Ambrisentan片

Ambrisentan片的适应症和用法

Ambrisentan片适用于治疗肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）：

• 提高运动能力，延缓临床恶化。

建立有效性的研究主要包括具有WHO功能II–III级症状和特发性或遗传性PAH（60％）或与结缔组织疾病相关的PAH（34％）的病因的患者。

Ambrisentan片剂的剂量和给药

成人剂量

每天一次以5 mg开始治疗。每隔4周，安必森坦的剂量可以根据需要增加并耐受，至安培森坦10 mg。

请勿分裂，压碎或咀嚼药片。

生殖潜能女性的妊娠试验

仅在妊娠试验阴性后才开始使用Ambrisentan片剂治疗具有生殖潜力的女性。在治疗过程中每月进行一次妊娠试验[请参阅在特定人群中使用（8.3）]。

剂型和优势

5 mg和10 mg薄膜包衣片，用于口服

• 每片5毫克的药片为浅粉红色方形双凸薄膜包衣片，一侧刻有“ C”，另一侧刻有“ 386”
• 每片10毫克的药片是深粉红色椭圆形的双凸膜包衣片剂，在一侧刻有“ C”，在另一侧刻有“ 387”。

禁忌症

怀孕

向孕妇服用时，Ambrisentan片剂可能会造成胎儿伤害。 Ambrisentan片剂在孕妇中禁用。给予动物Ambrisentan片一贯显示出致畸作用。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参阅警告和注意事项（5.1、5.2）和在特定人群中使用（8.1）]。 。

特发性肺纤维化

Ambrisentan片是特发性肺纤维化（IPF）患者的禁忌症，包括IPF合并肺动脉高压的患者（WHO组3） [请参阅临床研究（14.4）] 。

警告和注意事项

胚胎胎儿毒性

Ambrisentan片剂在怀孕期间服用可能对胎儿造成伤害，禁忌用于怀孕的女性。对于具有生殖潜力的女性，在开始治疗前应排除妊娠，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行一次妊娠试验[见剂量和用法（2.2），以及在特定人群中的使用（8.1，8.3）] 。

Ambrisentan Tablets仅通过REMS限制程序提供给女性[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

Ambrisentan REMS计划

对于所有女性，由于胚胎-胎儿毒性的风险，Ambrisentan片只能通过REMS的受限计划（称为Ambrisentan REMS）获得[请参阅禁忌症（4.1），警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（ 8.1，8.3）] 。

Ambrisentan REMS计划的重要要求包括：

• 开处方者必须通过注册并完成培训才能获得Ambrisentan REMS的认证。
• 所有女性，无论具有生殖潜力，都必须在开始Ambrisentan片之前加入Ambrisentan REMS计划。男性患者未加入REMS。
  • 具有生殖能力的女性必须遵守妊娠试验和避孕要求[见在特定人群中使用（8.3）]。
• 分配Ambrisentan片剂的药房必须获得Ambrisentan REMS计划的认证，并且必须分配给有权接受Ambrisentan片剂的女性患者。

有关更多信息，请访问www.ambrisentanrems.us.com。

体液潴留

周围水肿是内皮素受体拮抗剂的已知分类效应，也是PAH和PAH恶化的临床后果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，使用5或10毫克Ambrisentan片剂治疗的患者外周水肿的发生率增加[见不良反应（6.1）] 。多数水肿轻度至中度。

此外，有上市后的报告称，在开始使用Ambrisentan Tablets后数周内，发生肺动脉高压的患者会出现液体retention留。患者需要进行利尿，补液治疗，或者在某些情况下需要住院以补偿代偿性心力衰竭。

如果临床上出现明显的液体retention留，无论是否伴有体重增加，都应进行进一步评估以确定病因，例如安布森坦或潜在的心力衰竭，以及可能需要进行特定治疗或中止安布森坦治疗。

肺水肿合并肺静脉阻塞性疾病（PVOD）

如果患者在开始使用血管扩张剂（如安布森坦）治疗期间出现急性肺水肿，则应考虑PVOD的可能性，如果已确认安布森坦片应停用。

精子数量减少

在使用另一种内皮素受体拮抗剂的人和动物研究中以及在安布森坦的动物生育力研究中均观察到精子数量减少。 Ambrisentan片可能对精子发生有不利影响。为患者建议有关生育的潜在影响[请参见在特定人群中的使用（8.6）和非临床毒理学（13.1）] 。

血液学变化

给予其他内皮素受体拮抗剂后，血红蛋白浓度和血细胞比容下降，并且在安布雷森坦的临床研究中观察到。在用安贝生坦治疗的最初几周内观察到了这些减少，此后稳定了下来。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受安布森坦治疗的患者从基线到治疗结束时血红蛋白的平均减少量为0.8 g / dL。

在所有接受安布森坦治疗的患者中，有7％（和10％的患者接受10 mg）观察到血红蛋白显着降低（与基线相比降低15％以上，导致血红蛋白值低于正常下限），而接受安慰剂的患者为4％ 。血红蛋白减少的原因尚不清楚，但似乎不是出血或溶血引起的。

在两项关键临床研究的长期开放标签扩展中，血红蛋白浓度从基线的平均下降（从0.9到1.2 g / dL）持续了长达4年的治疗。

上市后有报告称血红蛋白浓度和血细胞比容降低导致需要输血的贫血。

在开始Ambrisentan Tablets之前的一个月测量血红蛋白，此后定期测量。不建议临床上患有严重贫血的患者开始使用安布雷森坦治疗。如果观察到血红蛋白临床上显着下降并且排除了其他原因，请考虑停用Ambrisentan片剂。

不良反应

在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：

• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.1），在特定人群中使用（8.1）]
• 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• PVOD引起的肺水肿[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 精子数量减少[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 血液学改变[见警告和注意事项（5.6）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

氨溴西坦的安全性数据来自两项针对肺动脉高压（PAH）的为期12周，安慰剂对照的研究（ARIES-1和ARIES-2），这些研究中氨溴西坦的暴露时间为6天至100天不等。

在ARIES-1和ARIES-2中，总共261例患者接受2.5、5或10 mg的安布森坦治疗，每天一次，而132例患者接受安慰剂。表1显示了接受安布森坦的患者比接受安慰剂的患者多3％发生的不良反应。

大多数不良药物反应为轻度至中度，仅鼻充血是剂量依赖性的。

按年龄或性别观察，患者的不良反应发生率几乎没有显着差异。接受安贝生坦（14％； 29/205）或安慰剂的年轻患者（<65岁）或安慰剂（13％； 13/104）的外周水肿相似，而接受安贝生坦（29％；≥65岁）的老年患者的周围水肿更大。 16/56）与安慰剂相比（4％； 1/28）。此类亚组分析的结果必须谨慎解释。

在临床试验期间，PAH患者中因不良事件而不是与PAH相关的不良事件而中止治疗的发生率对于安贝生坦（2％; 5/261患者）和安慰剂（2％; 3/132患者）相似。在临床试验期间，PAH患者中与PAH相关的严重不良事件患者的发生率与安慰剂（7％； 9/132患者）和安布森坦（5％； 13/261患者）相似。

在为期12周的对照临床试验中，氨苄西坦的氨基转移酶升高> 3 x正常上限（ULN）的发生率为0％，而安慰剂为2.3％。在实践中，应仔细评估肝损伤的原因。

与先前内皮素受体拮抗剂（ERA）相关的血清肝酶异常患者一起使用

在不受控制的，开放-标签的研究中，36例谁曾停产内皮素受体拮抗剂（电子逆向拍卖：波生坦，研究药物，或两者）因转氨酶升高> 3×ULN用安立生处理。先前的升高主要为中​​度，其中ALT升高的64％<5 x ULN，但是9例患者的升高> 8 x ULN。 8例患者再次接受波生坦和/或研究性ERA的治疗，所有8例均出现氨基转移酶异常复发，需要停止ERA治疗。所有患者在进入本研究时必须具有正常的转氨酶水平。 36名患者中有25名也接受前列腺素和/或5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂治疗。两名患者提早停药（其中一名患者先前ULN升高8倍）。在其余的34位患者中，一名患者在12周时使用Ambrisentan片剂5 mg经历了轻度的转氨酶升高，该剂量随着剂量降低至2.5 mg而消失，但随后逐渐升高至10 mg则没有复发。中位随访期为13个月，有50％的患者将Ambrisentan片剂的剂量增加至10 mg，没有患者因转氨酶升高而停药。而不受控制的研究设计并没有提供什么有重新出现将信息-以前使用的电子逆向拍卖的管理或表明安立生导致更少的转氨酶比会被视为与药物立面图，该研究表明，安倍生坦的患者可能受审氨基转移酶水平恢复正常后，在其他ERA上出现无症状氨基转移酶升高的人。

上市后经验

在安布森坦的批准后使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自不明大小的人群，因此无法可靠地估计发生频率或建立与药物暴露的因果关系：需要输血的贫血[见警告和注意事项（5.6）]心力衰竭（与液体有关）保留），症状性低血压和超敏反应（例如，血管性水肿，皮疹）。

据报道，安布雷森坦的使用会增加肝脏氨基转移酶（ALT，AST）的水平。在大多数情况下，可以确定导致肝损伤的其他原因（心力衰竭，肝充血，肝炎，饮酒，肝毒性药物）。其他内皮素受体拮抗剂也与转氨酶升高，肝毒性和肝功能衰竭有关[见不良反应（6.1）] 。

药物相互作用

Ambrisentan和环孢菌素的多剂量共同给药会使健康志愿者的Ambrisentan暴露量增加约2倍；因此，与环孢菌素合用时，将安贝生坦的剂量限制为每天一次5 mg [请参阅临床药理学（12.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的数据，Ambrisentan片剂对孕妇服用可能会造成胎儿伤害，并且在怀孕期间禁用。关于Ambrisentan片剂在孕妇中的使用的数据有限。在动物生殖研究中，安倍生森对大鼠和兔子的致畸作用分别为每天人类10毫克的剂量的3.5倍和1.7倍[见动物数据] 。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[参见禁忌症（4.1），警告和注意事项（5.1）] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在大鼠中，≥15 mg / kg / day（AUC 51.7 h•μg/ mL）的口服剂量和在兔子中≥7mg / kg / day（24.7 h•μg/ mL）的口服剂量，Ambrisentan具有致畸性。没有进行低剂量的研究。这些剂量分别是基于AUC的每天10 mg（14.8 h•μg/ mL）的人剂量的3.5倍和1.7倍。在这两个物种中，都存在下颌和硬，软pa异常，心脏和大血管畸形以及胸腺和甲状腺形成失败。

在大鼠中进行的一项临床前研究显示，从妊娠后期到断奶，使用安贝生坦进行母体治疗后，新生幼崽（中剂量和高剂量）的存活率降低，并且对幼仔的睾丸大小和生育力（高剂量）产生影响。中和高剂量分别为51倍和170倍（以mg / m 2体表面积计）最大口服人类剂量为10毫克，成人平均体重为70千克。以mg / m 2为基础的母体剂量×人剂量的17倍，这些作用就不存在。

哺乳期

风险摘要

尚不清楚母乳中是否存在安布森坦。由于人乳中存在多种药物，并且由于使用Ambrisentan片剂的母乳喂养婴儿可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止母乳喂养或停用Ambrisentan片剂。

生殖潜力的男性和女性

验孕

具有生殖潜能的女性患者必须在开始治疗前进行阴性妊娠试验，在治疗期间每月进行妊娠试验，并在停止使用Ambrisentan片剂治疗后1个月进行妊娠试验。建议患者怀孕或怀疑自己可能怀孕了，请联系其医疗保健提供者。如果由于任何原因怀疑怀孕，请执行怀孕测试。对于妊娠试验阳性，请咨询患者胎儿的潜在风险和患者选择方案[请参阅盒装警告，剂量和给药方法（2.2）] 。

避孕

有生殖潜力的女性患者在使用Ambrisentan片剂治疗期间以及停止使用Ambrisentan片剂治疗后的1个月内必须使用可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器[IUD]，避孕植入物或输卵管绝育）或多种方法组合（激素法与屏障法或两种屏障法）。如果伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法，则必须同时使用激素或屏障方法。为患者提供怀孕计划和咨询服务

预防，包括紧急避孕，或由接受过避孕咨询培训的另一位医疗服务提供者指定咨询[见框内警告] 。

不孕症

雄性

在另一种内皮素受体拮抗剂波生坦的6个月研究中，评估了25位具有WHO III级和IV级PAH功能且基线精子计数正常的男性患者对睾丸功能的影响。用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子数量下降了至少50％。一名患者在3个月时出现明显的少精症，并且在随后的6周中进行了2次随访测量，精子数量仍然很少。停止使用波生坦，两个月后精子数量恢复到基线水平。在完成6个月治疗的22例患者中，精子数量保持在正常范围内，并且未观察到精子形态，精子活动性或激素水平的变化。基于这些发现和来自内皮素受体拮抗剂的临床前数据[参见非临床毒理学（13.1）] ，不能排除内皮素受体拮抗剂（如Ambrisentan片剂）对精子发生有不利影响。咨询患者有关生育的潜在影响[见警告和注意事项（5.5）] 。

儿科用

尚未确定安布森坦在儿科患者中的安全性和有效性。

幼兽数据

在出生后第7至26、36或62天，每天一次口服给予伏立生坦的幼年大鼠，在呼吸音，呼吸暂停和低氧后，体重减轻（-3％至-8％），无形态或神经行为改变。观察到，基于AUC，在10 mg的暴露量约为小儿暴露量的1.8到7.0倍。

老人用

在Ambrisentan片的两项安慰剂对照临床研究中，21％的患者≥65岁，5％的≥75岁。老年人（≥65岁）使用Ambrisentan Tablets的步行距离改善不及年轻患者，但此类亚组分析的结果必须谨慎解读。老年人周围水肿比年轻患者更为普遍。

肾功能不全

已经使用群体药代动力学方法在肌酐清除率介于20和150 mL / min之间的PAH患者中检查了肾功能不全对安贝生坦的药代动力学的影响。轻度或中度肾功能不全对伏立生坦的暴露无明显影响[见临床药理学（12.3）] 。因此，在轻度或中度肾功能不全患者中不需要调整Ambrisentan片的剂量。没有关于严重肾功能不全患者暴露于安贝生坦的信息。

尚未研究血液透析对安布雷森坦处置的影响。

肝功能不全

既往肝功能不全

尚未评估既存的肝功能损害对安贝生坦药代动力学的影响。因为在体外和体内都有明显的代谢和胆汁对消除Ambrisentan的贡献的证据，所以肝功能损害有望对Ambrisentan的药代动力学产生重大影响[参见临床药理学（12.3）] 。中度或重度肝功能不全的患者不建议使用Ambrisentan片。尚无关于轻度既有肝功能受损患者使用Ambrisentan片剂的信息。然而，这些患者可能会增加伏立生坦的暴露量。

肝转氨酶升高

其他内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高，肝毒性和肝功能衰竭有关[见不良反应（6.1，6.2）]。在安布森坦片启动后发生肝功能不全的患者中，应充分调查肝损伤的原因。如果肝脏氨基转移酶升高> 5 x ULN或升高并伴有胆红素> 2 x ULN或肝功能异常的体征或症状以及其他原因，则停用Ambrisentan片剂。

过量

没有过量服用Ambrisentan片的经验。给予健康志愿者的Ambrisentan片剂最高单剂量为100毫克，给予PAH患者的最高每日剂量为10毫克，每天一次。在健康志愿者中，单剂50 mg和100 mg（最大推荐剂量的5至10倍）与头痛，潮红，头晕，恶心和鼻充血有关。大量过量可能导致低血压，可能需要干预。

Ambrisentan片说明

Ambrisentan是一种内皮素受体拮抗剂，对A型内皮素（ET A ）受体具有选择性。安贝生坦的化学名称是（+）-（2 S ）-2-[（4,6-二甲基嘧啶-2-基）氧基] -3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。它的分子式为C22H22N2O4，分子量为378.42。它包含一个被确定为（ S ）构型的手性中心，并具有以下结构式：

图1 Ambrisentan结构式

Ambrisentan是白色至类白色结晶固体。它是pKa为4.0的羧酸。 Ambrisentan实际上不溶于水和低pH值的水溶液。在较高pH下水溶液中的溶解度增加。在固态状态下，安布森坦非常稳定，不吸湿并且对光不敏感。

Ambrisentan可以5 mg和10 mg薄膜包衣片的形式提供，每天口服一次。片剂包含以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂用含有FD＆C Red＃40铝色淀，卵磷脂，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛的包衣材料薄膜包衣。每片淡粉红色安布森坦片均含5毫克安布森坦。每个椭圆形，深粉红色的安贝生坦片均含10毫克安贝生坦。 Ambrisentan平板电脑没有评分。

Ambrisentan片-临床药理学

作用机理

内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。 ET A和ET B这两种受体亚型介导ET-1在血管平滑肌和内皮中的作用。 ET A的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ET B的主要作用是血管舒张，抗增殖和ET-1清除。

在患有PAH的患者中，血浆ET-1浓度增加了10倍之多，并与平均右心房压升高和疾病严重程度相关。在PAH患者的肺组织中，主要是在肺动脉内皮中，ET-1和ET-1 mRNA的浓度增加了多达9倍。这些发现表明，ET-1可能在PAH的发病机理和进程中起关键作用。

Ambrisentan是一种高亲和力（K i = 0.011 nM）的ET A受体拮抗剂，对ET A与ET B受体的选择性高（> 4000倍）。对ETA的高选择性的临床影响尚不清楚。

药效学

心脏电生理学

在一项随机，阳性和安慰剂对照的平行组研究中，健康受试者每天服用安布森坦片10毫克，然后单次服用40毫克，安慰剂后单次服用莫西沙星400毫克，或者单独接受安慰剂。每天10 mg的Ambrisentan片剂对QTc间隔无明显影响。 Ambrisentan片剂的40 mg剂量在t max时平均QTc增加了5 ms，95％置信上限为9 ms。对于每天服用5-10 mg伏瑞生坦片且未服用代谢抑制剂的患者，预期不会显着延长QT。

药代动力学

安布森坦（S-ambrisentan）在健康受试者中的药代动力学与剂量成正比。安布森坦的绝对生物利用度未知。在健康受试者和PAH患者中，口服Ambrisentan会吸收约2小时的峰值浓度。食物不会影响其生物利用度。体外研究表明，安贝生坦是P-gp的底物。 Ambrisentan与血浆蛋白高度结合（99％）。 Ambrisentan的消除主要是通过非肾脏途径进行的，但是代谢和胆道消除的相对作用尚未得到很好的表征。在血浆中，相对于母体安布森坦AUC，4-羟甲基安布森坦的AUC约占4％。 S-ambrisentan体内转化为R-ambrisentan可以忽略不计。在健康受试者和PAH患者中，Ambrisentan的平均口腔清除率分别为38 mL / min和19 mL / min。尽管Ambrisentan的终末半衰期为15小时，但长期每天服用后，Ambrisentan在稳态时的平均谷浓度约为平均峰值浓度的15％，累积因子约为1.2。 -Ambrisentan的寿命约为9小时。

药物相互作用

体外研究

对人体肝脏组织的研究表明，安贝生坦被CYP3A，CYP2C19和尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）1A9S，2B7S和1A3S代谢。体外研究表明，安贝生坦是有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3以及P-糖蛋白（P-gp）的底物。由于这些因素，可能会发生药物相互作用。然而，只有环孢霉素证明了临床相关的相互作用[见药物相互作用（7）] 。体外研究发现安贝生坦对人肝转运蛋白几乎没有抑制作用。 Ambrisentan对OATP1B1，OATP1B3和NTCP的剂量依赖性抑制作用较弱（IC 50分别为47μM，45μM和约100μM），对BSEP，BRCP，P-gp或MRP2没有转运蛋白特异性抑制。 Ambrisentan不会抑制或诱导临床相关浓度的药物代谢酶。

体内研究

图2和图3分别显示了其他药物对Ambrisentan药代动力学的影响以及Ambrisentan对暴露于其他药物的影响。

图2其他药物对Ambrisentan药代动力学的影响

*奥美拉唑：基于PAH患者的群体药代动力学分析

**利福平：AUC和C max在稳态下测量。在共同给药的第3天，注意到AUC的瞬时增加2倍，到第7天不再明显。

图3 Ambrisentan对其他药物的作用

*霉酚酸酯的活性代谢产物

** INR的GMR（95％CI）

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中以10、30和60 mg / kg /天的起始剂量（以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量[MRHD]的8至48倍）进行长达两年的口服致癌性研究，在小鼠中的剂量为50、150和250 mg / kg /天（是MRHD的28至140倍）。在大鼠研究中，由于对生存的影响，大剂量和中剂量的雄性和雌性组在第51周的剂量分别降至40和20 mg / kg /天。大剂量的雄性和雌性分别在第69周和第93周被完全禁药。在中剂量组（分析中未包括大剂量组）中，良性基底细胞瘤和皮肤/皮下基底细胞癌的合并发生率是雄性大鼠中安布森坦相关致癌性的唯一证据是呈阳性趋势。高剂量组男性乳腺纤维腺瘤的发生率。在小鼠研究中，大剂量的雄性和雌性组在第39周的剂量降低至150 mg / kg /天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）完全戒断药物。在小鼠中，安博生坦与任何剂量组中的过量肿瘤都不相关。

在培养的人淋巴细胞的染色体畸变分析中，在产生中度至高毒性的药物浓度下，检测到了致裂性的阳性发现。当在细菌中体外测试（Ames测试）或在大鼠体内测试（微核分析，计划外DNA合成分析）时，没有证据表明安贝生坦具有遗传毒性。

睾丸小管萎缩和生育能力下降的发展与啮齿动物中内皮素受体拮抗剂的长期给药有关。在用≥10 mg / kg /天的剂量安贝生坦治疗两年的大鼠中观察到睾丸小管变性（MRHD为8倍）。在以≥50mg / kg /天的剂量治疗了两年的小鼠中，睾丸发现的发生率也有所增加（MRHD为28倍）。在生育力研究中观察到了对精子数量，精子形态，交配性能和生育力的影响，在该研究中，雄性大鼠接受安贝生坦口服剂量为300 mg / kg /天（MRHD的236倍）。在≥10mg / kg /天的剂量下，还观察到没有生育力和精子作用的睾丸组织病理学观察。

临床研究

肺动脉高压（PAH）

在393例PAH患者中（WHO组1）进行了两项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照，多中心的研究。除安布森坦片剂的剂量和研究地点的地理区域外，两项研究的设计相同。 ARIES-1将每日一次5 mg和10 mg的Ambrisentan片剂与安慰剂进行了比较，而ARIES-2将每日一次2.5 mg和5 mg的Ambrisentan片剂与安慰剂进行了比较。在两项研究中，Ambrisentan片剂或安慰剂均已添加到当前疗法中，可能包括抗凝剂，利尿剂，钙通道阻滞剂或地高辛的组合，但不包括依泊汀醇，曲前列环素，伊洛前列素，波生坦或西地那非。主要研究终点为步行6分钟的路程。此外，还评估了临床恶化，WHO功能分类，呼吸困难和SF- 36®健康调查。

患者患有特发性或遗传性PAH（64％）或与结缔组织疾病（32％），HIV感染（3％）或厌食症（1％）相关的PAH。没有与先天性心脏病相关的PAH患者。

患者在基线时具有WHO功能I级（2％），II级（38％），III级（55％）或IV级（5％）症状。患者的平均年龄为50岁，女性患者为79％，白种人为77％。

次最大运动能力

表3和图4显示了ARIES-1和ARIES-2研究在12周时步行6分钟的结果。

平均值±标准偏差

一个p值安慰剂在第12周安贝生坦片剂的Wilcoxon秩和检验比较由特发性或遗传PAH和非特发性的，非遗传PAH患者分层

图4 6分钟步行距离的平均变化（ARIES-1和ARIES-2）

安慰剂和安布森坦片组在6分钟步行距离内的基线均值变化。值表示为平均值±平均值的标准误。

In both studies, treatment with Ambrisentan Tablets resulted in a significant improvement in 6-minute walk distance for each dose of Ambrisentan Tablets and the improvements increased with dose. An increase in 6-minute walk distance was observed after 4 weeks of treatment with Ambrisentan Tablets, with a dose-response observed after 12 weeks of treatment. Improvements in walk distance with Ambrisentan Tablets were smaller for elderly patients (age ≥65) than younger patients and for patients with secondary PAH than for patients with idiopathic or heritable PAH. The results of such subgroup analyses must be interpreted cautiously.

Clinical Worsening

Time to clinical worsening of PAH was defined as the first occurrence of death, lung transplantation, hospitalization for PAH, atrial septostomy, study withdrawal due to the addition of other PAH therapeutic agents, or study withdrawal due to early escape. Early escape was defined as meeting two or more of the following criteria: a 20% decrease in the 6-minute walk distance; an increase in WHO functional class; worsening right ventricular failure; rapidly progressing cardiogenic, hepatic, or renal failure; or refractory systolic hypotension. The clinical worsening events during the 12-week treatment period of the ambrisentan tablet clinical trials are shown in Table 4 and Figure 5.

There was a significant delay in the time to clinical worsening for patients receiving Ambrisentan Tablets compared to placebo. Results in subgroups such as the elderly were also favorable.

Figure 5 Time to Clinical Worsening (ARIES-1 and ARIES-2)

Time from randomization to clinical worsening with Kaplan-Meier estimates of the proportions

of patients without events in ARIES-1 and ARIES-2.

p-values shown are the log-rank comparisons of Ambrisentan Tablets to placebo stratified by idiopathic or

heritable PAH and non-idiopathic, non-heritable PAH patients.

Long-term Treatment of PAH

In long - term follow - up of patients who were treated with ambrisentan (2.5 mg, 5 mg, or 10 mg once daily) in the two pivotal studies and their open - label extension (N=383), Kaplan-Meier estimates of survival at 1, 2, and 3 years were 93%, 85%, and 79%, respectively. Of the patients who remained on Ambrisentan Tablets for up to 3 years, the majority received no other treatment for PAH. These uncontrolled observations do not allow comparison with a group not given Ambrisentan Tablets and cannot be used to determine the long-term effect of Ambrisentan Tablets on mortality.

Adverse Effects in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

A randomized controlled study in patients with IPF, with or without pulmonary hypertension (WHO Group 3), compared Ambrisentan Tablets (N=329) to placebo (N=163). The study was terminated after 34 weeks for lack of efficacy, and was found to demonstrate a greater risk of disease progression or death on Ambrisentan Tablets. More patients taking Ambrisentan Tablets died (8% vs. 4%), had a respiratory hospitalization (13% vs. 6%), and had a decrease in FVC/DLCO (17% vs. 12%) [see Contraindications (4.2)] .

供应/存储和处理方式

Ambrisentan film - coated tablets are supplied as follows:

Store at 25° C (77° F); excursions permitted between 15°C to 30° C (59° F to 86° F) [see USP controlled room temperature] . Store Ambrisentan Tablets in its original packaging.

病人咨询信息

Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Embryo-fetal Toxicity

Instruct patients on the risk of fetal harm when Ambrisentan Tablets are used in pregnancy [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)] . Female patients must enroll in the Ambrisentan REMS program. Instruct females of reproductive potential to immediately contact their physician if they suspect they may be pregnant.

Ambrisentan REMS Program

For female patients, Ambrisentan Tablets are only available through a restricted program called the Ambrisentan REMS [see Contraindications (4.1), Warnings and Precautions (5.2)] . Male patients are not enrolled in the Ambrisentan REMS.

Inform female patients (and their guardians, if applicable) of the following notable requirements:

• All female patients must sign an enrollment form.
• Female patients of reproductive potential must comply with the pregnancy testing and contraception requirements [see Use in Specific Populations (8.3)] .
• Female of reproductive potential must be counseled on the use of emergency contraception in the event of unprotected sex or known or suspected contraceptive failure.
• Pre-pubertal females must report any changes in their reproductive status immediately to their prescriber.

Review the Ambrisentan Tablets Medication Guide and Ambrisentan REMS educational material with female patients.

Ambrisentan Tablets are available only from certified pharmacies participating in the program. Therefore, provide patients with the telephone number and website for information on how to obtain the product.

肝功能

Advise patients of the symptoms of potential liver injury and instruct them to report any of these symptoms to their physician.

Hematological Change

Advise patients of the importance of hemoglobin testing.

Other Risks Associated with Ambrisentan Tablets

Instruct patients that the risks associated with Ambrisentan Tablets also include the following:

• Decreases in sperm count
• Fluid overload

行政

Advise patients not to split, crush, or chew tablets.

Disclaimer: Other brands listed are the registered trademarks of their respective owners and are not trademarks of Cipla Limited.

由制造：

Cipla Limited,

Patalganga, India

制造用于：

Exelan Pharmaceuticals, Inc.,

Boca Raton, FL 33432

Issued: 07/2020

用药指南

Ambrisentan (AM bri SEN tan) Tablets

Read this Medication Guide before you start taking Ambrisentan Tablets and each time you get a refill.可能有新的信息。 This Medication Guide does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment.

What is the most important information I should know about Ambrisentan Tablets?

• Serious birth defects.

Ambrisentan Tablets can cause serious birth defects if taken during pregnancy.

• Females must not be pregnant when they start taking Ambrisentan Tablets or become pregnant during treatment with ambrisentan tablets.
• Females who are able to get pregnant must have a negative pregnancy test before beginning treatment with Ambrisentan Tablets, each month during treatment with Ambrisentan Tablets, and one month after stopping Ambrisentan Tablets. Talk to your doctor about your menstrual cycle. Your doctor will decide when to do a pregnancy test, and will order a pregnancy test for you depending on your menstrual cycle.
• Females who are able to get pregnant are females who:
• have entered puberty, even if they have not started their menstrual period, and
• have a uterus, and
• have not gone through menopause. Menopause means that you have not had a menstrual period for at least 12 months for natural reasons, or that you have had your ovaries removed.
• Females who are not able to get pregnant are females who:
• have not yet entered puberty, or
• do not have a uterus, or
• have gone through menopause. Menopause means that you have not had a menstrual period for at least 12 months for natural reasons, or that you have had your ovaries removed, or
• who are infertile for any other medical reason and this infertility is permanent and cannot be reversed

Females who are able to get pregnant must use two acceptable forms of birth control during treatment with Ambrisentan Tablets, and for one month after stopping Ambrisentan Tablets because the medicine may still be in the body.

• If you have had a tubal sterilization or have an IUD (intrauterine device) or progesterone implant, these methods can be used alone and no other form of birth control is needed.
• Talk with your doctor or gynecologist (a doctor who specializes in female reproduction) to find out about options for acceptable forms of birth control that you may use to prevent pregnancy during treatment with Ambrisentan Tablets.
• If you decide that you want to change the form of birth control that you use, talk with your doctor or gynecologist to be sure that you choose another acceptable form of birth control.

See the chart below for Acceptable Birth Control Options during treatment with Ambrisentan Tablets.

Acceptable Birth Control Options

• 没有无保护的性行为。 Talk to your doctor or pharmacist right away if you have unprotected sex or if you think your birth control has failed. Your doctor may tell you to use emergency birth control.
• Tell your doctor right away if you miss a menstrual period or think you may be pregnant for any reason.

If you are the parent or caregiver of a female child who started taking Ambrisentan Tablets before reaching puberty, you should check your child regularly to see if she is developing signs of puberty. Tell your doctor right away if you notice that she is developing breast buds or pubic hair. Your doctor should decide if your child has reached puberty. Your child may reach puberty before having her first menstrual period.

Females can only receive Ambrisentan Tablets through a restricted program called the Ambrisentan Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) program. If you are a female who can get pregnant, you must talk to your doctor, understand the benefits and risks of Ambrisentan Tablets, and agree to all of the instructions in the Ambrisentan REMS program.

Males can receive Ambrisentan Tablets without taking part in the Ambrisentan REMS program.

What is ambrisentan tablet ?

• Ambrisentan tablet is a prescription medicine used to treat pulmonary arterial hypertension (PAH), which is high blood pressure in the arteries of your lungs.
• Ambrisentan tablets can improve your ability to exercise and it can help slow down the worsening of your physical condition and symptoms.
• It is not known if ambrisentan tablet is safe and effective in children.

Who should not take Ambrisentan Tablets ?

Do not take Ambrisentan Tablets if:

• you are pregnant, plan to become pregnant, or become pregnant during treatment with ambrisentan tablets . Ambrisentan Tablets can cause serious birth defects. (See "What is the most important information I should know about Ambrisentan Tablets ?" ) Serious birth defects from ambrisentan tablets happen early in pregnancy.
• you have a condition called Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

What should I tell my doctor before taking Ambrisentan Tablets ?

Before you take Ambrisentan Tablets , tell your doctor if you:

• have been told that you have a low red blood cell level (anemia)
• have liver problems
• 有其他疾病

Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Ambrisentan Tablets and other medicines may affect each other, causing side effects. Do not start any new medicines until you check with your doctor.

Especially tell your doctor if you take the medicine cyclosporine (Gengraf, Neoral, Sandimmune). Your doctor may need to change your dose of Ambrisentan Tablets.

How should I take Ambrisentan Tablets ?

• Ambrisentan tablets will be mailed to you by a certified pharmacy. Your doctor will give you complete details.
• Take Ambrisentan Tablets exactly as your doctor tells you to take it. Do not stop taking Ambrisentan Tablets unless your doctor tells you to stop.
• You can take Ambrisentan Tablets with or without food.
• Do not split, crush or chew Ambrisentan Tablets.
• It will be easier to remember to take ambrisentan tablets if you t

综上所述

通常报道的安布森坦的副作用包括：周围水肿。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于Ambrisentan：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的效果外，Ambrisentan可能会导致某些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用伏立生坦时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 体重快速增加
• 手或脚刺痛
• 体重异常增加或减少

不常见

• 咳嗽
• 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快
• 发热
• 头痛
• 肌肉疼痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 胸闷
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 胸痛
• 黏土色凳子
• 黑尿
• 尿量减少
• 食欲下降
• 颈静脉扩张
• 极度疲劳或虚弱
• 不规则的呼吸
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
• 食欲不振
• 恶心
• 嘈杂，呼吸嘶哑
• 皮肤苍白
• 皮疹，瘙痒
• 胃痛或压痛
• 休息时呼吸困难
• 劳累呼吸困难
• 呕吐
• 皮肤或眼睛发黄

如果服用伏立生坦时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 模糊的视野
• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 出汗

不需要立即就医的副作用

安布森坦的某些副作用可能会发生，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 排便困难
• 温暖的感觉
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红

对于医疗保健专业人员

适用于Ambrisentan：口服片剂

肝的

肝转氨酶升高的累积发生率大于正常上限的3倍，为3.5％，平均暴露时间为79.5周。 12周发病率为0.8％（接受安慰剂治疗的患者为2.3％）。在12周时，有0.2％的患者肝转氨酶升高高于正常上限的8倍，而在1年时，肝转氨酶升高大于正常上限的6倍，升高了0.5％。据报道1例胆红素升高至正常上限的2倍。 ^[参考]

常见（1％至10％）：肝转氨酶升高

未报告频率：自身免疫性肝炎，肝损伤^[参考]

血液学

在治疗的最初几周内观察到血红蛋白和血细胞比容下降，此后似乎稳定。血红蛋白的平均下降为0.8 mg / dL，所有患者中有7％出现血红蛋白显着下降（与基线相比下降超过15％，导致值低于正常下限）。 10 mg剂量的血红蛋白明显减少的频率更大。涉及的机制尚不清楚，但似乎不是出血或溶血的结果。 ^[参考]

常见（1％至10％）：血红蛋白减少，贫血

上市后报道：血红蛋白和血细胞比容下降导致需要输血的贫血^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：周围水肿（高达28.4％）

常见（1％至10％）：潮红，心，低血压，右心衰竭，胸痛，心力衰竭^[参考]

年轻患者外周水肿的发生率与安慰剂相似（分别为14％和13％），而接受药物治疗的65岁或65岁以上患者的发生率更高（29％和4％）。 ^[参考]

呼吸道

很常见（10％或更多）：鼻塞（高达10.4％）

常见（1％至10％）：鼻窦炎，鼻咽炎，鼻炎，咳嗽，上呼吸道感染，支气管炎，呼吸困难，呼吸困难加重，肺动脉高压，鼻epi ^[参考]

鼻充血的发生是剂量依赖性的。 ^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹痛，便秘，恶心，呕吐

上市后报告：腹泻^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（19.4％）

常见（1％至10％）：头晕，晕厥

未报告频率：耳鸣^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染^[参考]

一般

最常见的不良反应包括：周围水肿，鼻充血，鼻窦炎和潮红。 ^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：液体滞留^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛^[Ref]

眼科

常见（1％至10％）：视力模糊，视力障碍

上市后报告：视觉障碍^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，乏力

未报告频率：突发性听力损失^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠^[参考]

皮肤科

普通（1％至10％）：皮疹^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人肺动脉高压的常用剂量

初始剂量：每天口服5 mg。

评论：
-如果可以耐受5 mg，建议每天口服一次，剂量增加到10 mg。
-与他达拉非一起使用时，两种药物的剂量都可以根据需要增加，并且每隔4周就可以耐受。

用途：
-用于治疗肺动脉高压（WHO组1），以提高运动能力并延缓临床恶化。
-与他达拉非联合用于治疗肺动脉高压（WHO第1组），以降低疾病进展和住院治疗加重肺动脉高压的风险，并提高运动能力。

肾脏剂量调整

-轻度或中度损害：不建议调整。
-严重肾功能不全：建议谨慎。

肝剂量调整

-轻度损害：可能需要调整剂量；但是，没有建议任何具体的准则。建议注意。
-中度或严重损伤：不建议使用。

如果在开始使用该药物后出现肝功能损害，应充分调查原因，并在以下情况下停药：
-ALT或AST升高大于正常上限（ULN）的5倍
-ALT或AST升高伴随胆红素升高超过ULN的2倍
-ALT或AST升高伴有肝功能障碍的体征或症状，并排除了其他原因

剂量调整

当与环孢菌素合用时，安布森坦的剂量应限制为每天一次5 mg。

预防措施

美国FDA要求安布森坦的风险评估和缓解策略（REMS）。它包括确保安全使用的要素和实施系统。有关更多信息：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/rems/index.cfm

美国盒装警告：
胚胎胎儿毒性：
-不要给怀孕的女性服用，因为这可能会造成胎儿伤害。
-药物很可能会产生严重的先天性缺陷，因为这种作用在动物研究中一直可见。
建议：
-在开始治疗前排除妊娠。
-在治疗期间和中止治疗后1个月内应使用可接受的避孕方法。
-必须在每次开处方前和停药后1个月获得阴性妊娠试验。
-由于存在胚胎胎儿毒性的风险，女性只能通过名为Letairis REMS计划的受限计划来接受药物治疗。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-可以带或不带食物一起服用。
-请勿压碎，分裂或咀嚼片剂。

一般：
-特发性肺纤维化（IPF）患者（包括肺动脉高压的IPF患者）禁用药物（WHO组3）；由于缺乏疗效以及与药物使用相关的疾病进展或死亡的更大风险，终止了该人群的随机对照研究。
-功效研究主要包括具有结缔组织疾病相关的特发性或遗传性肺动脉高压（PAH）或PAH的WHO功能II和III类患者。

监控注意事项：
-应在治疗开始前，治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠试验。
-在基线，1个月和此后定期测量血红蛋白。
-预先监测低血压患者的血压。
-监测肝损伤的体征和症状，包括每月监测AST和ALT。

患者咨询：
-建议患者在治疗期间和中止治疗后的1个月内使用有效的避孕措施；如果患者怀疑自己可能怀孕，应立即联系医疗服务提供者。
-建议患者报告潜在的肝毒性症状。