Alvesco的适应症和用法

哮喘的治疗

Alvesco适用于12岁及以上的成人和青少年患者，作为哮喘的预防性治疗的维持治疗。

重要使用限制：

Alvesco不适用于缓解急性支气管痉挛。

Alvesco不适用于12岁以下的儿童。

Alvesco剂量和管理

Alvesco应通过口服途径给药。首次使用之前，请在使用新药罐中的第一剂之前或在未使用吸入器超过10天的情况下，先启动3次以启动Prime Alvesco吸入气雾剂。个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。起始后四周或更长时间可能无法获得最大收益。在达到哮喘稳定性之后，需要将滴定至最低有效剂量以减少副作用的可能性。对于在治疗4周后对起始剂量没有足够反应的患者，较高剂量可能会提供额外的哮喘控制。尚未确定超过最高推荐剂量的Alvesco的安全性和有效性。

推荐剂量

下表列出了Alvesco吸入气雾剂的建议起始剂量和最高建议剂量。

剂型和优势

Alvesco吸入气雾剂具有以下两种强度：80 mcg /致动和160 mcg /致动。 80 mcg /驱动强度包含60个驱动填充/滤罐，而160 mcg /驱动强度包含60个驱动填充/滤罐。

Alvesco 80 mcg吸入气雾剂配有带红色防尘盖的棕色塑料执行器。

Alvesco 160 mcg吸入气雾剂配有带红色防尘帽的红色塑料执行器。

禁忌症

哮喘状态

Alvesco在需要​​加强治疗的状态性哮喘或其他哮喘急性发作的主要治疗中禁忌使用。

过敏症

Alvesco对已知对ciclesonide或Alvesco的任何成分过敏的患者禁用。罕见的过敏反应，表现为血管性水肿，嘴唇，舌头和咽部肿胀。

警告和注意事项

局部效应

在临床试验中，用Alvesco治疗的3038名患者中有32名发生了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。在报告的32例病例中，有1394例患者中有20例发生，每日总剂量为320 mcg Alvesco或更高。大多数念珠菌感染病例为轻度至中度。当发生此类感染时，应继续使用Alvesco进行适当的局部或全身（即口服抗真菌）治疗，但有时可能需要中断Alvesco的治疗。吸入Alvesco后，患者应漱口。

急性哮喘发作

Alvesco并非支气管扩张药，也未显示可快速缓解支气管痉挛或其他急性哮喘发作。如果在Alvesco的治疗过程中发生哮喘发作，而哮喘发作对其常规剂量的支气管扩张剂无反应，则应指示患者立即联系医生。在这种情况下，患者可能需要口服皮质类固醇激素治疗。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果暴露于水痘，可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果暴露于麻疹，可能需要预防合并肌内免疫球蛋白（IG）。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果呼吸道活动性或静止性肺结核感染患者，应谨慎使用吸入糖皮质激素。未经治疗的全身性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至Alvesco的患者需要特别护理，因为哮喘患者在从全身性皮质类固醇转移至全身性较弱的吸入性皮质类固醇期间和之后发生了肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前每天接受泼尼松（或同等剂量）20 mg或更多的患者可能是最易感的患者，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Alvesco可以控制这些发作期间的哮喘症状，但在推荐剂量下，其全身提供的皮质类固醇激素水平低于正常生理量，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指导这些患者携带医疗身份证，以表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

需要口服皮质类固醇的患者应在转入Alvesco后逐渐停止使用全身性皮质类固醇。减少泼尼松可以通过在Alvesco治疗期间每周将每日泼尼松剂量减少2.5 mg来完成[参见剂量和用法（ 2 ）] 。停用皮质类固醇激素期间应仔细监测肺功能（FEV 1或AM PEFR），使用β-激动剂和哮喘症状。除了监测哮喘的体征和症状外，还应观察患者肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性类固醇疗法转移到Alvesco可能会掩盖先前被全身性类固醇疗法抑制的过敏性疾病，例如鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎和嗜酸性疾病。

从口服类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，一些患者仍可能会出现全身性类固醇戒断症状，​​例如关节和/或肌肉疼痛，疲倦和沮丧。

皮质亢进和肾上腺抑制

相较于口服泼尼松治疗剂量相似，Alvesco通常会通过减少HPA功能抑制来帮助控制哮喘症状。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医生在开处方Alvesco时应考虑这些信息。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。少数患者可能会出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制，尤其是在长时间内以高于建议剂量的Alvesco给药时。如果出现此类影响，应缓慢减少Alvesco的剂量，以符合减少全身性皮质类固醇和治疗哮喘的公认程序。

降低骨矿物质密度

长期吸入含皮质类固醇激素的产品，已观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于长期结果，BMD的微小变化的临床意义尚不清楚。对于具有降低骨矿物质含量的主要危险因素的患者，例如长期固定，骨质疏松症的家族病史或长期使用可以减少骨量的药物（例如抗惊厥药和口服皮质类固醇），应进行监测并以既定的护理标准进行治疗。

对生长的影响

当给小儿患者服用时，口服糖皮质激素可能会导致生长速度降低。定期监测接受Alvesco护理的儿科患者的生长情况（例如，通过测速法）。为了使口服吸入的糖皮质激素（包括Alvesco）的全身作用最小化，应将每位患者的剂量滴定至可有效控制其症状的最低剂量[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

青光眼和白内障

据报道，在包括Alvesco在内的吸入皮质类固醇给药后，出现了青光眼，眼内压升高和白内障。因此，对于视力改变或有眼内压升高，青光眼和/或白内障病史的患者，应进行密切监测。

在一项为期一年的比较者对照研究中，对743名18岁及以上（平均年龄43.1岁），患有中度持续性哮喘的患者每天进行两次Alvesco 320 mcg的治疗，对742名患者给予标记剂量的比较者-吸入适合患者人群的糖皮质激素。患者接受了眼科检查，包括视敏度，眼内压测量以及基线，第4、8和12个月的裂隙灯检查。镜头混浊度使用镜头遮光系统III进行分级。 52周后，在接受Alvesco治疗的患者中，有36.1％的患者记录了CLASS I效应（最低检测到的变化），而在接受比较剂吸入的糖皮质激素治疗的患者中，有38.4％记录了CLASS I效应。在使用Alvesco治疗的患者中，有8.1％的患者记录了更严重的CLASS III效应；在接受比较剂吸入的糖皮质激素治疗的患者中，记录了9.2％的患者。在那些具有CLASS III效应的患者中，在Alvesco治疗和比较治疗的患者中，后囊膜混浊的发生率分别为0.9％和0.5％。

支气管痉挛

与其他吸入性哮喘药物一样，服药后可能会发生支气管痉挛，并立即引起喘息。如果在用Alvesco给药后发生支气管痉挛，应立即用速效吸入性支气管扩张剂治疗。 Alvesco的治疗应中止，应采取替代治疗。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

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白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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免疫抑制[见警告和注意事项（ 5.3 ）]

•

皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

•

生长效应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

•

青光眼和白内障[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

以下针对12岁及12岁以上成人和青少年的安全性数据反映了在五项双盲安慰剂对照临床试验中，每天两次从80 mcg至640 mcg的剂量接触Alvesco。从安全性数据库中删除了每天服用一次的研究，因为每天服用一次的剂量低于推荐的每天两次服用的最高剂量。这五项研究的疗程为12至16周，其中一项包括延长安全期一年的随访。在12到16周的治疗研究中，有720名12岁以上的患者（男298例，女422例）暴露于Alvesco。在长期安全性试验中，对12周试验之一中的197例患有严重持续性哮喘的患者（82例男性和115例女性）进行了重新随机分配，每天两次用Alvesco 320 mcg治疗长达一年。可从每日一次剂量研究获得4至11岁小儿患者的安全性信息。这些研究中有两项设计为12周的双盲治疗期，然后将长期开放标签安全性延长一年，而一项研究是一项为期一年的开放标签安全性研究[请参阅儿科使用（ 8.4 ）] 。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

12岁及以上的成人和青少年

五项试验中的四项包括总共624名12岁以上的患者（359名女性和265名男性）不同严重程度的哮喘，接受Alvesco 80 mcg，160 mcg或320 mcg每天两次治疗12至16周。这些研究包括以前使用对照疗法（主要是吸入皮质类固醇）或缓解疗法（单独使用支气管扩张药）的患者。在这些试验中，平均年龄为39.1岁，大多数患者（79.0％）是白种人。在这些试验中，Alvesco 80 mcg，160 mcg和320 mcg治疗组分别有52.3％，59.8％和54.1％的患者发生至少一种不良事件，而安慰剂组为58.0％。

表1列出了Alvesco推荐剂量的不良反应，在任何Alvesco组中的发生率均≥3％，与安慰剂相比，Alvesco的发生率更高。

在这些临床试验中，使用Alvesco发生的以下不良反应的发生率低于1％，与安慰剂相比，Alvesco的发生率更高。

感染和侵染：口腔念珠菌病

呼吸系统疾病：咳嗽

胃肠道疾病：口干，恶心

一般疾病和行政场所状况：胸部不适

呼吸系统，胸部和纵隔疾病：发声困难，喉咙干燥

第五项研究是一项针对12岁及以上的哮喘患者的为期12周的临床试验，该患者以前需要口服皮质类固醇（口服泼尼松的每日平均剂量为12 mg /天），其中Alvesco 320 mcg的疗效每天两次（n每天两次（n = 49）和640 mcg（n = 49）与安慰剂（n = 45）进行比较，以报告不良反应的发生率。经Alvesco治疗的患者发生以下不良反应的发生率≥3％，并且与安慰剂相比更为常见：鼻窦炎，声音嘶哑，口腔念珠菌病，流感，肺炎，鼻咽炎，关节痛，背痛，肌肉骨骼胸痛，头痛，荨麻疹，头晕，肠胃炎，面部浮肿，疲劳和结膜炎。

小于12岁的儿童患者

在两项研究中评估了Alvesco在4至11岁年龄段的儿科患者中的安全性，其中两项研究每天一次给予Alvesco 40 mcg，80 mcg和160 mcg，持续12周，在一项研究中对2至6岁年龄段的小儿患者进行了评估。其中Alvesco 40 mcg，80 mcg和160 mcg每天给药一次，持续24周。尚未对年龄小于2岁的患者进行研究[见儿科用药（ 8.4 ）] 。

长期临床试验经验

在一项为期12周的安慰剂对照研究中，共有197位12岁及以上的患者（82位男性和115位女性）被随机分配至ciclesonide 320 mcg，每天两次，随访一年。一年随访的安全性与12周和16周治疗研究相似。从三项开放性的一年期安全性研究中可以获得4至11岁小儿患者的长期安全性信息[请参阅儿科使用（ 8.4 ）] 。

上市后经验

除了临床试验中发现的不良反应外，在全球范围内使用ciclesonide口服吸入剂的上市后使用过程中，还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：立即或迟发的超敏反应，如血管性水肿，嘴唇，舌头和咽部肿胀。

药物相互作用

在临床研究中，同时给予ciclesonide和其他通常用于治疗哮喘的药物（阿布特罗，福莫特罗）对des-ciclesonide的药代动力学没有影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

体外研究和临床药理研究表明，des-ciclesonide没有潜在的代谢药物相互作用或基于蛋白质结合的药物相互作用的功能[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在一项药物相互作用研究中，口服吸入的ciclesonide和口服酮康唑（一种有效的细胞色素P450 3A4抑制剂）的共同给药在稳态下使des-ciclesonide的暴露（AUC）增加约3.6倍，而ciclesonide的水平保持不变。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用：怀孕C类

在大鼠中口服ciclesonide的最高剂量为900 mcg / kg /天（基于mcg / m 2 /天，约为人每日最大吸入剂量的10倍），没有产生致畸作用或其他胎儿效应。但是，以5 mcg / kg /天（低于基于mcg / m 2 /天的最大人类每日吸入剂量）或更高剂量对兔子皮下注射ciclesonide会产生胎儿毒性。这包括胎儿流失，胎儿体重减轻，left裂，骨骼异常（包括骨化不全）和皮肤病。在1 mcg / kg（小于基于mcg / m 2的人类每日最大吸入剂量）下未观察到毒性。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Alvesco。自从将其引入药理学而非生理剂量以来，口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿类动物更容易受到皮质类固醇的致畸作用。另外，由于怀孕期间皮质类固醇的产生自然增加，因此大多数妇女将需要较低的外源性皮质类固醇剂量，并且许多妇女在怀孕期间将不需要皮质类固醇治疗。

非致畸作用：肾上腺皮质功能低下可能发生在怀孕期间接受皮质类固醇激素的母亲所生的婴儿中。此类婴儿应仔细监测。

护理母亲

尚不清楚母乳中是否分泌ciclesonide。但是，其他皮质类固醇会从人乳中排出。在一项对哺乳期大鼠的研究中，牛奶中的ciclesonide含量极低，但可检测到。将Alvesco应用于哺乳期妇女时应谨慎。

儿科用

尚未确定Alvesco在12岁以下儿童中的安全性和有效性。

进行了两项随机，双盲，安慰剂对照研究，以评估Alvesco 40、80或160 mcg每天一次给予4至11岁哮喘患者的疗效，持续12周。这些研究包括1018例先前使用控制疗法（主要是吸入皮质类固醇）或缓解疗法（单独使用支气管扩张药）的患者。患者的平均基线百分比预测FEV 1为68％。主要功效终点为给药前FEV 1 。其他疗效指标包括AM PEF，哮喘症状和沙丁胺醇的抢救。研究显示不一致的结果，并且未确定Alvesco在4至11岁患者中的疗效。

进行了一项随机，双盲，安慰剂对照研究，以评估Alvesco 40、80和160 mcg每天一次的治疗2至6岁持续哮喘的992例患者的疗效，持续24周。主要疗效终点是第一次严重哮喘发作的时间（定义为哮喘恶化，需要全身（包括口服）类固醇或除治疗药物和急救药物之外的任何其他哮喘药物治疗）或无改善，以较先发生者为准。 Alvesco 40、80和160 mcg与安慰剂的个体比较没有观察到统计学上的显着差异。这项研究的结果并未证明Alvesco在2至6岁的患者中的疗效。

在三项对照临床研究中，对接受Alvesco治疗的957位4至11岁的儿童和747位2至6岁的747位儿童进行了Alvesco的安全性评估，两项开放标签的一年安全性扩展措施对照临床研究和一项开放性安全性研究。在对照研究中，Alvesco组和安慰剂组的不良事件分布相似。报告的不良事件类型与该患者人群中其他吸入皮质类固醇的事件相似。一项针对4至11岁儿童的开放标签安全性研究比较了每天口服一次糖皮质激素比较剂的Alvesco的安全性（每日一次至多160 mcg）。所见不良事件的类型与在12周的对照研究中所见的相似。

由于2至11岁患者缺乏疗效，因此未对2岁以下儿童进行研究。

对照临床研究表明，口服吸入糖皮质激素可能会导致小儿患者的生长速度降低。在这些研究中，生长速度的平均降低速度约为每年1厘米（每年0.3至1.8厘米），并且似乎与剂量和暴露时间有关。在没有实验室证据证明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的情况下观察到了这种作用，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素相关的生长速度降低的长期影响（包括对最终成人身高的影响）尚不明确。口服吸入糖皮质激素治疗中断后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受口服吸入皮质类固醇药物（包括Alvesco）的儿科患者的生长情况应进行常规监测（例如，通过定量法）。

进行了一项为期52周，多中心，双盲，随机，安慰剂对照，平行组的研究，以评估口服吸入的ciclesonide对609例5至8.5岁轻度持续性哮喘患者的生长速率的影响。 。治疗组包括每天一次口服40 mcg或160 mcg的ciclesonide吸入剂或安慰剂。在基线期，治疗期和随访期中通过测速仪高度测量生长。主要比较是40克微克和160微克的ciclesonide与安慰剂组之间的生长率差异。由于无法确保合规性，因此无法从这项研究中得出结论。安慰剂组和Alvesco组之间的疗效指标没有差异。在一年的治疗期间，也未测量Ciclesonide的血液水平。

应权衡长期口服糖皮质激素治疗的潜在生长效果与获得的临床益处以及安全有效的非糖皮质激素治疗替代品的可用性。为了最大程度地减少包括Alvesco在内的口服糖皮质激素的全身作用，应将每位患者的滴定剂量调整为最低有效剂量。

老人用

Alvesco的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

长期过量服用可能导致皮质亢进的体征/症状[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。健康受试者吸入2880 mcg单剂量后，Alvesco的耐受性良好。与安慰剂治疗相比，在健康受试者中单次口服剂量高达10 mg的ciclesonide具有良好的耐受性，血清皮质醇水平实际上没有变化。不良反应为轻度或中度。

单次口服和腹膜内给药后，小鼠和大鼠的致死剂量中位数分别> 2000 mg / kg和> 200 mg / kg。这些剂量是成人最大建议每日吸入剂量（以mg / m 2为基础）的> 12000和> 2500倍。

Alvesco说明

Alvesco 80 mcg吸入气雾剂和Alvesco 160 mcg吸入气雾剂的活性成分是ciclesonide，一种非卤代糖皮质激素，化学名称为pregna-1,4-diene-3,20-dione，16,17-[[[R ）-环己基亚甲基]双（氧基）]-11-羟基-21-（2-甲基-1-氧代丙氧基）-，（11β，16α）。经验式为C 32 H 44 O 7 ，其分子量为540.7。其结构式如下：

Ciclesonide是白色至黄白色粉末。它可溶于脱水的乙醇，丙酮，二氯甲烷和氯仿。

Alvesco 80 mcg吸入气雾剂和Alvesco 160 mcg吸入气雾剂是装有剂量指示器的加压计量气雾剂。 Alvesco仅用于口服吸入。每个单元均包含克索奈德在推进剂HFA-134a（1,1,1,2四氟乙烷）和乙醇中的溶液。灌注后，Alvesco 80 mcg从阀门输送100 mcg，从执行器输送80 mcg索拉奈德。 Alvesco 160 mcg从阀门输送200 mcg，从执行器输送160 mcg索奈德。每次启动时，该产品都会从阀门以细雾形式释放出50微升（59.3毫克）溶液。递送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如设备的致动与通过递送系统的吸气之间的协调。在使用新药罐中的第一剂之前或当吸入器使用超过10天时，应通过启动3次来“启动” Alvesco。在给Alvesco灌注底漆时，避免在眼睛或面部喷洒。

Alvesco-临床药理学

作用机理

Ciclesonide是一种前药，经口服吸入后会酶解为药理活性代谢物C21-desisobutyryl-ciclesonide（des-ciclesonide或RM1）。 Des-ciclesonide具有抗炎活性，对糖皮质激素受体的亲和力比母体化合物高120倍，比地塞米松高12倍。这些发现的临床意义尚不清楚。

哮喘中皮质类固醇作用的确切机制尚不清楚。炎症被认为是哮喘发病机理中的重要组成部分。皮质类固醇已显示出对多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，巨噬细胞和嗜中性粒细胞）和介体（例如组胺，类花生酸，白三烯和细胞因子）具有广泛的抑制活性。哮喘反应。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于其在哮喘中的功效。尽管皮质类固醇对哮喘有效，但不会立即影响哮喘症状。个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。开始治疗后四周或更长时间可能无法获得最大的收益。停用皮质类固醇激素后，哮喘的稳定性可能会持续数天或更长时间。

药效学

在一项为期29天的安慰剂对照研究中，评估了轻度哮喘成年人中口服吸入ciclesonide对HPA轴的影响。在总共59名成年人中评估了24小时无尿皮质醇，这些成年人被随机分为每日两次，分别为320 mcg或640 mcg Alvesco，比较皮质类固醇或安慰剂。在治疗的29天结束时，24小时无尿皮质醇的平均（SE）与基线相比的变化为-8.69（5.6）mcg /天，-4.01（5.03）mcg /天和-8.84（5.02）安慰剂分别为mcg /天，Alvesco 640 mcg /天和Alvesco 1280 mcg /天。 24小时无尿皮质醇与基线相比，与安慰剂的差异为+4.7 mcg /天[95％CI：-10.58； 19.93]和-0.16 mcg /天[95％CI：-15.20; [14.89]分别用于640 mcg /天或1280 mcg /天的治疗。用比较皮质类固醇激素观察到的效果证实了本研究评估西索奈德对HPA轴的影响的敏感性。

药代动力学

吸收性

由于胃肠道吸收低和首过代谢高，因此，Ciclesonide和des-Ciclesonide的口服生物利用度可忽略不计（均小于1％）。在口服吸入1280 mcg Alvesco和静脉注射800 mcg的ciclesonide后，测量并比较了ciclesonide和des-ciclesonide的血清浓度。 ciclesonide的绝对生物利用度为22％，des-ciclesonide的相对全身暴露为63％。在口服吸入单剂量1280 mcg的哮喘患者中，des-ciclesonide的平均C max为1.02 ng / mL（范围0.6-1.5 ng / mL）。与单剂量给药相比，每天多次给予ciclesonide 320 mcg后，des-ciclesonide的平均C max （0.369 ng / mL）和AUC0 -∞ （2.18 ng·hr / mL）增加至26％。

分配

静脉内注射800 mcg的ciclesonide后，ciclesonide和des-ciclesonide的分布量分别约为2.9 L / kg和12.1 L / kg。每个人血浆蛋白结合的ciclesonide和des-ciclesonide的百分比平均≥99％，在全身循环中检测到的未结合药物的≤1％。 Des-ciclesonide与人跨皮质素未明显结合。

代谢

Ciclesonide通过酯酶水解为具有生物活性的代谢产物des-ciclesonide。 Des-ciclesonide在肝脏中进一步代谢为其他代谢产物，主要是通过细胞色素P450（CYP）3A4同工酶，而在较小程度上是通过CYP 2D6。西索奈德的潜在活性代谢物的全部范围尚未得到表征。静脉内注射14 C-Ciclesonide后，血浆中19.3％的放射性是Ciclesonide或des-Ciclesonide引起的；其余可能是其他尚未确定的多种代谢产物的结果。

消除

静脉内注射800 mcg的ciclesonide后，ciclesonide和des-ciclesonide的清除率很高（分别约为152 L / L / hr和228 L / L / hr）。静脉内给药后， 14 C标记的ciclesonide主要通过粪便排泄（66％），表明通过胆汁排泄是消除的主要途径。大约20％或更少的des-ciclesonide从尿液中排出。 ciclesonide和des-ciclesonide的平均半衰期分别为0.71小时和6至7小时。 des-ciclesonide的T max在吸入ciclesonide后的1.04小时出现。

特殊人群

群体药代动力学分析表明，口服吸入ciclesonide后des-ciclesonide的特征不受体重，年龄，种族和性别等多种受试者特征的明显影响。

肾功能不全

由于des-ciclesonide的肾脏排泄是次要的消除途径（≤20％），因此未进行针对肾功能不全患者的研究。

肝功能不全

与健康受试者相比，中度至重度肝功能不全患者经口服吸入1280 mcg的c-actoneson激肽后，des-ciclesonide的全身暴露（C max和AUC）增加1.4到2.7倍。肝功能不全患者无需调整剂量。

小儿科

在针对4至11岁哮喘患者进行的两项临床安全性和有效性研究中，从53位患者中获得了群体药代动力学样本用于药代动力学分析。在这些每天接受40、80或160 mcg Alvesco剂量治疗的儿科患者中，des-ciclesonide的C（中，下）C最大值的中位数为41 pg / mL（不可检测，为146 pg / mL）（n = 11），113 pg / mL（35、237 pg / mL）（n = 13）和128 pg / mL（12、357 pg / mL）（n = 14）。

药物相互作用

在一项药物相互作用研究中，口服吸入的ciclesonide和口服的酮康唑（一种有效的细胞色素P450 3A4抑制剂）的共同给药在稳态下使ciclesonide活性代谢产物des-ciclesonide的暴露（AUC）增加了约3.6倍，而ciclesonide的水平保持不变[参见药物相互作用（ 7 ）] 。

在另一项单剂量药物相互作用研究中，共同吸入口服吸入的ciclesonide和口服的红霉素（一种细胞色素P450 3A4的抑制剂）对ciclesonide和活性代谢产物des-ciclesonide或erythromycin的药代动力学没有影响。

根据对人肝微粒体的体外研究，des-ciclesonide没有明显的抑制或诱导其他经由CYP450酶代谢的药物代谢的潜力。尚未研究ciclesonide对CYP450同工酶的抑制潜力。根据体外人肝细胞研究，ciclesonide和des-ciclesonide没有潜在的诱导主要CYP450同工酶的作用。

体外研究表明，des-ciclesonide的血浆蛋白结合不受华法林或水杨酸的影响，表明基于蛋白结合的药物相互作用没有潜力。

在包括98位受试者的人群药代动力学分析中，Alvesco和沙丁胺醇的共同给药对des-ciclesonide的药代动力学没有影响。

Alvesco（640 mcg）和福莫特罗（24 mcg）的同时给药不会改变des-ciclesonide或福莫特罗的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在高达104 mcg / kg /天的口服剂量研究中，在104周的小鼠中以及在吸入剂量研究中，Ciclesonide均未显示致癌潜能（约是基于mcg / m 2 / day的人类每日最大吸入剂量的6倍）在104周内，大鼠高达193 mcg / kg /天（约为基于mcg / m 2 /天的人类最大每日吸入剂量的2倍）。

Ciclesonide在Ames试验或正向突变试验中无致突变性，在人淋巴细胞试验或体外微核试验中无致胶性。但是，在体内小鼠微核试验中，环索奈德具有致死性。 The concurrent reference corticosteroid (dexamethasone) in this study showed similar findings.

No evidence of impairment of fertility was observed in a reproductive study conducted in male and female rats both dosed orally up to 900 mcg/kg/day (approximately 10 times the maximum human daily inhalation dose based on mcg/m 2 /day).

临床研究

哮喘

Adults and Adolescents 12 Years of Age and Older

The efficacy of Alvesco was evaluated in six randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trials in adult and adolescent patients 12 years of age and older with mild persistent to severe persistent asthma. The six trials included two trials in which patients were treated with Alvesco administered once daily for 12 weeks, two trials in which patients were treated with Alvesco twice daily for 12 weeks, and two trials in which patients were treated with Alvesco using once daily and twice daily dosing regimens for 12 or 16 weeks. These trials included a total of 2843 patients (1167 males and 1676 females) of whom 296 were adolescents 12-17 years of age. The primary efficacy endpoint in four of the six trials was the mean change from baseline in pre-dose FEV 1 at endpoint (last observation). FEV 1 was measured prior to the morning dose of study medication (at the end of the 24-hour dosing interval for once daily administration, and at the end of the 12-hour dosing interval for twice daily administration). In one of the six trials, the primary endpoint was the change from baseline in the average of the pre-dose FEV 1 at Weeks 12 and 16, and in another trial, reduction of oral corticosteroid use was the primary efficacy endpoint. Additional efficacy variables were asthma symptoms, use of albuterol for rescue, AM PEF, nighttime awakenings, and withdrawal due to asthma worsening.

The two once daily dosing trials were identically designed and were conducted to evaluate the efficacy of Alvesco 80, 160, and 320 mcg given once daily in the morning for 12 weeks in patients with mild to moderate asthma maintained on inhaled bronchodilators and/or corticosteroids. The results of these trials, along with other trials that explored twice daily dosing, indicate that once daily dosing is not the optimum dosing regimen for Alvesco.

Four trials were designed to evaluate the efficacy of Alvesco administered twice daily in patients with asthma who were previously maintained on bronchodilators alone, patients who were previously maintained on inhaled corticosteroids, and patients who were previously maintained on oral corticosteroids.

Patients Previously Maintained on Bronchodilators Alone

The efficacy of Alvesco was studied in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 691 patients with mild-to-moderate persistent asthma (mean baseline percent predicted FEV 1 of 72%) previously using reliever therapy (bronchodilator therapy alone). In this trial, patients were treated with Alvesco 160 mcg once daily in the morning for 16 weeks, Alvesco 80 mcg twice daily for 16 weeks, or Alvesco 80 mcg twice daily for 4 weeks followed by Alvesco 160 mcg once daily in the morning for 12 weeks or placebo for 16 weeks. Compared to placebo, all Alvesco doses showed statistically significant improvement at Week 16 in AM pre-dose FEV 1 . However, the increase in AM pre-dose FEV 1 in the patients treated with Alvesco 80 mcg twice daily was significantly greater than that observed in patients treated with Alvesco 160 mcg administered once daily. Compared to placebo, increases in AM pre-dose FEV 1 were 0.12 L or 5.0% for Alvesco 160 mcg once daily, 0.24 L or 10.4% for Alvesco 80 mcg twice daily, 0.13 L or 5.0% for Alvesco 80 mcg twice daily for 4 weeks followed by Alvesco 160 mcg once daily. Other measures of asthma control, AM PEF, and need for rescue albuterol also improved in all the Alvesco treatment groups compared to placebo but the improvement was greatest with the Alvesco 80 mcg twice daily treatment arm. Discontinuations from the study for lack of efficacy were lower in the Alvesco treatment groups compared to placebo. Fewer patients receiving Alvesco experienced asthma worsening than did patients receiving placebo. The AM pre-dose FEV 1 results are shown in Figure 1 below.

Figure 1: A 16-Week Double-Blind Clinical Trial Evaluating Alvesco Administered Once Daily, Twice Daily, or Twice Daily Initially for 4 Weeks Followed by Once Daily for 12 Weeks, in Adult and Adolescent Patients with Mild-to-Moderate Asthma Previously Maintained on Bronchodilators Alone

Patients Previously Maintained on Inhaled Corticosteroids

The efficacy of Alvesco in asthma patients previously maintained on inhaled corticosteroids was evaluated in two randomized, double-blind, placebo-controlled trials of 12-weeks treatment duration. In one trial, asthmatic patients with mild to moderate persistent asthma (mean baseline percent predicted FEV 1 of 79%), previously maintained on controller therapy (predominantly inhaled corticosteroids) were treated with Alvesco 160 mcg once daily in the morning, Alvesco 80 mcg twice daily or placebo.

The AM pre-dose FEV 1 results are shown in Figure 2 below.

Figure 2: A 12-Week Double-Blind Clinical Trial Evaluating Alvesco Administered Once and Twice Daily in Adult and Adolescent Patients with Mild-to-Moderate Asthma Previously Maintained on Inhaled Corticosteroids

Statistically significantly more increases in AM pre-dose FEV 1 compared to placebo were seen at 12 weeks for Alvesco 160 mcg once daily (0.14 L or 5.7%) and Alvesco 80 mcg twice daily (0.19 L or 7.5%). Asthma symptoms scores, AM PEF, and decreased need for rescue albuterol remained relatively stable in the Alvesco treatment groups compared to slight worsening in the placebo. Compared to placebo, fewer patients receiving Alvesco experienced worsening of asthma.

In the other trial, 257 patients with moderate to severe persistent asthma (mean baseline percent predicted FEV 1 of 54%) were treated with Alvesco 160 or 320 mcg twice daily for 12 weeks. The AM pre-dose FEV 1 results are shown in Figure 3 below.

Figure 3: A 12-Week Double-Blind Clinical Trial Evaluating Alvesco Administered Twice Daily in Adult and Adolescent Patients with Severe Asthma

Compared to placebo, both Alvesco doses showed statistically significantly more improvement in pre-dose FEV 1 (0.11 L or 8.6% and 0.18 L or 11.8%). Other measures of asthma control, AM PEF, symptoms, and need for rescue albuterol also showed improvement compared to placebo. Compared to placebo, fewer patients treated with Alvesco experienced worsening of asthma.

Patients treated with Alvesco were also less likely to discontinue study participation due to asthma deterioration.

Patients Previously Maintained on Oral Corticosteroids

In a 12-week double-blind clinical trial, 140 patients with severe persistent asthma (mean FEV 1 at baseline 53% predicted) who had failed prior efforts to eliminate oral prednisone use and had established their lowest effective prednisone dose were randomized to Alvesco given by inhalation aerosol at doses of 320 or 640 mcg twice daily or placebo. The average prednisone dose at baseline was approximately 12 mg/day. Compared to patients on placebo whose prednisone requirements increased by 4%, those treated with Alvesco 320 mcg and 640 mcg twice daily significantly reduced their prednisone requirements by 47% and 62%, respectively. At the same time, patients on Alvesco maintained asthma control as reflected by lung function, symptoms, and need for rescue albuterol. A significantly larger percentage of patients on Alvesco were able to reduce oral prednisone use by 50% or more as compared to placebo (64% and 77% of the patients treated with 320 mcg and 640 mcg, respectively twice daily as compared with 33% of patients on placebo). There was no statistically significant difference observed with Alvesco 640 mcg twice daily compared to Alvesco 320 mcg twice daily.

Pediatric Patients less than 12 Years of Age

Two identically designed randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled clinical trials of 12-weeks treatment duration were conducted in 1018 patients aged 4 to 11 years with asthma but efficacy was not established. In addition, one randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy in 992 patients aged 2 to 6 years with asthma. Clinical trials have not been conducted in pediatric patients less than 2 years of age [see Pediatric Use ( 8.4 )] .

供应/存储和处理方式

Alvesco is available in the following strengths and canister presentations.

Alvesco 80 mcg Inhalation Aerosol is supplied with a brown plastic actuator with a red dust cap. Each actuation of the inhaler delivers 80 mcg of ciclesonide from the actuator.

Alvesco 160 mcg Inhalation Aerosol is supplied with a red plastic actuator with a red dust cap. Each actuation of the inhaler delivers 160 mcg of ciclesonide from the actuator.

Alvesco canisters are for use with Alvesco Inhalation Aerosol actuators only. The actuators are fitted with a dose indicator and should not be used with other inhalation aerosol medications. The correct amount of medication in each actuation cannot be assured from the canister labeled to contain 60 actuations when the dose indicator display window shows zero even though the canister is not completely empty. The canister should be discarded when the dose indicator display window shows zero.

Store at 25°C (77°F).

Excursions between 15° and 30°C (59° and 86°F) are permitted (see USP). For optimal results, the canister should be at room temperature when used.请将本品放在儿童不能接触的地方。

CONTENTS UNDER PRESSURE

不要刺穿。请勿在热源或明火附近使用或存放。 Exposure to temperatures above 49°C (120°F) may cause bursting. Never throw canister into fire or incinerator.

病人咨询信息

See FDA-Approved Patient Labeling accompanying the product.

Oral Candidiasis

Patients should be advised that localized infections with Candida albicans occurred in the mouth and pharynx in some patients. If oropharyngeal candidiasis develops, it should be treated with appropriate local or systemic (ie, oral) antifungal therapy while still continuing with Alvesco therapy, but at times therapy with the Alvesco inhaler may need to be temporarily interrupted under close medical supervision.建议吸入后漱口。

Status Asthmaticus and Acute Asthma Symptoms

Patients should be advised that Alvesco is not a bronchodilator and is not intended for use as rescue medication for acute asthma exacerbations. Acute asthma symptoms should be treated with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist such as albuterol. The patient should be instructed to contact their physician immediately if there is deterioration of their asthma.

免疫抑制

Patients who are on immunosuppressant doses of corticosteroids should be warned to avoid exposure to chickenpox or measles and, if exposed, to consult their physician without delay. Patients should be informed of potential worsening of existing tuberculosis, fungal, bacterial, viral, or parasitic infections, or ocular herpes simplex.