泽尔诺姆

Zelnorm的适应症和用法

Zelnorm适用于治疗患有肠易激惹便秘（IBS-C）的65岁以下成年女性。

使用限制

• 尚未确定Zelnorm在IBS-C男性中的安全性和有效性[参见临床研究（14） ] 。

Zelnorm剂量与用法

小于65岁的成年女性的Zelnorm推荐剂量为6 mg，每天餐前至少30分钟口服两次[见临床药理学（12.3） ] 。在治疗4至6周后仍未充分控制症状的患者中止Zelnorm。

剂型和优势

Zelnorm片：6毫克替加色罗；呈白色至略带黄色的圆形平板电脑，带有刻有“ ZEL”和“ 6”的斜边。

禁忌症

Zelnorm禁用于以下患者：

• 心肌梗塞（MI），中风，短暂性脑缺血发作（TIA）或心绞痛的病史[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 缺血性结肠炎或其他形式的肠缺血病史[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 严重肾功能不全（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）或终末期肾脏疾病[请参见在特定人群中使用（8.6） ]
• 中度和重度肝功能不全（Child-Pugh B或C） [请参阅在特定人群中使用（8.7） ]
• 有肠梗阻，症状性胆囊疾病，疑似Oddi括约肌功能障碍或腹部粘连的病史[见不良反应（6.2） ]
• 对替加色罗的超敏反应[参见不良反应（6.2） ]

警告和注意事项

心血管缺血事件，包括主要不良心血管事件（MACE）

据报道，服用Zelnorm的成年人中风，MI和心血管死亡（主要不良心血管事件[MACE]）因其病史而发展为不良心血管事件的风险增加[见不良反应（6.1） ] 。

患有MI，中风，TIA或心绞痛病史的患者禁用Zelnorm [见禁忌症（4） ] 。在使用Zelnorm进行治疗之前，评估65岁以下女性患者的心血管疾病史和心血管危险因素[见不良反应（6.1） ] 。治疗的潜在风险必须与IBS-C症状改善的期望相平衡。

在出现MI，中风，TIA或心绞痛的患者中停用Zelnorm [请参见禁忌症（4） ]。在出现心血管缺血性心脏病（例如冠状动脉疾病）的临床或其他证据和/或健康状况发生变化（可能会增加Zelnorm治疗期间的心血管风险）的患者中，评估继续使用Zelnorm的风险和益处。

缺血性结肠炎

据报道，接受Zelnorm的患者在上市后会出现缺血性结肠炎和其他形式的肠道缺血[见不良反应（6.2） ] 。在某些情况下，需要住院治疗。在出现缺血性结肠炎症状（例如直肠出血，血性腹泻或新的或加剧的腹痛）的患者中停用Zelnorm。立即评估经历这些症状的患者并进行适当的诊断测试。在发现与缺血性结肠炎或其他形式的肠缺血相一致的患者中，请勿重新启动Zelnorm [请参阅禁忌症（4） ] 。

与腹泻相关的体质消耗

在汇总的IBS-C双盲安慰剂对照试验中，腹泻是Zelnorm治疗患者中最常见的不良反应之一。腹泻导致接受Zelnorm治疗的患者中止1.6％，而安慰剂则为0％ [参见不良反应（6） ] 。

在上市后的经验中，已经报道了用Zelnorm治疗的患者腹泻的严重后果包括血容量不足，低血压和晕厥。在某些情况下，这些并发症需要住院以补液。避免在正在经历或经常腹泻的患者中使用Zelnorm。如果发生严重的腹泻，低血压或晕厥，请指导患者停用Zelnorm并联系其医疗保健提供者。

自杀观念和行为

IBS-C和其他胃肠道动力障碍的临床试验中已报告了自杀，自杀企图和想法以及自残行为。使用替加色罗治疗时有自杀念头或尝试的频率（万分之三的患者为10​​,003）高于安慰剂（万分之五的患者为5,425） [见不良反应（6.1） ] 。在接受抗抑郁药物治疗的患者中，自杀意念/行为在临床试验中的比例更高。

监测所有接受Zelnorm治疗的患者的抑郁症临床恶化以及自杀意念和行为的出现，尤其是在治疗的最初几个月中。为患者的家庭成员和护理人员提供法律顾问，以监控行为的变化并向医护人员发出警报。指导患者如果抑郁症持续恶化或正在出现自杀念头或行为，请立即中止Zelnorm并联系其医疗保健提供者。

不良反应

下列不良反应将在标签的其他位置进行详细讨论：

• 心血管缺血事件，包括MACE [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 缺血性结肠炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 腹泻引起的容量减少[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 自杀念头和行为[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

常见不良反应

在三项临床试验中，有2343名IBS-C以下65岁以下的女性患者接受Zelnorm 6 mg每天两次或安慰剂治疗。大多数患者是白种人。表1提供了Zelnorm治疗组中> 2％的IBS-C患者中报告的常见不良反应的发生率，并且其发生率高于安慰剂组。

腹泻

报告腹泻的大多数Zelnorm患者（84％）只有一次发作。在大多数情况下，腹泻发生在治疗的第一周内。通常，腹泻可以通过继续治疗来解决。腹泻导致1.6％的Zelnorm治疗患者停药，而安慰剂则为0％ [参见警告和注意事项（5.3） ] 。

较少见的不良反应

以下是IBS-C对Zelnorm的临床试验中≤2％的患者中报告的不常见不良反应的列表，但比安慰剂更常见：

血液和淋巴系统疾病：贫血

耳朵和迷宫疾病：眩晕

胃肠道疾病：直肠出血

一般疾病和管理场所状况：虚弱

研究：血肌酸磷酸激酶增加

代谢和营养失调：食欲增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎，肌腱炎

神经系统疾病：偏头痛

特别关注的不良反应

Zelnorm建议用于女性IBS-C患者，不建议用于其他运动障碍[请参阅适应症和剂量（1） ]。

重大不良心血管事件（MACE）

对IBS-C和其他胃肠道动力障碍至少持续4周的29项安慰剂对照试验的合并临床试验数据库数据（涉及18,645例患者，包括男性和女性）进行了回顾性分析。对报告的心血管缺血（CVI）事件的外部判断表明，与安慰剂（1事件，0.01％）相比，服用Zelnorm的患者（13事件，0.1％）失衡。使用其他患者级别的信息进行了第二次外部裁决，并使用了关于病例选择和评估的预先指定的综合方法。这项裁决确认了Zelnorm发生了7次CVI事件（占0.06％），而安慰剂发生了一次事件（0.01％）。如两项外部裁决所述，与安慰剂相比，服用Zelnorm的患者观察到MACE事件失调（定义为心血管死亡，非致命性MI，非致命性中风）。所有事件均发生在有心血管缺血性疾病史和/或具有多种心血管危险因素的男性和女性患者中。

表2列出了这两种裁决的事件发生率。在65岁以下的人群中，接受Zelnorm治疗的患者的MACE事件发生率在0.03％至0.06％之间，在女性人群中为0.01％至0.03％没有心血管缺血性疾病史的年龄，而安慰剂治疗组为零。

自杀意念/行为

两名接受Zelnorm治疗的患者自杀，一名在IBS-C的对照研究中自杀，另一名在开放标签治疗期间因另一种运动障碍而自杀。在27项安慰剂对照试验中，评估替加色罗的每日总剂量为4 mg至50 mg（最高达建议每日剂量的四倍），或使用安慰剂治疗IBS-C或其他胃肠道动力障碍，自杀频率使用替加色罗治疗的想法/行为（8事件/ 10,003，或0.08％）高于安慰剂（1事件/ 5,425，或0.02％）。 Zelnorm上发生的事件包括1例完全自杀，2例自杀未遂，4例自残行为和1例意念自杀。安慰剂有一次自杀未遂。在接受事件治疗的八名接受Zelnorm治疗的患者中，所有年龄均小于65岁，其中七名是女性，三名患有IBS-C。自杀的患者是一名女性，年龄小于65岁，患有IBS-C，每天两次服用Zelnorm 2 mg。

腹部手术，包括胆囊切除术

在接受Zelnorm治疗IBS-C的男女临床试验中，Zelnorm的腹部手术增加（2,965例中的9例，占0.3％），而安慰剂（3,740例中的3例，即0.2％）有所增加。升高的主要原因是，据报道，接受Zelnorm治疗的患者（2,965名中的5名患者，占0.17％）相对于安慰剂（1,740名中的1名患者，占0.06％）胆囊切除术的数值失衡。腹部手术与Zelnorm之间的因果关系尚未建立。

上市后经验

在Zelnorm的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 缺血性结肠炎，肠系膜缺血，坏疽性肠和直肠出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 严重腹泻导致晕厥，低血压，血容量不足，电解质紊乱[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• Oddi括约肌痉挛，胆管结石，转氨酶升高的胆囊炎，ALT，AST和胆红素升高，肝炎[参见禁忌症（4） ]
• 脱发症
• 过敏反应，包括过敏反应[请参阅禁忌症（4） ]

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Zelnorm的病例报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在动物繁殖研究中，在母体发生期间和通过泌乳，母体饮食中给予替加色罗的建议剂量为建议剂量的71倍时，观察到大鼠幼崽的存活率降低。母鼠饮食给予推荐剂量的45倍时，可观察到体重的减轻和幼鼠发育标志的延迟（见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

口服替加色罗至怀孕大鼠的剂量最高至100 mg / kg /天（基于血浆浓度-时间曲线[AUC]下推荐剂量的大约15倍），或给怀孕兔子口服，未观察到不利的发育影响在器官发生过程中的最大剂量为120 mg / kg /天（基于AUC的推荐剂量的约51倍）。

在器官发生过程中和通过泌乳，在大鼠中进行了产前和产后发育毒性研究，其饮食通过每日最高300 mg / kg / day的剂量（基于AUC的推荐剂量）的71倍给药。 300 mg / kg / day，出生后第4天和第21天的存活率为59％，而对照组为95％至99％。在150 mg / kg /天和更高的剂量（基于AUC的推荐剂量的45倍）下，观察到体重下降和发育标志延迟。在75 mg / kg /天（以AUC为基础的推荐剂量的14倍）未观察到不良反应。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在替加色罗，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。 Tegaserod及其代谢产物存在于大鼠乳汁中。替加色罗的牛奶与血浆的浓度比非常高（请参见数据）。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿可能发生严重反应，包括致瘤性[见非临床毒理学（13.1） ] ，因此建议哺乳期妇女在Zelnorm治疗期间不建议母乳喂养。

数据

口服后，tegaserod及其代谢物在哺乳期大鼠的乳汁中排泄，乳汁与血浆浓度之比在8小时时为33：1。

儿科用

Zelnorm在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

65岁及以上的患者未使用Zelnorm 。

肾功能不全

Zelnorm是严重肾功能不全（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）或终末期肾脏疾病的患者的禁忌[见禁忌症（4） ] 。在严重肾功能不全的情况下，替加色罗代谢物5-甲氧基吲哚-3-羧酸葡糖醛酸化物（M29）的C max和AUC显着增加[参见临床药理学（12.3） ] 。

对于轻度至中度肾功能不全（eGFR≥30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，不建议调整剂量。

肝功能不全

Zelnorm是中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）患者的禁忌症[见禁忌症（4） ] 。

轻度肝功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

在一项研究中，对三名健康受试者施用了120 mg Zelnorm单次口服剂量（建议剂量的20倍）。这三名受试者均出现腹泻和头痛。这些受试者中的两名还报告了间歇性腹痛，一名患有立位性低血压。在28名健康受试者中，每天接受90至180毫克Zelnorm（每日推荐剂量的7.5至15倍）暴露几天，不良反应为腹泻（100％），头痛（57％），腹痛（18％），肠胃气胀（18％），恶心（7％）和呕吐（7％）。

基于替加色罗的大分布量和高蛋白结合，不可能通过透析去除替加色罗。如果过量，对症治疗并酌情采取支持措施。

Zelnorm说明

Zelnorm口服片剂含有tegaserod，一种5-羟色胺4（5-HT 4 ）受体激动剂，为马来酸氢盐。作为马来酸盐，替加色罗在化学上被称为3-（5-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基）-N-戊基咔唑酰胺氢马来酸盐。其经验公式为C 16 H 23 N 5 O∙C 4 H 4 O 4 。分子量为417.47，结构式为：

作为马来酸盐的替加色罗为白色至类白色结晶粉末，微溶于乙醇，微溶于水。每个Zelnorm片剂均含6毫克替加色罗（相当于8.31毫克马来酸替加色罗）和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交聚维酮，山hen酸甘油酯，羟丙甲纤维素和乳糖一水合物。

Zelnorm-临床药理学

作用机理

Tegaserod是4型血清素（5-HT 4 ）受体的激动剂，可刺激蠕动反射和肠分泌，抑制内脏敏感性，增强基础运动活动并正常化整个胃肠道的运动能力。

根据体外结合亲和力和功能评估，在临床相关血浆浓度下，替加色罗是人类5-HT 2B受体的拮抗剂。预期与5-HT 1受体的结合最小。 Tegaserod对5-HT 3或多巴胺受体没有亲和力。

主要代谢物M29在体外对5-HT 4受体的亲和力可忽略不计。

体内研究表明，替加色罗增强了整个胃肠道的基础运动活动，并使运动能力正常化。此外，研究表明，替加色罗在动物大肠扩张期间可减轻内脏敏感性。

药效学

心脏电生理学

集中分析的ECG被记录在4,605名男性和女性患者中，这些患者每天两次接受Zelnorm 6 mg或安慰剂治疗IBS-C和其他相关的运动障碍。没有接受替加色罗治疗的受试者的绝对QTcF高于480毫秒。在7％的Zelnorm患者和8％的安慰剂患者中观察到QTcF增加30至60 ms。分别在0.3％和0.2％的受试者中观察到QTcF大于60 ms的升高。 Tegaserod对QTcF间隔的影响被认为在临床上没有意义。

血小板聚集

Tegaserod及其主要代谢物（M29）在体外可能会增加血小板聚集。在一项体外研究中，替加色罗的浓度高达推荐剂量下最大血浆浓度（C max ）的10倍，从而以浓度依赖的方式显着增加了血小板聚集，浓度高达74％（范围从11％到74％）与媒介物对照（具有各种激动剂的增强作用）相比。在另一项体外研究中，M29的浓度高达M29的C max的0.6倍，与溶媒对照相比，血小板聚集也增加了5％至16％。体外血小板聚集结果的临床意义尚不清楚。

药代动力学

在IBS-C患者中，替加色罗的药代动力学与健康受试者相当。的平均（±SD）峰值替加色罗的浓度（C max）为2.9（±1.1）纳克/毫升，和平均（±SD）AUC为10.5（±4.6）H∙毫微克/毫升以下，6毫克的单一Zelnorm的剂量。稳定状态下的Tegaserod全身暴露在每天两次两次2mg至12mg的剂量范围内（批准的推荐剂量的0.3至2倍）成比例地增加。批准的推荐剂量后，tegaserod没有明显的积累（〜10％）。

吸收性

当给予禁食对象时，替加色罗的绝对生物利用度约为10％。替加色罗血浆峰值浓度的中值时间（T max ）约为一小时（0.7至2小时）。

食物的作用

相比禁食条件下，替加色罗AUC减少了40％至65％，C max为大约减少了20％至40％，中位t最大是当替加色罗在之前高脂肪30分钟给予0.7小时，高卡路里餐（蛋白质中约150卡路里，碳水化合物中约250卡路里，脂肪中约500卡路里）。当在饭前30分钟内或饭后2.5小时内服用Zelnorm时，血浆浓度相似[见剂量和给药方法（2） ] 。

分配

Tegaserod的蛋白质结合率约为98％。静脉给药后稳定状态的替加色罗平均分布体积（±SD）为368±223 L（Zelnorm未被批准用于静脉给药）。

消除

口服给药后，平均替加色罗终末消除半衰期为4.6至8.1小时，静脉给药后，平均（±SD）血浆清除率为77±15 L / h。

代谢

Tegaserod通过水解和直接葡萄糖醛酸化作用进行代谢。 Tegaserod在胃中进行水解，然后氧化和结合，产生M29代谢产物。

排泄

Zelnorm剂量的大约三分之二从粪便中排出，其余三分之一作为代谢产物从尿中排出。

特定人群

肾功能不全的患者

在需要进行血液透析的终末期肾脏疾病（肌酐清除率通过体表面积（CrCL）<15 mL / min / 1.73 m 2标准化）的受试者中，未观察到替加色罗的药代动力学变化。尽管肾功能不全不影响替加色罗的药代动力学，但其严重代谢物（M29）的药代动力学发生改变，严重肾功能不全的患者（CrCL <15 mL / min /）中M29的C max倍增，AUC增加10倍。 1.73 m 2 ）与肾功能正常（CrCL> 80 mL / min / 1.73 m 2 ）的健康受试者相比[参见禁忌症（4） ，在特定人群中使用（8.6） ] 。

肝功能不全患者

与具有正常肝功能的健康受试者相比，在轻度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A）中，替加色罗的AUC平均升高31％，C max升高16％。具有轻度障碍的受试者中暴露的增加被认为与临床无关。

在患有中度肝功能不全的单个受试者中，C max和AUC分别为健康对照者的140％和200％。 Zelnorm尚未在中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）患者中进行研究[见禁忌症（4） ，在特定人群中使用（8.7） ] 。

药物相互作用研究

其他药物对替加色罗的影响

奎尼丁：与单剂量的Zelnorm 6 mg的单剂量600 mg奎尼丁（P-gp抑制剂）共同给药，分别使平均替加色罗AUC （0-12h）和平均C max分别增加50％和44％到Zelnorm单独服用。与服用Zelnorm相比，多次服用奎尼丁（600 mg每天一次，连续3天）与Zelnorm 6 mg每天两次，连续6天共同使替加色罗的AUC （0-12h）和C max分别平均增加71％和63％单独。

P-gp抑制剂（例如利托那韦，克拉霉素，伊曲康唑）可能会适度增加替加色罗的口服生物利用度。 P-gp抑制导致全身暴露增加的临床意义尚不清楚。

奥美拉唑：与单独给药的Zelnorm相比，每天服用一次奥美拉唑20 mg，持续4天，然后在Zelnorm每天6 mg，在第4天每天两次，分别使替加色罗的AUC和C max平均值分别增加15％和17％。暴露的增加不被认为具有临床意义。

替加色罗对其他药物的影响

与单剂量Zelnorm 6 mg并用时，未观察到替加色罗对以下药物的药代动力学有临床显着影响：茶碱（CYP1A2底物），右美沙芬（CYP2D6底物），地高辛（P-gp底物），华法林（CYP2C9）底物）或口服避孕药（乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮）。

地高辛： Zelnorm每天6 mg服药两次，每天两次，持续4天，降低了地高辛的平均C max和AUC约15％。认为地高辛暴露的这种减少在临床上不相关。

华法林： Zelnorm 6 mg每天两次与华法林共同给药7天，并未显着改变R-或S-华法林的药代动力学或改变健康受试者的凝血酶原时间。

口服避孕药：每天两次与6 mg的Zelnorm以及0.3 mg的炔雌醇和0.125 mg的左炔雌醇共同给药，不会影响炔雌醇的稳态（第21天）药代动力学，但会使levonorgestrel的C max和AUC降低8 ％。暴露的这种变化被认为与临床无关。

药物相互作用潜能未在临床上进一步评估的体外研究

CYP酶

Tegaserod不抑制CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1和CYP3A4，并且不诱导CYP3A4和CYP2B6。

在替加色罗浓度超过临床相关范围的100倍时，发现CYP1A2的诱导受限。

M29不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4，并且不诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4。

运输者

Tegaserod是BCRP和P-gp的底物，但不是OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2-K或BSEP的底物。药物转运蛋白数据表明替加色罗在高浓度下可能抑制MATE1，MATE2-K和BCRP。但是，在Zelnorm的临床剂量下，不太可能通过抑制这些转运蛋白而在体内产生显着的药物相互作用。

M29是BCRP，P-gp，OAT3和BSEP转运蛋白的底物，但不是OAT1，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，MATE1和MATE2-K的底物。 M29不抑制以下转运蛋白：OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2-K，BCRP，P-gp和BSEP。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在口服饮食剂量高达180 mg / kg / day（基于AUC的推荐剂量的93至111倍）的大鼠中，替加色罗在110至124周内没有致癌性。

在小鼠中，饮食中施用替加色罗104周会产生粘膜增生和小肠腺癌，剂量为600 mg / kg /天（基于AUC的推荐剂量约为83至110倍）。没有证据表明低剂量（基于AUC的推荐剂量的3至35倍）具有致癌性。

在体外中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL / V79）细胞染色体畸变和正向突变试验，体外大鼠肝细胞非计划DNA合成（UDS）试验或体内小鼠微核试验中，替加色罗没有遗传毒性。 Ames致突变性测试的结果是模棱两可的。

雌性大鼠口服（饮食）泰加色罗的最高剂量为240 mg / kg /天（基于AUC的推荐剂量的约57倍），雌性大鼠口服150 mg / kg /天（基于AUC的推荐剂量的约42倍）被发现对生育能力和生殖性能没有影响。

动物毒理学和/或药理学

仅在微摩尔浓度范围内抑制hERG（人类以太相关基因）通道，IC 50为13微摩尔（约为推荐剂量下人体内C max的1300倍）。在体外研究中，替加色龙对分离的豚鼠乳头肌的脉冲传导没有影响，最高可达人类的C max的100倍，而Langendorff灌注的离体兔心脏（QT间隔）则高达人类的C max的1000倍，或人类心房肌细胞的倍数高达人类C max的10倍。主要的代谢物M29对Langendorff灌注的离体兔心脏的QT无影响，其倍数高达人类C max的323倍。

在麻醉和清醒的狗中，替加色罗的最高剂量是基于C max的推荐剂量的92到134倍，不会改变心率，QRS间隔时间，QTc或其他ECG参数。在大鼠和狗的慢性毒理学研究中，以AUC为基准推荐剂量的660倍给药替加色龙后，心脏形态无与治疗相关的变化。

尽管预期替加色罗以推荐剂量结合人中的5-HT 2B受体，但基于5-HT 2B受体拮抗作用的功能证据，似乎没有任何可能导致心脏瓣膜损伤。

用非人类灵长类动物和人类分离的冠状动脉和肠系膜血管进行的研究表明，在约100倍于人类C max的浓度下，没有血管收缩作用。 Tegaserod通过5-HT 1B受体表现出对5-HT介导的血管收缩的拮抗作用。在用去氧肾上腺素或去甲肾上腺素预先收缩的大鼠胸主动脉环中，替加色罗产生血管舒张作用，IC 50值分别是人体内C max血浆浓度的6倍和64倍。在最高人体C max的1000倍的浓度下，主动脉环的基音没有受到影响。

在使用麻醉的大鼠模型测量结肠的大循环和微循环的研究中，使用替加色罗的十二指肠内给药（约为基于C max的推荐剂量的7倍）对血压，心率或血管传导没有临床影响。

临床研究

女子成绩

不建议在65岁以上IBS-C的女性中使用Zelnorm [请参阅适应症和剂量（1） ]。

在三项多中心，双盲，安慰剂对照试验中，至少有3个月的IBS-C症状的2470名妇女（平均年龄43岁[范围17至89岁]；白种人86％，非裔美国人10％）在基线期之前（包括腹痛），腹胀和便秘每天两次服用Zelnorm 6 mg或安慰剂。在所有患者中，便秘的特征是以下三个症状中的至少两个在三个月的时间内出现> 25％的时间：<3排便/每周，大便硬或块状或排便紧张。

这三项试验的设计包括4周的无安慰剂基线期和12周的双盲治疗期。研究1和2评估了替加色罗6 mg的固定剂量方案，每天两次，而研究3采用剂量滴定设计。

在为期4周的无安慰剂基线期和为期12周的双盲治疗期的每一周，患者都会被问到以下问题：“请考虑上周您对IBS的感觉，尤其是总体状况，腹部不适，疼痛和排便习惯改变的症状和症状。与您进入试验前的通常感觉相比，您如何评价过去一周的症状缓解情况？”响应变量包括以下五类：完全缓解，相当缓解，有些缓解，保持不变或更差。如果患者在至少四个星期中的至少两周时间里完全缓解或完全缓解，或者在四个星期中的每一周都至少略有缓解，则在一个月内将患者分类为缓解者。

如上所述，第1个月和第3个月的计算响应率如表3所示。第1个月与安慰剂的响应率差异大于第3个月。

In a subgroup of female patients less than 65 years of age (90%, 97%, and 91% of all female patients in Studies 1, 2 and 3, respectively), the treatment differences were generally similar at both month 1 and month 3 to the overall results shown in Table 3.

The same efficacy variable (ie, complete relief, considerable relief, somewhat relief, unchanged, worse) was analyzed on a weekly basis. The proportion of all female patients with complete, considerable or somewhat relief at weeks 1, 4, 6, 8 and 12 are shown in Figure 1 below.

Figure 1: Weekly Proportion of Patients with Somewhat, Considerably and Complete Relief in the Three Placebo-Controlled IBS-C Trials

In addition, individual symptoms of abdominal pain/discomfort and bloating were assessed daily using a six or seven point intensity scale. A positive response was defined as at least a 1-point reduction in the scale. During the first four weeks in the fixed dose trials, 8% to 11% more Zelnorm-treated patients than placebo-treated patients were responders for abdominal pain/discomfort. Similarly, 9% to 12% more Zelnorm-treated patients were responders for bloating. Corresponding differences at month 3 were 1% to 10% responders for abdominal pain/discomfort and 4% to 11% responders for bloating. Patients on Zelnorm also experienced an increase in median number of bowel movements from 3.8/week at baseline to 6.3/week at month 1 and 6.0/week at month 3, while placebo patients increased from 4.0/week to 5.1/week at month 1 and 5.5/week at month 3.

Results in Men

In two randomized, placebo-controlled, double-blind trials enrolling 288 males, efficacy response rates were similar between Zelnorm and placebo in the male subgroup [see Indications and Usage (1) ] .

供应/存储和处理方式

Zelnorm is supplied as 6 mg tegaserod whitish to slightly yellowish, round flat tablets with a beveled edge engraved with "ZEL" and "6" .

Unit Dose (blister pack)

储存在25°C（77°F）;允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内移动。

See USP Controlled Room Temperature.防潮。

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Cardiovascular Ischemic Events, Including MACE

Inform patients that stroke, myocardial infarction, and cardiovascular death have been reported in adults taking Zelnorm who had an increased risk of developing an adverse cardiovascular event based on their medical history. Advise patients to promptly seek medical attention if they develop symptoms of an MI, stroke, TIA, or angina. Also, advise patients to immediately inform their healthcare provider if they develop clinical or other evidence of cardiovascular ischemic heart disease (eg, coronary artery disease) or other changes in their health status that could increase cardiovascular risk (eg, smoking, hypertension, hyperlipidemia/, diabetes mellitus, obesity) while taking Zelnorm [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Ischemic Colitis

Advise patients to stop taking Zelnorm and seek medical attention if they develop symptoms of ischemic colitis, such as rectal bleeding, bloody diarrhea or new or worsening abdominal pain [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Volume Depletion Associated with Diarrhea

Instruct patients to discontinue Zelnorm and contact their healthcare provider if they develop severe diarrhea, especially if they also experience symptoms of volume depletion (hypotension and/or syncope) [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

Suicidal Ideation and Behavior

Counsel patients, their caregivers, and their families that Zelnorm may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and advise them of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts of self-harm. Instruct patients, caregivers, and families that if any of these symptoms occur, they should immediately discontinue Zelnorm and report behaviors of concern to their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

哺乳期

Advise a woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Zelnorm [see Use in Specific Populations (8.2) ].

Administration Information

Advise patients to take Zelnorm at least 30 minutes before a meal [see Dosage and Administration (2) ] .

Made in Germany

发行人：
US WorldMeds, LLC
Louisville, KY 40241

Under License from Sloan Pharma Sarl

Sloan Pharma Sarl is the exclusive licensee and US WorldMeds, LLC is the distributor of Zelnorm in the United States and Its territories. © 2019. Zelnorm is a trademark of Sloan Pharma Sarl