使用Zelapar [见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ]。

过量

司来吉兰

没有关于吞咽司来吉兰或泽拉帕尔的临床上过量服用的具体信息。但是，在吞咽5 mg剂型的开发过程中获得的经验表明，暴露于600 mg d，1-司来吉兰剂量的某些人患有严重的低血压和精神运动性躁动。

由于Zelapar对MAO-B的选择性抑制仅在推荐用于治疗帕金森氏病的剂量范围内（例如2.5 mg /天）才能实现，因此过量服用可能会导致对MAO-A和MAO-B的显着抑制。因此，过量的体征和症状可能类似于那些市售的非选择性MAO抑制剂观察到的[例如，反苯环丙胺（PARNATE®），异卡波肼（是marplan®），和苯乙肼（苯乙肼®）]。因此，在过量服用司来吉兰的情况下，应限制饮食中的酪胺数周，以免发生高血压反应。

过量服用非选择性MAO抑制剂

注意：以下有关症状和临床过程的描述是基于非选择性MAO抑制剂的过量描述，并且不包括口服司来吉兰或泽拉帕剂量过量的患者的信息。

具有特征的是，非选择性MAO抑制剂过量的体征和症状可能不会立即出现。从摄入药物到出现体征之间可能会发生长达12小时的延迟。重要的是，服药过量后一天之内，可能不会达到综合征的峰值强度。据报道，服用过量会导致死亡。因此，强烈建议立即住院，并在过量摄入此类药物后至少连续两天对患者进行观察和监测。

过量使用MAO抑制剂的临床表现差异很大。其严重程度可能取决于所消耗药物的数量。中枢神经系统和心血管系统明显受累。

服药过量的体征和症状可能包括以下任何一种或多种：嗜睡，头晕，头晕，烦躁，烦躁，活动过度，躁动，严重头痛，幻觉，三头肌，眼泪，抽搐和昏迷；快速而不规则的脉搏，高血压，低血压和血管萎缩；心前区疼痛，呼吸抑制和衰竭，高热，发汗，皮肤凉爽，湿润。

药物过量的治疗或管理

用非选择性MAO抑制剂治疗药物过量是有症状和支持性的。如果已保护气道免受误吸，可通过滴入木炭浆诱导呕吐或洗胃有助于早期中毒。中枢神经系统刺激的体征和症状（包括惊厥）应使用地西epa治疗，并缓慢静脉注射。应避免使用吩噻嗪衍生物和中枢神经系统兴奋剂。低血压和血管萎缩应使用静脉输液治疗，必要时应通过静脉内注射稀释的升压剂进行血压滴定。应当指出的是，肾上腺素能药可产生明显的升压反应。

支持呼吸，包括管理呼吸道，使用补充氧气和根据需要进行机械通气。

体温应密切监测。可能需要加强处理高热。维持液体和电解质的平衡至关重要。

Zelapar说明

Zelapar口腔崩解片含有盐酸司来吉兰，苯乙胺的左旋炔属衍生物。盐酸司来吉兰的化学描述为：（-）-（R）-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺盐酸盐，其结构式为：

它的经验公式为C 13 H 17 N ∙ HCl，分子量为223.74。盐酸司来吉兰是白色至几乎白色的结晶性粉末，易溶于水和甲醇，微溶于丙酮。

Zelapar口腔崩解片可口服（不要吞咽），剂量为1.25 mg。每个冻干的口腔崩解片均包含以下非活性成分：阿斯巴甜，柠檬酸，明胶，甘氨酸，甘露醇，鸦片黄和葡萄柚味。

Zelapar-临床药理学

作用机理

司来吉兰是不可逆的单胺氧化酶（MAO）抑制剂，它调节中枢神经系统和周围组织中儿茶酚胺和5-羟色胺的代谢降解。在推荐剂量下，司来吉兰对脑的主要形式B型MAO（MAO-B）具有选择性。 Inhibition of MAO-B activity, by blocking the catabolism of dopamine, may result in increased dopamine levels; however, there is evidence that selegiline may act through other mechanisms to increase dopaminergic activity.

药效学

A pharmacodynamic study investigating daily Zelapar doses of 2.5 mg, 5 mg, and 10 mg for tyramine sensitivity showed that increased tyramine sensitivity resulting in increased blood pressure (because of MAO-A inhibition and decreased selectivity for MAO-B) occurred with dosing above the recommended level (2.5 mg daily). An increase in tyramine sensitivity for blood pressure responses appears to begin at a dose of 5 mg Zelapar daily [see Warnings and Precautions (5.1) ].

药代动力学

吸收性

Zelapar disintegrates within seconds after placement on the tongue and is rapidly absorbed. Detectable levels of selegiline from Zelapar have been measured at 5 minutes after administration, the earliest time point examined.

Selegiline is more rapidly absorbed from the 1.25 or 2.5 mg dose of Zelapar (T max range: 10-15 minutes) than from the swallowed 5 mg selegiline tablet (T max range: 40-90 minutes). Mean (SD) maximum plasma concentrations of 3.34 (1.68) and 4.47 (2.56) ng/mL are reached after single dose of 1.25 and 2.5 mg Zelapar compared to 1.12 ng/mL (1.48) for the swallowed 5 mg selegiline tablets (given as 5 mg bid). On a dose-normalized basis, the relative bioavailability of selegiline from Zelapar is greater than from the swallowed formulation.

The pre-gastric absorption from Zelapar and the avoidance of first-pass metabolism results in higher concentrations of selegiline and lower concentrations of the metabolites compared to the 5 mg swallowed selegiline tablet.

Plasma C max and AUC of Zelapar were dose proportional at doses between 2.5 and 10 mg daily.

When Zelapar is taken with food, the C max and AUC of selegiline are about 60% of those seen when Zelapar is taken in the fasted state. Since Zelapar is placed on the tongue and absorbed through the oral mucosa, the intake of food and liquid should be avoided 5 minutes before and after Zelapar administration [see Dosage and Administration (2.1) ].

Up to 85% of plasma selegiline is reversibly bound to proteins.

Following a single dose, the median elimination half-life of selegiline was 1.3 hours at the 1.25 mg dose. Under steady-state conditions, the median elimination half-life increases to 10 hours. Upon repeat dosing, accumulation in the plasma concentration of selegiline is observed both with Zelapar and the swallowed 5 mg tablet. Steady state is achieved after 8 days.

Selegiline is metabolized in vivo to l -methamphetamine and N -desmethylselegiline and subsequently to l -amphetamine; which in turn are further metabolized to their hydroxymetabolites.

Zelapar also produces a smaller fraction of the administered dose recoverable as the metabolites than the conventional, swallowed formulation of selegiline.

In vitro metabolism studies indicate that CYP2B6 and CYP3A4 are involved in the metabolism of selegiline. CYP2A6 may play a minor role in the metabolism.

Following metabolism in the liver, selegiline is excreted primarily in the urine as metabolites (mainly as l -methamphetamine) and as a small amount in the feces.

Age:

The effect of age on the pharmacokinetics of selegiline following Zelapar administration has not been adequately characterized.

Gender:

There are no differences between male and female subjects in overall (AUC ∞ ), time to maximum exposure (T max ), and elimination half-life (t ½ ) after administration of Zelapar. Female subjects have an approximate 25% decrease in C max compared to male subjects. However, since the overall exposure (AUC ∞ ) is not different between the genders, this pharmacokinetic difference is not likely to be clinically relevant.

Race:

No studies have been conducted to evaluate the effects of race on the pharmacokinetics of Zelapar.

Renal Impairment:

Following once-daily dosing of Zelapar 2.5 mg to selegiline steady-state (10 days) in 6 subjects with mild renal impairment (CLcr >50 to 89 mL/min) and in 6 subjects with moderate renal impairment (CLcr >30 to 50 mL/min), AUC and C max of selegiline and desmethylselegiline were not substantially different from healthy subjects; however, methamphetamine and amphetamine exposures were increased by 34-67% in subjects with moderate renal impairment. Following once-daily dosing of Zelapar 1.25 mg to steady-state (10 days) in 6 end-stage renal disease patients, off dialysis, selegiline exposure was not substantially different from that in healthy subjects, however methamphetamine and amphetamine exposures were increased approximately 4-fold compared to healthy subjects [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.7) ].

Hepatic Impairment:

Subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), received once-daily dosing of Zelapar 2.5 mg to selegiline until they attained steady-state (10 days). The AUC and C max of selegiline were 1.5-fold higher and the AUC and C max of the metabolite desmethylselegiline were 1.4-fold and 1.2-fold higher. In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), the AUC of selegiline and desmethylselegiline increased 1.5-fold and 1.8-fold, respectively, whereas the C max of selegiline and desmethylselegiline were comparable to healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score >9) had a 4-fold increased AUC of selegiline, 3-fold increased C max of selegiline, a 1.25-fold increased AUC of desmethylselegiline and 50% reduced C max of desmethylselegiline. Methamphetamine and amphetamine metabolite AUC values were not affected by liver dysfunction [see Dosage and Administration (2.2) and Use in Specific Populations (8.6) ].

药物相互作用：

No studies have been conducted to evaluate drug interactions on the pharmacokinetics of Zelapar.

Effect of CYP3A inhibitor itraconazole: Itraconazole (200 mg QD) did not affect the pharmacokinetics of selegiline (single 10 mg oral, swallowed dose).

Although adequate studies to investigate the effect of CYP3A4-inducers on selegiline have not been performed, drugs that induce CYP3A4 (eg, phenytoin, carbamazepine, nafcillin, phenobarbital, and rifampin) should be used with caution.

No drug interaction studies have been conducted to evaluate the effects of other drugs on the pharmacokinetics of Zelapar or the effect of selegiline on other drugs. In vitro studies have demonstrated that selegiline is not an inhibitor of CYP450 enzymes. Selegiline and two of its metabolites, methamphetamine and desmethylselegiline, have little or no potential to induce CYP1A2 and CYP3A4/5 under clinical conditions.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Assessment of the carcinogenic potential of selegiline administered orally to mice and rats is ongoing.

Carcinogenicity studies of selegiline have not been conducted using the buccal route.

诱变

Selegiline was negative in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay in and the in vivo micronucleus assay. In the in vitro chromosomal aberration assay in mammalian cells, selegiline was negative in the absence of metabolic activation but was clastogenic in the presence of metabolic activation.

生育能力受损

When selegiline was administered orally to male (5, 10, and 40 mg/kg/day) and female (1, 5, and 25 mg/kg/day) rats prior to and during mating and continuing in females to gestation day 7, a decreased number of implantations was observed at the highest doses tested. In males, a reduction in sperm count and density was observed at the highest dose tested. The no-effect doses for reproductive impairment in rats (10 mg/kg/day in males and 5 mg/kg/day in females) are approximately 40 (males) and 20 (females) times the maximum recommended human dose of 2.5 mg/day on a mg/m 2 basis.

No fertility studies have been conducted with selegiline using the buccal route.

临床研究

The effectiveness of Zelapar as an adjunct to levodopa/carbidopa in the treatment of Parkinson's disease was established in a multicenter, randomized, placebo-controlled trial (n=140; 94 received Zelapar, 46 received placebo) of three months' duration. Patients randomized to Zelapar received a daily dose of 1.25 mg for the first 6 weeks, and a daily dose of 2.5 mg for the last 6 weeks. All patients were treated with concomitant levodopa products and could additionally have been on concomitant dopamine agonists, anticholinergics, amantadine, or any combination of these during the trial. COMT (catechol-O-methyl-transferase) inhibitors were not allowed.

Patients with idiopathic Parkinson's disease receiving levodopa were enrolled if they demonstrated an average of at least 3 hours of “OFF” time per day on weekly diaries collected during a 2-week screening period. The patients enrolled had a mean duration of Parkinson's disease of 7 years, with a range from 0.3 years to 22 years.

At selected times during the 12-week study, patients were asked to record the amount of “OFF,” “ON,” “ON with dyskinesia,” or “sleep” time per day for two separate days during the week prior to each scheduled visit. The primary efficacy outcome was the reduction in average percentage daily “OFF” time during waking hours from baseline to the end of the trial (averaging results at Weeks 10 and 12). Both treatment groups had an average of 7 hours per day of “OFF” time at baseline. Table 2 shows the primary efficacy results. Patients treated with Zelapar had a 13% reduction from baseline in daily “OFF” time, compared with a 5% reduction for patients treated with placebo. Zelapar-treated patients had an average reduction from baseline of “OFF” time of 2.2 hours per day, compared with a reduction of 0.6 hours in placebo-treated patients.

Figure 1 shows the mean daily percent “OFF” time during treatment over the whole study period for patients treated