阿里克

Alyq的适应症和用法

肺动脉高压

他达拉非（PAH）用于治疗肺动脉高压（PAH）（WHO第1组），以提高运动能力。确定有效性的研究主要包括患有NYHA功能II-III级症状和特发性或遗传性PAH（61％）或与结缔组织疾病相关的PAH（23％）的病因的患者。

Alyq剂量和给药

肺动脉高压

推荐的他达拉非（PAH）剂量为40毫克（两片20毫克片剂），每日一次，含或不含食物。不建议在一天中分配剂量（40 mg）。

在特殊人群中使用

肾功能不全

• 轻度（肌酐清除率51至80 mL / min）或中度（肌酐清除率31至50 mL / min）：每天一次，剂量为20 mg。根据个人耐受性，每天增加一次至40 mg。
• 严重（肌酐清除率<30 mL / min并进行血液透析）：避免使用他达拉非（PAH），因为他达拉非暴露量（AUC）增加，临床经验有限以及缺乏通过透析影响清除率的能力[请参阅警告和注意事项（ 5.3）和在特定人群中的使用（8.6） ]。

肝功能不全

• 轻度或中度（Child Pugh A级或B级儿童）：由于轻度至中度肝硬化患者的临床经验有限，请考虑每天20 mg的起始剂量。
• 严重（Child Pugh C级儿童）：尚未对患有严重肝硬化的患者进行研究。避免使用他达拉非（PAH） [请参阅警告和注意事项（5.4）和在特定人群中使用（8.7） ]。

老年患者

• 65岁以上无肾功能不全或肝功能不全的患者无需调整剂量。

与Ritonavir一起使用

利托那韦治疗患者中他达拉非（PAH）的共同给药

对于接受利托那韦至少一周的患者，每天一次开始以20 mg他达拉非（PAH）开始服用。根据个人的耐受性，每天增加一次至40 mg [请参阅警告和注意事项（5.2） ，药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

利他那韦在他达拉非（PAH）患者上的共同给药

利托那韦开始期间避免使用他达拉非（PAH）。在开始使用利托那韦之前至少24小时停止使用他达拉非（PAH）。利托那韦启动后至少一个星期后，以每日一次20 mg的剂量恢复他达拉非（PAH）。根据个人的耐受性，每天增加一次至40 mg [请参阅警告和注意事项（5.2） ，药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

20毫克橙色椭圆形薄膜衣片（未打分），一侧刻有“ TEVA”，另一侧刻有“ 3334”。

禁忌症

伴随的有机硝酸盐

定期或间歇使用任何形式的有机硝酸盐的患者，请勿使用他达拉非（PAH）。他达拉非（PAH）增强硝酸盐的降压作用。人们认为这种增强作用是由于硝酸盐和他达拉非（PAH）对一氧化氮/ cGMP途径的联合作用所致[见临床药理学（12.2） ]。

伴随的鸟苷酸环化酶（GC）刺激物

对于使用riociguat等GC刺激剂的患者，请勿使用他达拉非（PAH）。他达拉非（PAH）可能会增强GC刺激剂的降压作用。

过敏反应

他达拉非（PAH）患者与已知的严重过敏的他达拉非（Alyq™或他达拉®）是禁忌。已有超敏反应的报道，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和剥脱性皮炎[见不良反应（6.2） ]。

警告和注意事项

心血管作用

与患者讨论在服用他达拉非（PAH）后发生心绞痛性胸痛需要硝酸甘油的情况下应采取的适当措施。在最后一次服用他达拉非（PAH）后，应至少服用48小时再服用硝酸盐。如果患者在48小时内服用了他达拉非（PAH），则应在密切的医学指导下进行硝酸盐的管理，并进行适当的血流动力学监测。服用他达拉非（PAH）后出现心绞痛性胸痛的患者应立即就医。

PDE5抑制剂（包括他达拉非）具有轻微的全身血管舒张特性，可能导致血压短暂下降。在开用他达拉非（PAH）之前，请仔细考虑患有潜在心血管疾病的患者是否会受到这种血管舒张作用的不利影响。自主神经控制血压严重受损或左心室流出道梗阻（例如主动脉瓣狭窄和特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄）的患者可能对血管扩张药（包括PDE5抑制剂）的作用特别敏感。

肺血管扩张剂可能会使肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者的心血管状况严重恶化。由于尚无有关静脉闭塞性疾病患者使用他达拉非（PAH）的临床数据，因此不建议将Tadalafil（PAH）应用于此类患者。当使用他达拉非（PAH）时，如果出现肺水肿的迹象，应考虑相关PVOD的可能性。

PAH临床试验明确排除了以下几组的安全性和有效性数据：

• 具有临床意义的主动脉和二尖瓣疾病患者
• 心包狭窄患者
• 限制性或充血性心肌病患者
• 左心功能不全严重的患者
• 危及生命的心律失常患者
• 有症状的冠状动脉疾病患者
• 低血压（<90/50 mm Hg）或高血压不受控制的患者

与阿尔法阻滞剂和降压药一起使用

PDE5抑制剂，包括他达拉非（PAH）和α-肾上腺素能阻断剂是具有降血压作用的血管扩张药。当将血管扩张剂组合使用时，可以预期会对血压产生累加作用。在某些患者中，同时使用这两种药物可以显着降低血压[参见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2） ]，这可能导致症状性低血压（例如昏厥）。 PDE5抑制剂和α受体阻滞剂联合使用的安全性可能会受到其他变量的影响，包括血管内容量消耗和其他降压药的使用[见药物相互作用（7.1） ]。

与酒精一起使用

酒精和他达拉非都是温和的血管扩张药。组合使用轻度血管扩张药，可以降低血压[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2） ]。

与强效CYP3A抑制剂或诱导剂一起使用

利托那韦治疗患者中他达拉非（PAH）的共同给药

对于接受利托那韦至少一周的患者，每天一次开始以20 mg他达拉非（PAH）开始服用。根据个人耐受性，每天增加一次至40 mg [请参阅剂量和用法（2.3） ，药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

利他那韦在他达拉非（PAH）患者上的共同给药

利托那韦开始期间避免使用他达拉非（PAH）。在开始使用利托那韦之前至少24小时停止使用他达拉非（PAH）。利托那韦启动后至少一个星期后，以每日一次20 mg的剂量恢复他达拉非（PAH）。根据个人耐受性，每天增加一次至40 mg [请参阅剂量和用法（2.3） ，药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

CYP3A的其他强效抑制剂

他达拉非主要在肝脏中被CYP3A代谢。在服用强效CYP3A抑制剂如酮康唑和伊曲康唑的患者中，避免使用他达拉非（PAH） [参见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

CYP3A的强诱导剂

对于长期服用CYP3A的强效诱导剂（如利福平）的患者，避免使用他达拉非（PAH） [参见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

用于肾功能不全

轻度或中度肾功能不全的患者

每天一次以20毫克开始剂量。根据个人耐受性，将剂量增加至每天一次40 mg [请参阅剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

严重肾功能不全的患者

避免使用他达拉非（PAH），因为他达拉非的暴露量增加（AUC），有限的临床经验以及缺乏通过透析影响清除率的能力[参见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

在肝功能不全中使用

轻度至中度肝硬化患者（Child-Pugh A级和B级）

由于在轻度至中度肝硬化患者中的临床经验有限，请考虑开始使用他达拉非（PAH）每天一次20 mg的起始剂量[参见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

患有严重肝硬化的患者（Child-Pugh C级）

严重肝硬化患者尚未进行研究。避免使用他达拉非（PAH） [参见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

视觉损失

如果一只或两只眼睛突然失去视力，医生应建议患者立即就医。此类事件可能是非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）的征兆，这是导致视力下降（包括永久性视力下降）的原因，据报道，上市后与所有PDE5抑制剂的使用相关。这些患者中的大多数（但不是全部）具有导致NAION发育的潜在解剖或血管危险因素，包括但不限于：杯盘比低（“拥挤的盘”），50岁以上，糖尿病，高血压，冠状动脉疾病，高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中，NAION的年发病率为每50万名男性中，每100,000例中NAION的发生率为2.5至11.8例。一项观察性病例交叉研究评估了与前一时期使用PDE5抑制剂相比，当PION5抑制剂作为一类典型的勃起功能障碍治疗时，在NAION发作之前（5个半衰期以内）发生的情况下，评估了NAION的风险。结果表明，NAION的风险大约增加了2倍，风险估计为2.15（95％CI 1.06，4.34）。一项类似的研究报告了一致的结果，风险估计为2.27（95％CI 0.99，5.20）。在这些研究中，NAION的其他危险因素，例如“拥挤的”视盘的存在，也可能导致了NAION的发生。

无论是罕有的售后报道，还是观察性研究中PDE5抑制剂的使用与NAION的关联都不能证实PDE5抑制剂的使用与NAION之间的因果关系[见不良反应（6.2） ]。

医生还应与患者讨论已经用一只眼睛经历NAION的个体患NAION的风险增加，包括使用血管扩张剂（例如PDE5抑制剂）是否会对此类个体产生不利影响。

临床试验中不包括患有已知遗传性变性视网膜疾病的患者，包括色素性视网膜炎，因此不建议在这些患者中使用。

听力障碍

如果听力突然下降或丧失，医生应建议患者立即就医。这些事件可能伴有耳鸣和头晕，据报道与PDE5抑制剂（包括他达拉非（PAH））的摄入有关。无法确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关[参见不良反应（6.2） ]。

与其他PDE5抑制剂组合

他达拉非，也销售作为希爱力®。安全性和服用他达拉非（PAH）疗效希爱力®或其他PDE5抑制剂一起还没有研究过。服用他达拉非（PAH）告知患者不要服用他达拉®或其他PDE5抑制剂。

长时间勃起

很少有这类化合物的勃起时间超过4小时和阴茎勃勃（痛苦勃起时间超过6小时）的报道。阴茎异常勃勃，如果不及时治疗，可能对勃起组织造成不可逆转的损害。勃起持续超过4小时（无论是否疼痛）的患者应寻求紧急医疗护理。

Tadalafil（PAH）在患有易患易感症的疾病（例如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病）或阴茎解剖结构变形（例如成角度，海绵体纤维化）的患者中应谨慎使用，或Peyronie病）。

对出血的影响

在血小板中发现了PDE5。与单用阿司匹林相比，与阿司匹林联用时，他达拉非20 mg不能延长出血时间。他达拉非（PAH）尚未用于出血性疾病或严重的主动消化性溃疡患者。尽管尚未显示他达拉非（PAH）会增加健康受试者的出血时间，但在出血性疾病或严重的主动消化性溃疡患者中使用该药物应基于仔细的风险获益评估。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 视力丧失[请参阅警告和注意事项（5.5）和患者咨询信息（17） ]
• 听力损失[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在全球范围内的临床试验中，他达拉非已用于398名PAH患者。在他达拉非（PAH）的试验中，总共311名和251名受试者分别接受了至少182天和360天的治疗。在安慰剂对照试验中，由于不良事件（AE）导致的总停药率为40 mg的他达拉非（PAH）为9％，安慰剂为15％。用他达拉非（PAH）40 mg治疗的患者中，除了与PAH恶化相关的不良事件外，由于AE引起的停药率为4％，而安慰剂治疗的患者为5％。

在安慰剂对照研究中，最常见的不良事件通常是短暂的，强度轻至中度。表1列出了Tadalafil（PAH）40 mg组中≥9％的患者报告的治疗紧急不良事件，其发生率高于安慰剂。

上市后经验

在他达拉非的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。选择这些事件是因为它们的严重性，报告频率，缺乏明确的替代因果关系或这些因素的组合。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。该列表不包括临床试验中报告的不良事件以及本节其他地方列出的不良事件。

心血管和脑血管疾病-据报道在上市后与他达拉非的使用相关的严重心血管事件，包括心肌梗塞，猝死，中风，胸痛，心和心动过速。这些患者中的大多数（但不是全部）都已存在心血管危险因素。据报道，其中许多事件发生在性行为期间或之后不久，而少数事件发生在使用他达拉非无性行为后不久。据报道其他人发生在使用他达拉非和性活动几小时到几天后。无法确定这些事件是否与他达拉非，性活动，患者潜在的心血管疾病，这些因素的组合或其他因素直接相关[参见警告和注意事项（5.1） ]。

整个身体—过敏反应，包括荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征和剥脱性皮炎

神经性—偏头痛，癫痫发作和癫痫发作复发以及短暂性全球性健忘症

眼科—视野缺损，视网膜静脉阻塞，视网膜动脉阻塞和NAION [请参阅警告和注意事项（5.5）和患者咨询信息（17） ]。

耳科—据报道，上市后与使用他达拉非等PDE5抑制剂在时间上相关的突发性听力下降或丧失的病例。在某些情况下，据报道医学状况和其他因素也可能在耳科不良事件中起作用。在许多情况下，医疗随访信息有限。无法确定这些报告的事件是否与他达拉非的使用，患者听力下降的潜在危险因素，这些因素的组合或其他因素直接相关[请参阅警告和注意事项（5.6）和患者咨询信息（17） ]。

泌尿生殖器-狂妄症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]。

要报告可疑的不良反应，请致电1-855-361-3993与AvKARE，Inc.联系。电子邮件drugsafety@avkare.com;或FDA，电话：1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用

与他达拉非（PAH）发生药效相互作用的潜力

硝酸盐

在使用任何形式的有机硝酸盐的患者中请勿使用他达拉非（PAH） [请参阅禁忌症（4.1） ]。在临床药理学研究中，他达拉非（PAH）增强了硝酸盐的降压作用[参见临床药理学（12.2）] 。对于服用他达拉非（PAH）的患者，如果认为在危及生命的情况下必须进行硝酸盐管理，那么在考虑最后一次使用他达拉非（PAH）剂量后应至少经过48小时，然后再考虑使用硝酸盐。在这种情况下，硝酸盐仍应仅在有适当血流动力学监测的密切医学监督下施用。

阿尔法阻滞剂

PDE5抑制剂，包括他达拉非（PAH）和α-肾上腺素阻断剂都是具有降血压作用的血管扩张药。当将血管扩张剂组合使用时，可以预期会对血压产生累加作用。他达拉非与多沙唑嗪，阿夫唑嗪或坦索罗辛共同给药已进行了临床药理学研究[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.2） ]。

降压药

PDE5抑制剂，包括他达拉非（PAH），是轻度的全身性血管扩张剂。进行了临床药理学研究，评估了他达拉非对所选降压药（氨氯地平，血管紧张素II受体阻滞剂，苯达氟甲酰肼，依那普利和美托洛尔）的降压作用的增强作用。与安慰剂相比，他达拉非与这些药物合用后血压出现小幅下降[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.2） ]。

醇

酒精和他达拉非（PDE5抑制剂）均起轻度血管扩张剂的作用。结合使用轻度血管扩张药，可能会增加每种化合物的降血压作用。与Tadalafil（PAH）联合使用时，大量饮酒（例如5单位或更多）可增加体位体征和症状的可能性，包括心率增加，站立血压下降，头晕和头痛。他达拉非（10 mg或20 mg）不影响酒精血浆浓度，酒精不影响他达拉非血浆浓度[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.2） ]。

其他药物可能会影响他达拉非（PAH）

利托那韦

Ritonavir最初会抑制CYP3A，然后诱导CYP3A参与他达拉非的代谢。在利托那韦稳定状态下（约1周），他达拉非的暴露与不存在利托那韦的情况相似[见剂量和给药方法（ 2.3 ），警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ]。

CYP3A的其他强效抑制剂

他达拉非主要在肝脏中被CYP3A代谢。在服用强效CYP3A抑制剂如酮康唑和伊曲康唑的患者中，避免使用他达拉非（PAH） [见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ]。

CYP3A的强诱导剂

对于长期服用CYP3A强效诱导剂（如利福平）的患者，避免使用他达拉非（PAH） [见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ]。

他达拉非（PAH）影响其他药物的潜力

细胞色素P450底物

他达拉非预期不会对由细胞色素P450（CYP）亚型代谢的药物（例如茶碱，华法林，咪达唑仑，洛伐他汀，波生坦）造成临床上显着的抑制或诱导清除作用[参见临床药理学（12.3） ]。

阿司匹林

他达拉非（每天一次10毫克和20毫克）不能增强阿司匹林引起的出血时间的增加[见临床药理学（12.3） ]。

P-糖蛋白（例如地高辛）

在健康受试者中，他达拉非（40 mg每天一次）的共同给药10天没有显着改变地高辛的药代动力学[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

在大鼠和小鼠中进行的动物生殖研究没有发现胎儿受到伤害的证据。但是，尚无孕妇中他达拉非的充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此，只有在明确需要时，才应在怀孕期间使用他达拉非。

非致畸作用

动物繁殖研究表明，当未给他达拉非暴露的怀孕大鼠或小鼠以达达拉非暴露的剂量达达拉非时，其致畸作用，胚胎毒性或胎儿毒性没有证据，达达拉非可高达器官形成期间40 mg / day的最大推荐人剂量（MRHD）的7倍。在大鼠的两项围产期/产后发育研究之一中，母体暴露于未结合他达拉非的浓度大于基于AUC的MRHD的5倍后，产后幼崽的存活率下降。母体毒性的迹象发生在大于基于AUC的MRHD剂量的8倍时。存活的后代具有正常的发育和生殖能力[见非临床毒理学（13.3） ]。

护理母亲

不知道他达拉非是否会排泄到人乳中。虽然他达拉非或他达拉非的某些代谢产物被排泄到大鼠乳汁中，但动物母乳中的药物水平可能无法准确预测人乳中的药物水平。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当对哺乳妇女服用他达拉非（PAH）时应格外小心。

儿科用

尚未确定他达拉非（PAH）在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

他达拉非治疗肺动脉高压的临床研究中，有28％的患者年龄在65岁以上，而8％的年龄在75岁以上。与年龄较小的受试者或年龄大于75岁的受试者相比，年龄在65岁以上的受试者之间没有观察到安全性的总体差异。无需仅根据年龄调整剂量；但是，应考虑在某些老年人中对药物具有更高的敏感性[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全的患者，每天一次开始以20 mg他达拉非（PAH）服用。根据个人的耐受性，将剂量增加到每天一次40 mg [请参阅剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ]。

对于严重肾功能不全的患者，应避免使用他达拉非（PAH），因为他达拉非的暴露量增加（AUC），有限的临床经验以及缺乏通过透析影响清除率的能力[请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ） ]。

肝功能不全

由于轻度至中度肝硬化（Child-Pugh A级或B级）患者的临床经验有限，请考虑每天一次开始使用他达拉非（PAH）20 mg的起始剂量。尚未对患有严重肝硬化（Child-Pugh C级）的患者进行研究，因此避免在此类患者中使用他达拉非（PAH） [请参阅剂量和给药方法（2.2） ，警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

已向健康的男性受试者单次服用500毫克，对勃起功能障碍的男性多次服用每日100毫克。不良反应与低剂量时相似。尚未对肺动脉高压患者研究大于40 mg的剂量。如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。血液透析对他达拉非消除的贡献可忽略不计。

Alyq说明

他达拉非（PAH）（塔达拉非，USP）是一种治疗肺动脉高压的口服药物，是一种选择性的环状鸟苷单磷酸（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。结构式为：

化学名称为吡嗪并[1'，2'：1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，6-（1,3-苯并二氧杂-5-基）-2,3， 6,7,12,12a-六氢-2-甲基-，（6R-12aR）。它是白色至类白色结晶固体，几乎不溶于水，非常不溶于乙醇。

他达拉非（PAH）可作为橙色，薄膜包衣的椭圆形片剂用于口服。每片含有20毫克他达拉非，USP和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，氧化铁红，氧化铁黄，乳糖一水合物，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇部分水解的聚维酮，十二烷基硫酸钠，淀粉羟乙酸钠，硬脂富马酸钠，滑石粉和二氧化钛。

Alyq-临床药理学

作用机理

他达拉非是5型磷酸二酯酶（PDE5）的抑制剂，PDE5是负责降解环鸟苷单磷酸（cGMP）的酶。肺动脉高压与血管内皮一氧化氮的释放受损以及肺血管平滑肌中cGMP浓度降低有关。 PDE5是肺血管系统中主要的磷酸二酯酶。他达拉非对PDE5的抑制作用会增加cGMP的浓度，从而导致肺血管平滑肌细胞松弛和肺血管床血管舒张。

体外研究表明他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。 PDE5存在于肺血管平滑肌，内脏平滑肌，海绵体，骨骼肌，血小板，肾脏，肺，小脑和胰腺中。

体外研究表明，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用更强。这些研究表明，他达拉非对PDE5的效力比在心脏，大脑，血管，肝脏，白细胞，骨骼肌和其他器官中发现的PDE1，PDE2，PDE4和PDE7酶强10,000倍。他达拉非对PDE5的作用比对心脏和血管中发现的酶PDE3的作用强> 10,000倍。此外，他达拉非对PDE5的功效比对PDE6的功效高700倍，后者在视网膜中存在，并负责光转导。他达拉非对PDE5的功效比对PDE8，PDE9和PDE10的功效高9,000倍。他达拉非对PDE5的效力是PDE11A1的14倍，对PDE5的效力是对PDE11A4的40倍，PDE11是四种已知形式中的两种。 PDE11是一种在人类前列腺，睾丸，骨骼肌和其他组织中发现的酶。在体外，他达拉非在治疗范围内的浓度下抑制人重组PDE11A1，并在较小程度上抑制PDE11A4活性。尚不清楚PDE11在人体中的生理作用和临床后果。

药效学

硝酸盐管理对血压的影响

在临床药理研究中，他达拉非（5至20 mg）已显示出可增强硝酸盐的降压作用。服用任何形式硝酸盐的患者请勿使用他达拉非（PAH） [请参阅禁忌症（4.1） ]。

一项针对150名至少40岁的男性受试者（包括患有糖尿病和/或受控高血压的受试者）的双盲，安慰剂对照，交叉研究评估了硝酸甘油和他达拉非之间的相互作用。受试者接受他达拉非20 mg每日剂量或相匹配的安慰剂治疗7天，然后在他们最后一次使用他达拉非的预定时间点给予单剂量0.4 mg舌下硝酸甘油（NTG）（2，4，8，8，24，48他达拉非治疗后72小时和96小时）。在每个时间点（包括24小时）观察到他达拉非和NTG之间的显着相互作用。在48小时内，通过大多数血液动力学指标，未观察到他达拉非与NTG之间的相互作用，尽管与安慰剂相比，更多的他达拉非受试者在该时间点具有更大的降血压作用。 48小时后，无法检测到相互作用[参见禁忌症（4.1）和警告和注意事项（5.1） ]。

对血压的影响

与安慰剂相比，对健康男性受试者服用他达拉非20 mg在仰卧收缩压和舒张压方面的差异无统计学意义（分别最大平均降低1.6 / 0.8 mm Hg），而站立和收缩压和舒张压方面的差异均无统计学意义。平均最大降幅分别为0.2 / 4.6毫米汞柱）。另外，对心率没有明显影响。

服用降压药对血压的影响

氨氯地平—一项研究评估了氨氯地平（每天5 mg）和他达拉非10 mg之间的相互作用。他达拉非对氨氯地平血药浓度无影响，氨氯地平对他达拉非血药浓度无影响。与安慰剂相比，服用氨氯地平的受试者服用他达拉非10 mg可使仰卧收缩压/舒张压平均降低3/2 mm Hg。在一项使用他达拉非20 mg的类似研究中，在服用氨氯地平的受试者中，他达拉非和安慰剂之间在临床上没有显着差异。

血管紧张素II受体阻滞剂（有或没有其他降压药） —一项研究评估了血管紧张素II受体阻滞剂与他达拉非20 mg的相互作用。该研究的受试者正在服用任何市售的血管紧张素II受体阻滞剂，单独，作为组合产品的组成部分或作为多种降压方案的一部分。给药后，动态血压测量显示他达拉非和安慰剂之间收缩压/舒张压的差异为8/4 mm Hg。

Bendroflumethiazide —一项研究评估了Bendroflumethiazide （每天2.5 mg）和他达拉非10 mg之间的相互作用。服药后，苯达氟甲肼的受试者服用他达拉非10 mg后，仰卧收缩压/舒张压的平均降低为6/4 mm Hg。

依那普利—一项研究评估了依那普利（每天10至20毫克）与他达拉非10毫克之间的相互作用。给药后，与安慰剂相比，服用依那普利的受试者因他达拉非10 mg引起的仰卧收缩压/舒张压平均下降为4/1 mm Hg。

美托洛尔—一项研究评估了缓释美托洛尔（每天25至200 mg）和他达拉非10 mg之间的相互作用。服药后，与安慰剂相比，服用美托洛尔的受试者因他达拉非10 mg引起的仰卧收缩压/舒张压平均下降为5/3 mm Hg。

饮酒对血压的影响

酒精和PDE5抑制剂（包括他达拉非）是温和的全身性血管扩张剂。在三项临床药理研究中评估了他达拉非与酒精的相互作用。在其中的两个研究中，酒精的剂量为0.7 g / kg，相当于在80公斤的男性中约6盎司的80伏特加伏特加，在一项研究中，他达拉非的剂量为10毫克，在另一个20毫克。在这两项研究中，所有患者在开始服用后10分钟内吸收了全部酒精剂量。在这两项研究之一中，确认血液中的酒精含量为0.08％。在这两项研究中，与单独使用酒精相比，使用他达拉非和酒精联合治疗时有更多的患者血压显着下降。一些受试者报告姿势性头晕，并且在一些受试者中观察到体位性低血压。当他达拉非20 mg与较低剂量的酒精（0.6 g / kg，相当于大约4盎司的80伏特加，在不到10分钟的时间内给药）时，未观察到体位性低血压，头晕发生的频率相似单独使用酒精，并不能增强酒精的降压作用。

他达拉非不影响酒精血浆浓度，酒精不影响他达拉非血浆浓度。

服用α受体阻滞剂对血压的影响

阿尔法阻滞剂和PDE5抑制剂（包括他达拉非）是全身性血管扩张药。在接受同时接受他达拉非（单剂量20 mg）和多沙唑嗪（每日8 mg）（一种α-1肾上腺素受体阻滞剂）的受试者中，多沙唑嗪的降压作用增强。给药后12小时仍然存在该作用，并且通常在24小时后消失。对于这种组合，具有潜在临床意义上的站立-血压-血压降低的受试者人数更多。

使用动态血压监测，对他达拉非（单剂量20 mg）和多沙唑嗪（每天4和8 mg）进行了另一项研究。这种增加似乎与给药时间无关，并且导致该组合的异常值比以前的研究中观察到的数量大。这些研究都具有与这些血压变化相关的症状。

将多沙唑嗪（每天最多4毫克）添加到他达拉非（每天5毫克）中进行了进一步的研究，再次增加了反应。在这项临床药理研究中，出现了与血压下降有关的症状，包括晕厥。

与他达拉非（20毫克单剂量）和阿夫唑嗪（也是α-1肾上腺素受体阻滞剂）的相互作用研究表明，对血压没有临床显着影响。

在两项针对健康志愿者的临床药理研究中，他达拉非（每日5 mg，单次剂量10 mg和20 mg）对坦索罗辛（一种选择性的α-1a肾上腺素受体阻断剂）的血压变化没有临床显着影响。

对心脏电生理的影响

在随机，双盲，安慰剂和主动对照（静脉伊布利特）交叉研究中，在他达拉非浓度达到峰值时，评估了单剂量100毫克他达拉非（推荐剂量的2.5倍）对QT间隔的影响。在90位年龄在18至53岁之间的健康男性中。他达拉非相对于安慰剂的QT c （Fridericia QT校正）的平均变化为3.5毫秒（双面90％CI = 1.9，5.1）。他达拉非相对于安慰剂的QT c （个体QT校正）的平均变化为2.8毫秒（双面90％CI = 1.2，4.4）。在这项研究中，与安慰剂相比，与100 mg剂量的他达拉非相关的平均心率增加为每分钟3.1次。

对运动压力测试的影响

他达拉非对心脏功能，血液动力学和运动耐量的影响在一项临床药理研究中进行了研究。在这项盲目的交叉试验中，纳入了23名稳定冠状动脉疾病和运动诱发的心脏缺血证据的受试者。主要终点是发生心脏缺血的时间。总运动时间的平均差异为3秒（他达拉非10 mg减去安慰剂），这没有临床意义的差异。进一步的统计分析表明，在缺血时间方面，他达拉非与安慰剂相似。值得注意的是，在这项研究中，在运动后阶段接受tadalafil然后舌下含硝酸甘油的一些受试者中，观察到临床上血压的显着下降，与tadalafil增强硝酸盐的降压作用相一致。

对视觉的影响

使用Farnsworth–Munsell 100–hue试验，单次口服PDE抑制剂已证明短暂的剂量相关的颜色歧视（蓝色/绿色）损害，在接近血浆峰值水平时达到峰值。该发现与PDE6的抑制相一致，PDE6的抑制与视网膜的光转导有关。在一项评估单剂量他达拉非40 mg对视力影响的研究中（N = 59），未观察到视力，眼压或瞳孔测定法的影响。在所有使用他达拉非的临床研究中，关于色觉改变的报道很少（<0.1％的患者）。

对精子特性的影响

在男性中进行了三项研究，以评估每日服用他达拉非10 mg（一项为期6个月的研究）和20 mg（一项为期6个月和一项为期9个月的研究）对精子特征的潜在影响。这三项研究均未对精子形态或精子活力产生不利影响。在10毫克他达拉非的6个月研究和20毫克他达拉非的9个月研究中，结果显示相对于安慰剂，平均精子浓度降低，尽管这些差异在临床上没有意义。在服用20毫克他达拉非6个月的研究中未观察到这种作用。此外，与安慰剂相比，他达拉非10或20 mg对生殖激素，睾丸激素，促黄体激素或促卵泡激素的平均浓度没有不利影响。

剂量反应关系

在安慰剂对照研究中，PAH受试者在6分钟步行距离或肺血管阻力（PVR）中未观察到20 mg至40 mg的剂量反应关系。在每天接受20 mg和40 mg的受试者中，在16分钟步行时距基线的中位变化分别为32米和35米。每天接受20 mg和40 mg的患者在16周时与基线PVR的平均变化分别为-254达因*秒* cm -5和-209达因*秒* cm -5 。

药代动力学

在健康受试者中，在2.5到20 mg的剂量范围内，他达拉非的暴露量（AUC）与剂量成比例地增加。在服用20至40毫克他达拉非的PAH患者中，观察到的AUC升高约1.5倍，这表明在2.5至40毫克的整个剂量范围内，暴露量的增加幅度均小于比例。在他达拉非20和40 mg每日一次给药期间，在5天内达到稳态血浆浓度，暴露量比单剂量后高约1.3倍。

吸收—单次口服给药后，他达拉非的最大观察血浆浓度（C max ）在2至8小时（中位时间为4小时）之间达到。他达拉非口服给药后的绝对生物利用度尚未确定。

他达拉非的吸收速率和程度不受食物的影响；因此他达拉非（PAH）可以与食物一起或不与食物一起服用。

分布-口服后平均表观分布量约为77 L，表明他达拉非分布在组织中。在治疗浓度下，血浆中94％的他达拉非与蛋白质结合。

代谢—他达拉非主要被CYP3A代谢为儿茶酚代谢物。邻苯二酚代谢产物经历广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基邻苯二酚和甲基邻苯二酚葡糖苷酸结合物。主要的循环代谢产物是甲基儿茶酚葡糖醛酸。甲基儿茶酚浓度小于葡萄糖醛酸浓度的10％。体外数据表明，在观察到的代谢物浓度下，预期代谢物不具有药理活性。

消除-服用40毫克后，健康受试者中他达拉非的平均口服清除率为3.4升/小时，平均终末半衰期为15小时。在没有合并波生坦治疗的肺动脉高压患者中，他达拉非的平均口服清除率为1.6 L / hr，平均终末半衰期为35小时。他达拉非主要以代谢产物的形式排泄，主要是在粪便中（约占剂量的61％），在尿液中的程度较小（约占剂量的36％）。

人群药代动力学–在未接受波生坦治疗的肺动脉高压患者中，与健康志愿者相比，稳定状态下40 mg后他达拉非的平均暴露量高出26％。结果表明与健康志愿者相比，肺动脉高压患者他达拉非的清除率较低。

老年患者

在10 mg剂量的健康男性老年受试者（65岁或以上）中，他达拉非的口服清除率较低，相对于19至45岁的健康受试者，他达拉非的口服清除率（AUC）增加了25％，而对C max的影响却没有岁。

肾功能不全

在使用单剂量他达拉非（5至10 mg）的临床药理学研究中，对于轻度（肌酐清除率51至80 mL / min）或中度（肌酐清除率31至50 mL / min）肾功能不全的受试者，他达拉非暴露（AUC）翻倍。在接受血液透析的终末期肾脏疾病患者中，分别单剂量给药10或20 mg他达拉非后，C max升高了2倍，AUC升高了2.7至4.1倍。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全患者的总甲基邻苯二酚（未结合加葡萄糖醛酸）暴露量高2-4倍。血液透析（给药后24至30小时进行）对他达拉非或代谢物消除的贡献微不足道[见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.3） ]。

肝功能不全

在临床药理学研究中，轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）受试者的他达拉非暴露量（AUC）与健康受试者的10 mg剂量相当。对于肝功能不全的患者，他达拉非的剂量高于10毫克时，尚无可用数据。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的受试者，没有足够的数据[参见剂量和给药方法（2.2）和警告和注意事项（5.4） ]。

糖尿病患者

在服用他达拉非10 mg的男性糖尿病男性患者中，暴露量（AUC）降低了约19％， Cmax降低了5％（与健康受试者相比）。无需调整剂量。

种族

药代动力学研究包括来自不同种族的受试者，尚未发现他达拉非的典型暴露差异。无需调整剂量。

性别

在单剂量和多剂量他达拉非治疗后的健康女性和男性受试者中，未观察到临床相关的暴露差异（AUC和C max ）。无需调整剂量。

药物相互作用研究

他达拉非是CYP3A的底物并主要被CYP3A代谢。抑制CYP3A的药物可增加他达拉非的暴露。

利托那韦

利托那韦（稳定状态下每天两次，分别为500 mg或600 mg），一种CYP3A，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6的抑制剂，会使他达拉非20–mg单剂量暴露（AUC）增加32％，C max降低30％，相对于他达拉非20 mg的值。利托那韦（200 mg，每天两次）使他达拉非20–mg单剂量暴露（AUC）增加124％，相对于单独他达拉非20 mg的值，C max不变。利托那韦以时间依赖性方式抑制和诱导CYP3A（一种与他达拉非代谢有关的酶）。结果表明，可能通过更缓慢发展的诱导作用来减轻利托那韦对CYP3A的初始抑制作用，因此，在每天两次约两次利托那韦约1周后，在存在和不存在利托那韦的情况下，他达拉非的暴露量相似[参见剂量和用法管理（2.2） ，警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.2） ]。尽管尚未研究特定的相互作用，但其他HIV蛋白酶抑制剂可能会增加他达拉非的暴露量。

其他细胞色素P450抑制剂

CYP3A（例如，酮康唑） —酮康唑（每日400 mg），一种选择性和有效的CYP3A抑制剂，相对于tadalafil 20的值，tadalafil 20 mg单剂量暴露（AUC）增加312％，C max增加22％。单独毫克。相对于单独使用他达拉非10 mg的值，酮康唑（每日200 mg）使他达拉非10–mg单剂量暴露（AUC）升高107％，最大C升高15％。

尽管尚未研究特异性相互作用，但其他CYP3A抑制剂（如红霉素，伊曲康唑和葡萄柚汁）可能会增加他达拉非的暴露。

细胞色素P450诱导剂

CYP3A（例如，利福平，波生坦） —利福平（每天600 mg），一种CYP3A诱导剂，相对于单独他达拉非10 mg的值，将他达拉非10 mg单剂量暴露（AUC）降低88％， Cmax降低46％。 。

Bosentan（125 mg每天两次），CYP2C9和CYP3A的底物以及CYP3A，CYP2C9和可能的CYP2C19的中度诱导剂，在多剂量后他达拉非（每天40 mg一次）全身暴露减少42％，最大C减少27％。共同管理。

尽管尚未研究特异性相互作用，但其他CYP3A诱导剂，如卡马西平，苯妥英钠和苯巴比妥，可能会降低他达拉非的暴露。

细胞色素P450底物—他达拉非预计不会对由细胞色素P450（CYP）同工型代谢的药物产生临床上显着的抑制或诱导清除作用。

CYP1A2（例如茶碱） —他达拉非（每天一次10 mg）对茶碱的药代动力学没有明显影响。当将他达拉非用于服用茶碱的受试者时，观察到与茶碱有关的心率升高略有增加（每分钟3次跳动）。

CYP2C9（例如华法林） —他达拉非（每天一次10 mg和20 mg）对S-华法林或R-华法林的暴露（AUC）没有显着影响，他达拉非也不影响华法林引起的凝血酶原时间变化。

CYP3A（例如，咪达唑仑，洛伐他汀或bos