Zerbaxa

Zerbaxa的适应症和用法

复杂的腹腔内感染

Zerbaxa与甲硝唑联用可用于治疗18岁及以上由以下易感革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物引起的复杂腹腔内感染（cIAI）的患者：阴沟肠杆菌，大肠埃希氏菌，产氧性克雷伯菌，克雷伯氏菌肺炎链球菌，变形杆菌，铜绿假单胞菌，脆弱拟杆菌，链球菌，基氏链球菌和唾液链球菌。

复杂的尿路感染，包括肾盂肾炎

Zerbaxa适用于治疗由以下易感的革兰氏阴性微生物引起的18岁及以上的复杂尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎：大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎（HABP / VABP）

Zerbaxa适用于18岁及18岁以上的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎的治疗，这些细菌性肺炎是由以下易感的革兰氏阴性微生物引起的：阴沟肠杆菌，大肠杆菌，流感嗜血杆菌，产氧性克雷伯菌，克雷伯氏菌，变形杆菌变形杆菌，铜绿假单胞菌和粘质沙雷氏菌。

用法

为了减少耐药菌的产生并保持Zerbaxa和其他抗菌药物的有效性，Zerbaxa仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Zerbaxa剂量与用法

推荐用量

通过cIAI和cUTI注射的Zerbaxa的推荐剂量为1.5克（g）（头孢洛氮1 g和他唑巴坦0.5 g），对于HABP / VABP，每8小时静脉注射3克（头孢洛氮2 g和他唑巴坦1 g）（HABP / VABP） 18岁或以上且肌酐清除率（CrCl）大于50 mL / min的患者1小时。治疗的持续时间应根据感染的严重程度和部位以及患者的临床和细菌学进展进行指导，如表1所示。

肾功能不全患者的剂量调整

CrCl 50 mL / min或更低的患者需要调整剂量（表2）。 Zerbaxa的所有剂量均在1小时内服用。对于肾功能变化的患者，至少每天监测一次CrCl并相应地调整Zerbaxa的剂量[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

溶液的准备

Zerbaxa不包含抑菌防腐剂。在制备输注溶液时必须遵循无菌技术。

剂量准备：

用10 mL无菌注射用水或0.9％注射用氯化钠USP配制Zerbaxa的每个小瓶，然后轻轻摇动使其溶解。每个小瓶的最终体积约为11.4 mL。注意：所组成的溶液不可直接注射。

要准备所需剂量，请从重构小瓶中抽取表3中确定的适当体积。将抽取的体积添加到装有100 mL的0.9％注射用氯化钠USP或5％右旋糖注射剂USP的输液袋中。对于超过1.5 g的剂量，以与第一个相同的方式重新配制另一个小瓶，取出适当的体积（根据表3），并添加到同一输液袋中。丢弃未使用的部分。

使用前，目视检查药品是否有颗粒物和变色。 Zerbaxa输液的范围从澄清的无色溶液到澄清的略带黄色的溶液。在此范围内的颜色变化不会影响产品的效力。

兼容性

Zerbaxa与其他药物的相容性尚未建立。 Zerbaxa不应与其他药物混合或物理添加到包含其他药物的溶液中。

储存溶液

用无菌注射用水或0.9％氯化钠注射液配制后，可以将重组的Zerbaxa溶液保持1小时，然后转移并稀释在合适的输液袋中。

用0.9％氯化钠或5％葡萄糖稀释溶液后，Zerbaxa在室温下保存24小时稳定，而在2至8°C（36至46°F）冷藏条件下保存则稳定7天。丢弃未使用的部分。

配制的Zerbaxa溶液或稀释的Zerbaxa输注液不得冷冻。

剂型和优势

注射用的Zerbaxa 1.5 g（头孢洛氮和他唑巴坦）为白色至黄色无菌粉末，可在单剂量小瓶中重新配制。每个小瓶包含1克头孢洛赞（相当于1.147克硫酸头孢洛赞）和他唑巴坦0.5克（相当于0.537克他唑巴坦钠）。

禁忌症

Zerbaxa禁忌于对Zerbaxa的成分（头孢洛ane和他唑巴坦），哌拉西林/他唑巴坦或其他β-内酰胺类药物具有严重超敏性的患者。

警告和注意事项

基线肌酐清除率为30至50 mL / min的患者疗效降低

在3期cIAI试验的亚组分析中，基线CrCl为30至50 mL / min的患者的临床治愈率低于CrCl大于50 mL / min的患者（表4）。与美罗培南组相比，Zerbaxa加甲硝唑组的临床治愈率降低更为明显。在cUTI试验中也看到了类似的趋势。肾功能改变的患者至少每天监测一次CrCl，并相应调整Zerbaxa的剂量[见剂量和用法（2.2） ] 。

过敏反应

据报道，接受β-内酰胺类抗菌药物的患者出现严重的，偶发性的致命超敏反应（过敏反应）。

在开始使用Zerbaxa治疗之前，请仔细询问以前对其他头孢菌素，青霉素或其他β-内酰胺类药物的过敏反应。如果将这种产品用于头孢菌素，青霉素或其他β-内酰胺过敏的患者，请谨慎使用，因为已经确定了交叉敏感性。如果发生对Zerbaxa的过敏反应，请停药并采取适当的治疗方法。

艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻

几乎所有的全身性抗菌剂（包括Zerbaxa）都已报道艰难梭菌（ Clostridioides ）难治性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂治疗会改变结肠的正常菌群，并可能使C过度生长。困难的。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。所有在使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为据报道CDAD发生在施用抗菌剂后2个月以上。

如果已确认CDAD，请尽可能停用非针对艰难梭菌的抗菌剂。适当管理体液和电解质水平，补充蛋白质摄入，监测艰难梭菌的抗菌治疗，并根据临床需要进行手术评估。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开具Zerbaxa不太可能为患者带来好处，并有发展耐药细菌的风险。

不良反应

以下严重反应在“警告和注意事项”部分中进行了详细描述：

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻[见警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，也可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

复杂的腹腔内感染和复杂的尿路感染，包括肾盂肾炎

在cIAI和cUTI的三期比较剂对照临床试验中对Zerbaxa进行了评估，其中包括总共1015例Zerbaxa治疗的患者（每8小时调整1.5 g，根据肾脏功能进行适当调整）和1032例对照药物（左氧氟沙星750）在cUTI中每天1 mg，或在cIAI中每8小时服用美洛培南1 g），最多14天。根据治疗方案和适应症，接受治疗的患者的平均年龄为48至50岁（范围为18至92岁）。在这两种适应症中，约25％的受试者年龄在65岁以上。参加cUTI试验的大多数患者（75％）是女性，而参加cIAI试验的大多数患者（58％）是​​男性。在两项试验中，大多数患者（> 70％）都在东欧入选，均为白人。

接受Zerbaxa的患者中最常见的不良反应（两种指征均大于或等于5％）为恶心，腹泻，头痛和发热。表5列出了在第3阶段cIAI和cUTI临床试验中接受Zerbaxa的患者中有1％或更高发生的不良反应。

接受Zerbaxa的患者中有2.0％（20/1015）的患者因不良事件而终止治疗，接受比较药物的患者中有1.9％（20/1032）的患者中止了治疗。肾功能不全（包括术语肾功能不全，肾功能衰竭和急性肾功能衰竭）导致接受Zerbaxa治疗的5/1015（0.5％）受试者中止治疗，而比较组中无受试者。

死亡率增加

在cIAI试验（第2阶段和第3阶段）中，死于Zerbaxa的患者占2.5％（14/564），接受美罗培南的患者占1.5％（8/536）。死亡原因多种多样，包括感染和手术，基础疾病的恶化和/或并发症。

在cIAI和cUTI 3期临床试验中较少见的不良反应

据报道，在接受Zerbaxa治疗的受试者中，下列选定的不良反应发生率低于1％：

心脏疾病：心动过速，心绞痛

胃肠道疾病：胃炎，腹胀，消化不良，肠胃气胀，麻痹性肠梗阻

一般疾病和给药部位状况：输液部位反应

感染和侵染：念珠菌病，包括口咽和外阴阴道，真菌性尿路感染

研究：血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）增加，血清碱性磷酸酶增加，库姆斯试验阳性

代谢和营养失调：高血糖，低镁血症，低磷血症

神经系统疾病：缺血性中风

肾和泌尿系统：肾功能不全，肾衰竭

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹

血管疾病：静脉血栓形成

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎（HABP / VABP）

在针对HABP / VABP的三阶段比较者对照临床试验中评估了Zerbaxa，其中包括361例接受Zerbaxa治疗的患者（每8小时调整3 g，根据肾脏功能进行调整，并根据情况根据肾功能进行调整）和359例接受比较者（美罗培南）治疗的患者每8小时1克），最多可使用14天。在各治疗组中，接受治疗的患者的平均年龄为60岁（18至98岁）。约44％的受试者年龄在65岁以上。参加试验的大多数患者（71％）是男性。所有受试者在随机分组时均进行了机械通气，随机分组时有92％在重症监护病房（ICU）中。 APACHE II评分中位数为17，33％的受试者的APACHE II基线评分≥20，表明该研究中许多患者的疾病严重程度较高。

表6列出了在3期HABP / VABP临床试验中接受Zerbaxa的患者中2％或更多的患者发生的不良反应。

接受Zerbaxa的患者中有1.1％（4/361）的患者因不良反应而中止治疗，接受美罗培南的患者的1.4％（5/359）。

在HABP / VABP 3期临床试验中较少见的不良反应

据报道，在接受Zerbaxa治疗的受试者中，下列选定的不良反应发生率低于2％：

调查：血液碱性磷酸酶升高，γ-谷氨酰转移酶升高，Coombs直接试验阳性

实验室价值

Zerbaxa治疗过程中可能发生直接Coombs阳性试验。在cUTI和cIAI临床试验中，接受Zerbaxa的患者血清转化为直接直接Coombs阳性的发生率为0.2％，接受比较器的患者为0％。在HABP / VABP临床试验中，接受Zerbaxa的患者血清转化为直接Coombs阳性的发生率为31.2％，接受美罗培南的患者为3.6％。在临床试验中，没有证据表明在任何治疗组中直接Coombs检测呈阳性的患者均发生溶血。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Zerbaxa，头孢洛赞或他唑巴坦的数据，无法评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。数十年来已发表的前瞻性队列研究，病例系列和病例报告提供的可用数据尚未发现怀孕期间使用头孢菌素与严重的先天缺陷，流产或其他不良的母体或胎儿结局之间的关联（请参见数据）。头孢洛氮和他唑巴坦在器官发生期间以啮齿类动物的剂量给药时，对小鼠产生的头胎毒性均不超过每8小时2克的最大人类推荐剂量（MRHD）3.5倍，而大鼠的大鼠高2倍。根据体表面积比较，大鼠的血浆AUC比较或他唑巴坦的剂量比每8小时MRHD 1克的MRHD高约10倍。在产前研究中，妊娠大鼠在妊娠期间和哺乳期接受静脉注射头孢唑烷或腹膜内他唑巴坦给药，根据AUC的比较，头孢唑烷与第一代后代的听觉惊吓反应减少有关，剂量低于MRHD，他唑巴坦与孕产妇体重增加减少和死产增加有关，剂量约等于MRHD的4倍，而第一代后代的胎儿体重减少，与基于体表面积比较的MRHD相等（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

尽管可用的多种头孢菌素研究无法确定缺乏风险，但前瞻性队列研究，病例系列研究和数十年病例报告中发表的数据并未发现怀孕期间使用头孢菌素与严重的先天性缺陷，流产或其他不良反应相关产妇或胎儿的结局。现有研究存在方法学上的局限性，包括样本量小，回顾性数据收集以及比较组不一致。

动物资料

头孢洛z

在器官发生期间（妊娠第6至15天）以300、1000和2000 mg / kg / day的剂量静脉注射头孢唑烷的小鼠和以100、300剂量的静脉注射头孢噻嗪的小鼠进行了胚胎-胎儿发育研究，以及在器官发生期间（妊娠第6至17天）每天1000 mg / kg /天。在小鼠中，头孢洛氮与母体或胚胎-胎儿毒性无关，剂量最高可达200​​0 mg / kg /天（基于血浆AUC比较，每8小时约为MRHD 2克的MRHD的3.5倍）。在大鼠中，未观察到胚胎-胎儿毒性，但在头孢噻嗪剂量为1000 mg / kg / day时，孕妇体重增加减少。在300 mg / kg / day的剂量下未观察到对大鼠产生不利的母体作用，在1000 mg / kg / day的剂量下未观察到对胎儿的不利作用（分别相当于MRHD的0.7倍和2倍） （基于血浆AUC比较）。

在大鼠的产后前研究中，妊娠和哺乳期（妊娠第6天至哺乳期第20天）静脉注射头孢洛氮与出生后第60天雄性幼崽在母体剂量大于或等于300 mg时的听觉惊吓反应减少有关。 /公斤/天。在100 mg / kg /天的剂量下，在大鼠中未观察到任何不良反应，根据血浆AUC比较，该剂量低于每8小时MRHD 2克的剂量。

他唑巴坦

在大鼠胚胎胎儿研究中，他唑巴坦在器官发生期间（妊娠第7至17天）以125、500和3000 mg / kg / day的剂量静脉内给药。 3000 mg / kg / day的高剂量产生母体毒性（减少食物消耗和体重增加），但与胎儿毒性无关。剂量为500 mg / kg / day时未观察到孕妇的不良反应，剂量为3000 mg / kg / day时未观察到胎儿的不良反应（分别相当于每1克MRHD的2倍和10倍） 8小时（根据身体表面积比较）。在大鼠中，他唑巴坦可穿过胎盘。胎儿中的浓度小于或等于母体血浆中浓度的10％。

在大鼠的产后研究中，他唑巴坦在妊娠结束时和哺乳期（妊娠第17天至哺乳期第21天）以40、320和1280 mg / kg /天的剂量腹膜内给药与减少母体食物消耗相关妊娠结束时体重增加，在1280 mg / kg / day的高剂量下死产显着增加。没有观察到对第一代（F1）幼崽的身体发育，神经系统功能或生育能力和生殖能力的影响，但交付给接受320和1280 mg / kg /天他唑巴坦的大坝的F1幼崽的产后体重显着降低了21天交货后。对于所有剂量的他唑巴坦，第二代（F2）胎儿均正常。剂量高达320 mg / kg / day时未观察到对母体生殖的不利影响，剂量40 mg / kg / day时未降低F1体重（分别相当于每1克MRHD的1.0倍和0.1倍） 8小时（根据身体表面积比较）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在头孢噻嗪或他唑巴坦的数据。他唑巴坦或头孢洛赞对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响尚无数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zerbaxa的临床需求以及Zerbaxa或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在cIAI和cUTI 3期临床试验的1015例接受Zerbaxa治疗的患者中，有250名（24.6％）为65岁或以上，其中113名（11.1％）为75岁或以上。在两个适应证的试验中，年龄较大的受试者（65岁或以上）中，两个治疗组的不良事件发生率均较高。在cIAI试验中，Zerbaxa加甲硝唑组的老年人（65岁及以上）治愈率为69/100（69％），而比较组为70/85（82.4％）。在cUTI试验中未观察到老年人的这一发现。

在3期HABP / VABP临床试验的361名接受Zerbaxa治疗的患者中，有160名（44.3％）为65岁或以上，其中83名（23％）为75岁或以上。两个治疗组中不良事件的发生率在年龄较大的受试者（65岁或65岁以上）中较高。在该试验中，治疗组之间老年人（65岁及以上）的第28天全因死亡率相当：Zerbaxa组为50/160（31.3％），而比较组为54/160（33.8％） 。

Zerbaxa基本上被肾脏排泄，肾功能不全患者对Zerbaxa的不良反应风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用。根据肾功能调整老年患者的剂量[参见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全的患者

CrCl 50 mL / min或以下的患者需要调整剂量，包括患有HD的ESRD患者[见剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

如果服药过量，请中断Zerbaxa并提供一般支持治疗。可以通过血液透析将Zerbaxa去除。通过透析除去约66％的头孢洛赞，56％的他唑巴坦和51％的他唑巴坦代谢物M1。没有有关使用血液透析治疗过量的信息。

Zerbaxa说明

Zerbaxa（头孢洛赞和他唑巴坦）是一种抗菌组合产品，由头孢菌素抗菌药物头孢洛赞硫酸盐和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成，用于静脉内给药。

硫酸头孢唑烷是用于肠胃外给药的β-内酰胺类的半合成抗菌药物。硫酸头孢唑烷的化学名称为1 H-吡唑鎓，5-氨基-4-[[[（（2-氨基乙基）氨基]羰基]氨基] -2-[[（（6 R ，7 R ）-7-[[（ 2 Z ）-2-（5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-[（（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基]乙酰基]氨基] -2-羧基-8-氧代。 -5-thia-1-氮杂双环[4.2.0] oct-2-en-3-yl]甲基] -1-甲基-硫酸盐（1：1）。分子式为C 23 H 31 N 12 O 8 S 2 +∙HSO 4 -和分子量为764.77。

图1：头孢噻嗪硫酸盐的化学结构

他唑巴坦钠是青霉素核的衍生物，是青霉酸砜。它的化学名称是钠（2S，3S，5R）-3-甲基-7-氧代-3-（1H-1,2,3-三唑-1-基甲基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0 ]庚烷-2-羧酸酯-4,4-二氧化物。化学式为C 10 H 11 N 4 NaO 5 S，分子量为322.3。

图2：他唑巴坦钠的化学结构

注射用的Zerbaxa 1.5 g（头孢洛z和他唑巴坦）是白色至黄色的无菌粉末，由每瓶小瓶1 g头孢洛赞（相当于1.147 g的硫酸头孢洛嗪）和0.5 g的他唑巴坦（相当于0.537 g的他唑巴坦钠）组成。在单剂量玻璃小瓶中。该产品包含氯化钠（487毫克/瓶）作为稳定剂，柠檬酸（21毫克/瓶）和L-精氨酸（约600毫克/瓶）作为赋形剂。

Zerbaxa-临床药理学

作用机理

Zerbaxa是一种抗菌药物[请参见临床药理学（12.4） ] 。

药效学

与其他β-内酰胺类抗菌剂一样，头孢洛氮的血浆浓度超过感染生物的最低抑制浓度（MIC）的给药间隔时间百分比已被证明是感染动物模型中疗效的最佳预测指标。他唑巴坦的血浆浓度超过阈值浓度的给药间隔时间百分比已确定为最能预测他唑巴坦在体外和体内模型中功效的参数。针对cIAI，cUTI和HABP / VABP的有效性和安全性临床试验中的暴露反应分析支持建议的Zerbaxa剂量方案。

心脏电生理学

在一项随机，阳性和安慰剂对照的彻底QTc研究中，向51名健康受试者单药治疗剂量的Zerbaxa 1.5克（头孢洛氮1 g和他唑巴坦0.5 g）和治疗剂量的Zerbaxa 4.5克（头孢洛氮3 g和他唑巴坦） 1.5克）。没有发现Zerbaxa对心率，心电图形态，PR，QRS或QT间隔有显着影响。

药代动力学

单剂量和多剂量给药后，头孢洛赞和他唑巴坦的药代动力学相似。头孢洛氮和他唑巴坦的C max和AUC与剂量成正比。

接受Zerbaxa 1.5 g（头孢洛赞1 g和他唑巴坦0.5 g）的cIAI和cUTI患者或接受Zerbaxa 1小时静脉输注的HABP / VABP患者的Zerbaxa平均稳态群体药代动力学参数3表7汇总了每8小时1克（头孢洛赞2克和他唑巴坦1克）。

分配

头孢洛赞和他唑巴坦与人血浆蛋白的结合分别约为16％至21％和30％。在单次静脉注射Zerbaxa 1.5 g（头孢洛赞1 g和他唑巴坦0.5 g）后，健康成年男性（n = 51）中Zerbaxa的稳态分布的平均（CV％）分别为13.5 L（21％）和18.2 L头孢唑烷和他唑巴坦的L（25％）分别类似于细胞外液量。

在确诊或疑似肺炎（N = 22）的通气患者中，每3小时静脉输注Zerbaxa 3 g（头孢洛赞2 g和他唑巴坦1 g）或根据肾功能进行调整后，平均肺上皮衬里头孢唑烷和他唑巴坦的游离血浆AUC比率分别约为50％和62％，与接受Zerbaxa 1.5 g（头孢噻嗪1 g和他唑巴坦0.5 g）的健康受试者相似（分别约为61％和63％）。在给药间隔结束时，在通气受试者中最小的头孢洛嗪和他唑巴坦上皮肺衬液浓度分别为8.2 mcg / mL和1.0 mcg / mL。

消除

头孢唑烷通过肾脏排泄从体内清除，平均半衰期约为3-4小时。他唑巴坦通过肾脏排泄和代谢消除，血浆平均半衰期约为2至3小时。头孢洛氮或他唑巴坦的消除半衰期（t 1/2 ）与剂量无关。

代谢

Ceftolozane似乎没有被任何程度的代谢，并且不是CYP酶的底物。他唑巴坦的β-内酰胺环被水解形成无药理的他唑巴坦代谢物M1。

排泄

头孢唑烷，他唑巴坦和他唑巴坦代谢物M1通过肾脏排泄。向健康的男性成年人单次静脉注射Zerbaxa 1.5 g（头孢洛氮1 g和他唑巴坦0.5 g）后，超过95％的头孢洛氮作为未改变的母体药物从尿中排出。超过80％的他唑巴坦作为母体化合物排泄，其余作为他唑巴坦M1代谢物排泄。单一剂量的Zerbaxa后，头孢洛z的肾清除率（3.41 – 6.69 L / h）与血浆CL（4.10至6.73 L / h）相似，并且与未结合部分的肾小球滤过率相似，这表明头孢洛z可通过以下方式消除通过肾小球滤过肾。他唑巴坦是OAT1和OAT3转运蛋白的底物，已证明它的消除受到丙磺舒（OAT1 / 3的抑制剂）的抑制。

特定人群

不保证根据年龄（18岁以上），性别或种族/民族来调整剂量。根据年龄（18岁及以上），性别，体重或种族/民族，未观察到头孢洛赞和他唑巴坦的药代动力学有显着差异。

肾功能不全的患者

在CrCl分别为80-51 mL / min，50-30 mL / min和29-15 mL / min的受试者中，头孢唑烷剂量标准化几何平均AUC分别增加至1.26倍，2.5倍和5倍，与肾功能正常的健康受试者相比。各自的他唑巴坦剂量标准化的几何平均AUC大约增加至1.3倍，2倍和4倍。为了维持与正常肾功能患者相似的全身性暴露，需要调整剂量[见剂量和用法（2.2） ] 。

在患有HD的ESRD的受试者中，HD去除了大约三分之二的Zerbaxa剂量。对于患有HD的ESRD患者，建议在整个治疗期间内，单次服用Zerbaxa，然后每8小时给予一次维持剂量。在高清日，应在高清完成后尽早给予剂量。 [参见剂量和用法（2.2） 。]

肾功能增强患者

Following a single 1-hour intravenous infusion of Zerbaxa 3 g (ceftolozane 2 g and tazobactam 1 g) to critically-ill patients with CrCl greater than or equal to 180 mL/min (N=10), mean terminal half-life values of ceftolozane and tazobactam were 2.6 hours and 1.5 hours, respectively. No dose adjustment of Zerbaxa is recommended for HABP/VABP patients with augmented renal function [see Clinical Studies (14.3) ] .

肝功能不全患者

As Zerbaxa does not undergo hepatic metabolism, the systemic clearance of Zerbaxa is not expected to be affected by hepatic impairment.

No dose adjustment is recommended for Zerbaxa in subjects with hepatic impairment.

老年患者

In a population pharmacokinetic analysis of Zerbaxa, no clinically relevant differences in exposure were observed with regard to age.

No dose adjustment of Zerbaxa based on age is recommended. Dosage adjustment for Zerbaxa in geriatric patients should be based on renal function [see Dosage and Administration (2.2) ] .

Pediatric Patients

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

药物相互作用

No drug-drug interaction was observed between ceftolozane and tazobactam in a clinical study in 16 healthy subjects. In vitro and in vivo data indicate that Zerbaxa is unlikely to cause clinically relevant drug-drug interactions related to CYPs and transporters at therapeutic concentrations.

Drug Metabolizing Enzymes

In vivo data indicated that Zerbaxa is not a substrate for CYPs. Thus, clinically relevant drug-drug interactions involving inhibition or induction of CYPs by other drugs are unlikely to occur.

In vitro studies demonstrated that ceftolozane, tazobactam and the M1 metabolite of tazobactam did not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4 and did not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4 at therapeutic plasma concentrations. In vitro induction studies in primary human hepatocytes demonstrated that ceftolozane, tazobactam, and the tazobactam metabolite M1 decreased CYP1A2 and CYP2B6 enzyme activity and mRNA levels in primary human hepatocytes as well as CYP3A4 mRNA levels at supratherapeutic plasma concentrations. Tazobactam metabolite M1 also decreased CYP3A4 activity at supratherapeutic plasma concentrations. A clinical drug-drug interaction study was conducted and results indicated drug interactions involving CYP1A2 and CYP3A4 inhibition by Zerbaxa are not anticipated.

Membrane Transporters

Ceftolozane and tazobactam were not substrates for P-gp or BCRP, and tazobactam was not a substrate for OCT2, in vitro at therapeutic concentrations.

Tazobactam is a known substrate for OAT1 and OAT3. Co-administration of tazobactam with the OAT1/OAT3 inhibitor probenecid has been shown to prolong the half-life of tazobactam by 71%. Co-administration of Zerbaxa with drugs that inhibit OAT1 and/or OAT3 may increase tazobactam plasma concentrations.

In vitro data indicate that ceftolozane did not inhibit P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2-K in vitro at therapeutic plasma concentrations.

In vitro data indicate that neither tazobactam nor the tazobactam metabolite M1 inhibit P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, or BSEP transporters at therapeutic plasma concentrations. In vitro , tazobactam inhibited human OAT1 and OAT3 transporters with IC 50 values of 118 and 147 mcg/mL, respectively. A clinical drug-drug interaction study was conducted and results indicated clinically relevant drug interactions involving OAT1/OAT3 inhibition by Zerbaxa are not anticipated.

微生物学

作用机理

Ceftolozane belongs to the cephalosporin class of antibacterial drugs. The bactericidal action of ceftolozane results from inhibition of cell wall biosynthesis, and is mediated through binding to penicillin-binding proteins (PBPs). Ceftolozane is an inhibitor of PBPs of P. aeruginosa (eg, PBP1b, PBP1c, and PBP3) and E. coli (eg, PBP3).

Tazobactam sodium has little clinically relevant in vitro activity against bacteria due to its reduced affinity to penicillin-binding proteins. It is an irreversible inhibitor of some beta-lactamases (eg, certain penicillinases and cephalosporinases), and can bind covalently to some chromosomal and plasmid-mediated bacterial beta-lactamases.

抵抗性

Mechanisms of beta-lactam resistance may include the production of beta-lactamases, modification of PBPs by gene acquisition or target alteration, up-regulation of efflux pumps, and loss of outer membrane porin.

Clinical isolates may produce multiple beta-lactamases, express varying levels of beta-lactamases, or have amino acid sequence variations, and other resistance mechanisms that have not been identified.

Culture and susceptibility information and local epidemiology should be considered in selecting or modifying antibacterial therapy.

Zerbaxa demonstrated in vitro activity against Enterobacteriaceae in the presence of some extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) and other beta-lactamases of the following groups: TEM, SHV, CTX-M, and OXA. Zerbaxa is not active against bacteria that produce serine carbapenemases [ K. pneumoniae carbapenemase (KPC)], and metallo-beta-lactamases.

In Zerbaxa clinical trials, some isolates of Enterobacteriaceae with minimum inhibitory concentration to Zerbaxa of ≤2 mcg/mL produced beta-lactamases. These isolates produced one or more beta-lactamases of the following enzyme groups: CTX-M, OXA, TEM, or SHV.

Some of these beta-lactamases were also produced by isolates of Enterobacteriaceae with minimum inhibitory concentration to Zerbaxa >2 mcg/mL.

Zerbaxa demonstrated in vitro activity against P. aeruginosa isolates tested that had chromosomal AmpC, loss of outer membrane porin (OprD), or up regulation of efflux pumps (MexXY, MexAB).

Isolates resistant to other cephalosporins may be susceptible to Zerbaxa, although cross-resistance may occur.

与其他抗菌药物的相互作用

In vitro synergy studies suggest no antagonism between Zerbaxa and other antibacterial drugs (eg, meropenem, amikacin, aztreonam, levofloxacin, tigecycline, rifampin, linezolid, daptomycin, vancomycin, and metronidazole).

抗菌活性

Zerbaxa has been shown to be active against the following bacteria, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1)] .

Complicated Intra-abdominal Infections

Gram-negative bacteria:

阴沟肠杆菌
大肠杆菌
产酸克雷伯菌
Klebsiella pneumoniae
奇异变形杆菌
Pseudomonas aeruginosa

Gram-positive bacteria:

Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius

Anaerobic bacteria:

Bacteroides fragilis

Complicated Urinary Tract Infections, Including Pyelonephritis

Gram-negative bacteria:

大肠杆菌
Klebsiella pneumoniae
奇异变形杆菌
Pseudomonas aeruginosa

Hospital-acquired Bacterial Pneumonia and Ventilator-associated Bacterial Pneumonia (HABP/VABP)

Gram-negative bacteria:

阴沟肠杆菌
大肠杆菌
嗜血杆菌流感
产酸克雷伯菌
Klebsiella pneumoniae
奇异变形杆菌
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens

The following