Zepzelca

Zepzelca的适应症和用法

Zepzelca被指定用于治疗转移性小细胞肺癌（SCLC）的成年患者，在铂类化学疗法中或之后，疾病进展。

该适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（14） ] 。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

Zepzelca剂量和用法

推荐用量

Zepzelca的推荐剂量为每21天60分钟静脉输注3.2 mg / m 2 ，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

仅当绝对中性粒细胞计数（ANC）至少为1,500细胞/ mm 3且血小板计数至少为100,000 / mm 3时，才开始使用Zepzelca治疗。

不良反应的剂量调整

表1列出了建议的减少不良反应的剂量。对于不能耐受2 mg / m 2或需要延迟两周以上剂量的患者，永久停用Zepzelca。

表2列出了Zepzelca用于不良反应的剂量。

一种

美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）版本4.0

b

患有孤立的4级中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数少于500个细胞/ mm 3 ）的患者可以接受G-CSF预防，而不是接受lurbinectin降低剂量。

服药前

考虑服用以下用于预防呕吐的输液前药物[请参阅不良反应（6.1） ] ：

•

皮质类固醇（地塞米松8毫克静脉注射或等效剂量）

•

5-羟色胺拮抗剂（恩丹西酮8毫克静脉注射或等效剂量）

准备，管理和储存

Zepzelca是有害药物。遵循适用的特殊处理和处置程序1 。

准备和管理

•

将8 mL注射用USP无菌水注入小瓶中，得到含有0.5 mg / mL卢比克丁的溶液。摇动小瓶直至完全溶解。

•

目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。重构溶液是澄清，无色或微黄色的溶液，基本上不含可见颗粒。

•

计算重构溶液所需的体积，如下所示：

•

为了通过中央静脉管给药，请从小瓶中取出适量的重构溶液，然后添加到装有至少100 mL稀释剂的输液容器中（0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP）。

•

为了通过外周静脉管给药，请从小瓶中取出适量的复溶溶液，然后添加到装有至少250 mL稀释剂的输液容器（0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP）。

•

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果观察到颗粒物，请勿服用。

输注液的储存

•

如果在复原或稀释后不立即使用Zepzelca溶液，则可以在复原前在室温/环境光下或在2ºC-8ºC（36ºF-46ºF）的条件下冷藏保存长达24小时，包括输注时间。 。

剂型和优势

注射用：4 mg lurbinectin，无菌，无防腐剂，白色至灰白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中，可在静脉内输注前重建。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓抑制

Zepzelca可能引起骨髓抑制。

在接受Zepzelca治疗的554例晚期实体瘤患者的临床研究中[见不良反应（6.1） ] ，41％的患者发生3级或4级中性粒细胞减少，中位发病时间为15天，中位持续时间为7天。 7％的患者出现发热性中性粒细胞减少。败血症发生在2％的患者中，致命的发生在1％的患者中（所有病例均发生在非SCLC的实体瘤患者中）。 3级或4级血小板减少症的发生率为10％，中位发病时间为10天，中位持续时间为7天。 17％的患者发生3或4级贫血。

仅对基线中性粒细胞计数至少为1,500个细胞/ mm 3且血小板计数至少为100,000 / mm 3的患者使用Zepzelca。每次给药前监测血液计数，包括中性粒细胞计数和血小板计数。对于中性粒细胞计数少于500个细胞/ mm 3或小于正常下限的任何值，建议使用G-CSF。根据严重程度停药，减少剂量或永久中止Zepzelca [请参阅剂量和用法（2.2） ]。

肝毒性

Zepzelca可以引起肝毒性。

在接受Zepzelca治疗的554例晚期实体瘤患者的临床研究中[见不良反应（6.1） ] ，分别在6％和3％的患者中观察到ALT和AST的3级升高，而ALT和AST的4级升高分别是6％和3％。分别在0.4％和0.5％的患者中观察到。转氨酶开始≥3级升高的中位时间为8天（范围：3至49），中位持续时间为7天。

在开始服用Zepzelca之前，应在治疗期间定期并根据临床情况监测肝功能测试。根据严重程度停药，减少剂量或永久中止Zepzelca [请参阅剂量和用法（2.2）]。

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据及其作用机理，泽普策尔卡对孕妇服用可能引起胎儿伤害。在器官发生期间向怀孕的动物静脉内注射单剂量的lurbinectin（约为3.2 mg / m 2临床剂量的0.2倍）会导致大鼠100％的胚胎致死率。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性患者在使用Zepzelca治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在使用Zepzelca治疗期间以及最终剂量后的4个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（ 8.1、8.3 ） ”） 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

•

骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•

肝毒性[见警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”中描述的汇总安全性人群反映了554名晚期实体瘤患者每21天静脉注射剂量为3.2 mg / m 2的泽普策尔卡单药。在554名接受Zepzelca的患者中，包括105名患有PM1183-B-005-14（研究B-005）的小细胞肺癌（SCLC）患者，有24％的患者暴露了6个月或更长时间，而5％的患者暴露了大于或等于6岁的时间。一年。

小细胞肺癌（SCLC）

在研究B-005中，对105名先前接受过SCLC治疗的患者进行了Zepzelca的安全性评估[参见临床研究（14） ] 。患者每21天静脉注射Zepzelca 3.2 mg / m 2 。该研究中的所有患者均接受了由皮质类固醇和5-羟色胺拮抗剂组成的预先规定的止吐方案。患者可以接受G-CSF进行二级预防（即在患者WBC最初下降之后），但不能进行一级预防。在接受Zepzelca的患者中，有29％的患者暴露了6个月或更长时间，而6％的患者暴露了一年以上。

接受Zepzelca的患者中有34％发生了严重的不良反应。 ≥3％的患者出现严重不良反应，包括肺炎，发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少，呼吸道感染，贫血，呼吸困难和血小板减少。

接受Zepzelca治疗的两名患者（1.9％）因不良反应而永久停药。不良反应导致≥1％的接受Zepzelca的患者永久停药，其中包括周围神经病变和骨髓抑制。

接受Zepzelca治疗的患者中有30.5％因不良反应引起剂量中断。接受Zepzelca的患者中≥3％的需要中断剂量的不良反应包括中性粒细胞减少和血小板减少。

25％的接受Zepzelca的患者由于不良反应导致剂量减少。接受Zepzelca的患者中≥3％需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和疲劳。

最常见的不良反应包括实验室异常（≥20％）是白细胞减少症，淋巴细胞减少症，疲劳，贫血，中性粒细胞减少，肌酐增加，丙氨酸转氨酶增加，葡萄糖增加，血小板减少症，恶心，食欲下降，肌肉骨骼疼痛，白蛋白减少，便秘，呼吸困难，钠减少，天冬氨酸转氨酶增加，呕吐，咳嗽，镁减少和腹泻。

表3总结了研究B-005的SCLC队列中的不良反应。

一种

根据NCI CTCAE 4.0分级。

b

没有5级不良反应的报道。

C

包括腹痛，上腹部腹痛和腹部不适。

d

包括肌肉骨骼疼痛，背部疼痛，关节痛，四肢疼痛，肌肉骨骼胸部疼痛，颈部疼痛，骨骼疼痛和肌痛。

Ë

包括咳嗽和咳嗽。

F

包括上呼吸道感染，病毒性上呼吸道感染，呼吸道感染和支气管炎。

G

包括肺炎和肺部感染。

H

包括周围神经病变，神经痛，感觉异常，周围感觉神经病变，感觉不足和感觉亢进。

在小于10％的接受Zepzelca的患者中，与临床相关的不良反应包括消化不良，发热性中性粒细胞减少和肺炎。

表4总结了研究B-005中的实验室异常。

一种

基于具有基线值和至少一个治疗后值的患者人数，用于计算比率的分母在95到105之间变化。

b

根据NCI CTCAE 4.0分级。

药物相互作用

其他药物对Zepzelca的影响

强和中度CYP3A抑制剂

与强或中度CYP3A抑制剂共同给药会增加lurbinectin的全身暴露[见临床药理学（12.3） ] ，这可能会增加对Zepzelca不良反应的发生率和严重程度。避免将Zepzelca与强或中度CYP3A抑制剂并用。如果不能避免Zepzelca与中度CYP3A抑制剂的共同给药，如果临床上有指征，则考虑减少Zepzelca的剂量[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

强和中度CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂共同给药会降低lurbinectin的全身暴露[见临床药理学（12.3） ] ，这可能会降低Zepzelca的疗效。避免将Zepzelca与强或中度CYP3A诱导剂共同给药。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据及其作用机理[参见临床药理学（12.1） ] ，泽普策尔卡对孕妇给药可引起胎儿伤害。没有可用的数据可告知孕妇使用Zepzelca的风险。在器官发生期间对怀孕的大鼠静脉内施用单一的lurbinectin剂量（约为临床剂量3.2 mg / m 2的0.2倍）引起胚胎致死性（参见数据） 。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项生殖毒性研究中，孕期第10天给怀孕的大鼠服用单剂量的lurbinectin（剂量为0.6 mg / m 2 ，约为人剂量的3.2 mg / m 2的0.2倍）会导致100％的植入后损失。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人乳中存在lurbinectin或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于Zepzelca在母乳喂养的儿童中可能产生严重的不良反应，因此建议女性在使用Zepzelca治疗期间以及最终剂量后2周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

Zepzelca可以以低于人的3.2 mg / m 2的剂量引起胚胎致死[见特定人群的使用（8.1） ] 。

验孕

启动Zepzelca之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

建议有生殖潜力的女性患者在使用Zepzelca治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

建议具有生殖潜力的女性性伴侣的男性在使用Zepzelca治疗期间以及最终剂量后的4个月内使用有效的避孕方法。

儿科用

Zepzelca在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在临床研究中的105名SCLC服用Zepzelca的患者中，有37名（35％）患者年龄在65岁以上，而9名（9％）患者年龄在75岁以上。在65岁的患者以及年龄较大和较年轻的患者之间未观察到总体疗效差异。

≥65岁的患者发生严重不良反应的发生率高于<65岁的患者（分别为49％和26％）。 ≥65岁的患者中最常报告的严重不良反应与骨髓抑制有关，包括发热性中性粒细胞减少症（11％），中性粒细胞减少症（11％），血小板减少症（8％）和贫血（8％） [请参阅不良反应（6.1） ] 。

肝功能不全

尚未研究中度或重度肝功能损害（总胆红素> 1.5×ULN和任何AST）对卢比克丁的药代动力学的影响。对于轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN，或总胆红素1.0‑1.5×ULN和任何AST）的患者，建议不要调整Zepzelca的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

Zepzelca说明

Zepzelca是一种烷基化药物。 Zepzelca（lurbinectedin）的化学名称为（1'R，6R，6aR，7R，13S，14S，16R）-8,14-二羟基-6'，9-二甲氧基-4,10,23-三甲基-19- oxo-2'，3'，4'，6,7,9'，12,13,14,16-十氢-6aH-spiro [7,13-azano-6,16-（epithiopropanooxymethano）[1,3]乙酸二氧代[7,8]异喹啉基[3,2-b] [3]苯甲佐辛-20,1'-吡啶基[3,4-b]吲哚] -5-基乙酸酯。

分子式为C 41 H 44 N 4 O 10 S的分子量是784.87克/摩尔，并且化学结构为：

用于注射的Zepzelca 4 mg冻干粉装在单剂量药瓶中，用于静脉内使用。 Zepzelca冻干制剂包含4 mg卢比尼丁，蔗糖（800 mg），乳酸（22.1 mg）和氢氧化钠（5.1 mg）。在使用前，通过添加8 mL注射用无菌水USP来重新配制冻干粉，得到的溶液含有0.5 mg / mL的lurbinectin（计算的浓度为0.47 mg / mL，基于8.5 mL的最终体积）。

Zepzelca-临床药理学

作用机理

Lurbinectedin是一种烷基化药物，可结合DNA小沟中的鸟嘌呤残基，形成加合物，并导致DNA螺旋向大沟弯曲。加合物的形成会触发一系列事件，这些事件可能会影响DNA结合蛋白（包括某些转录因子）和DNA修复途径的后续活性，从而导致细胞周期紊乱并最终导致细胞死亡。

Lurbinectin在体外抑制人单核细胞活性，并减少小鼠植入肿瘤中的巨噬细胞浸润。

药效学

Lurbinectin暴露-反应关系和药效学时程尚未得到充分表征。

卢比克丁暴露增加，观察到4级中性粒细胞减少和3级以上血小板减少症的发生率增加。

心脏电生理学

在建议剂量为3.2 mg / m 2的Zepzelca治疗后，未检测到QTc的大幅度平均增加（即> 20 ms）。

药代动力学

按照批准的推荐剂量，血浆C max和AUC 0-inf的几何平均值（％CV）分别为107 µg / L（79％）和551 µg•h / L（94％）。每3周重复给药一次，未见卢比克丁在血浆中积聚。

分配

稳定状态下lurbinectin的分布体积为504 L（39％）。血浆蛋白与白蛋白和α-1-酸糖蛋白的结合率约为99％。

消除

鲁比丁丁的终末半衰期为51小时。鲁比丁丁的总血浆清除率为11 L / h（50％）。

代谢

Lurbinectin在体外被CYP3A4代谢。

排泄

单剂量放射性标记的lurbinectin给药后，粪便中回收了89％的放射性（<0.2％不变），尿液中回收了6％（1％不变）。

特定人群

根据年龄（18-85岁），性别，体重（39-154 kg），轻至中度肾功能不全（CLcr 30至89 mL / min）或轻度肝功能不全，未发现卢比妥丁的药代动力学具有临床上的显着差异（总胆红素≤ULN且AST> ULN，或总胆红素在1.0 – 1.5×ULN和任何AST之间）。尚未研究严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）和中度或重度肝功能不全（总胆红素> 1.5×ULN和任何AST）对lurbinectin药代动力学的影响。

药物相互作用研究

尚未与lurbinectin进行使用CYP3A调节剂进行的专门的临床药物相互作用研究。

体外研究

细胞色素P450（CYP）酶： Lurbinectin被CYP3A4代谢。 Lurbinectedin不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4的抑制剂。 Lurbinectin不是CYP1A2或CYP3A4的诱导剂。

转运蛋白系统：卢比丁丁是MDR1的底物，但不是OATB1P1，OATP1B3，OCT1或MATE1的底物。 Lurbinectin抑制MDR1，OATP1B1，OATP1B3和OCT1，但不抑制BCRP，BSEP，MATE1，OAT1，OAT3或OCT2。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行卢比克丁的致癌性测试。在存在和不存在代谢活化的情况下，卢比克丁对哺乳动物细胞均具有遗传毒性。在细菌反向突变（Ames）分析中，卢比克丁在体外没有致突变性。

尚未进行使用lurbinectin的生育力研究。在大鼠，狗或猴子的一般毒理学研究中未发现生殖器官的任何变化。但是，这些研究中的最高剂量和暴露水平均低于人为3.2 mg / m 2的水平。

临床研究

PM1183-B-005-14（研究B-005； NCT02454972）是一项多中心，开放标签，多队列研究，评估Zepzelca作为单一药物治疗晚期或转移性实体瘤的患者。在铂类化学疗法中或之后，一组疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者每21天（一个周期）静脉输注Zepzelca 3.2 mg / m 2 。患者接受Zepzelca的4个周期的中位数（1到24个周期）。该试验排除了中枢神经系统（CNS）受累，≥3级呼吸困难，每日间歇性需氧量，肝炎或肝硬化以及免疫功能低下的患者。在最初的18周中每6周进行一次肿瘤评估，此后每9周进行一次肿瘤评估。主要功效结局指标经研究者评估的总缓解率（ORR）确认。其他功效结果指标包括反应持续时间（DoR），以及独立审核委员会（IRC）使用实体肿瘤反应评估标准（RECIST v1.1）评估ORR。

总共105例SCLC患者在铂类化学疗法中或之后进展。中位年龄为60岁（范围：40至83岁），其中65％的患者<65岁，35％的患者≥65岁，其中60％是男性。多数（75％）患者为白人，1％为亚裔，1％为黑人，23％未报告。 92％的患者的基线ECOG表现状态为0或1，并且92％为既往/当前吸烟者。所有患者均接受了至少一系铂类化学疗法（1-2系），并且已有71％的患者接受了放疗。除铂类化疗外，还有八名患者（8％）曾接受过免疫治疗。 60名患者（57％）患有铂敏感的SCLC，定义为最后一剂含铂治疗（无化学疗法间隔[CTFI]≥90天）后复发或进展≥90天。其余45名患者具有铂耐药性SCLC，定义为最后一剂含铂治疗后90天内的复发或进展（CTFI <90天）。

表5总结了研究者评估的独立审查委员会评估的所有患者以及铂耐药和铂敏感亚组的关键疗效指标。

CI：置信区间，CTFI：无化疗区间

一种

确认总体响应率。

b

根据观察到的反应持续时间。

参考资料

1.“ OSHA危险药物”。 OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

供应方式

注射用的Zepzelca（lurbinectin）是无菌的，不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末，装在单剂量透明玻璃小瓶中。每个纸箱（NDC 68727‑712-01）在一个单剂量小瓶中包含4 mg。

储存和处理

冷藏存储在2°至8°C（36°至46°F）。

Zepzelca是有害药物。遵循适用的特殊处理和处置程序1 。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

骨髓抑制

建议患者立即就发热，其他感染迹象，不正常的瘀伤，出血，疲倦或面色苍白与他们的医护人员联系[见警告和注意事项（5.1） ] 。

肝毒性

劝告患者立即联系其医疗保健提供者，以发现暗示肝毒性的体征和症状[见警告和注意事项（5.2） ] 。

胚胎-胎儿毒性

•

建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗人员[请参阅警告和注意事项（5.3）和特定人群的使用（8.1） ] 。

•

劝告有生殖潜力的女性在使用Zepzelca治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.3） ”） 。

•

建议具有生殖能力的女性伴侣在使用泽普策尔卡治疗期间以及最终剂量后的4个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（8.3） ”） 。

哺乳期

劝告妇女在用Zepzelca治疗期间以及最终剂量后至少2周内不要母乳喂养[请参见在特定人群中使用（8.2） ] 。

药物相互作用

建议患者将所有伴随药物，草药和膳食补充剂告知其医疗保健提供者。建议患者在使用Zepzelca治疗期间避免使用葡萄柚产品[请参阅药物相互作用（7.1） ] 。

发行人：
爵士药业有限公司
加利福尼亚州帕洛阿尔托94304

经南非Pharma Mar许可

受美国专利号7,763,615保护

用药指南