Apokyn（舌下/注射）

Apokyn的适应症和用法

Apokyn（盐酸阿扑吗啡注射液）适用于患有晚期帕金森氏病的患者的急性，间歇性运动减退，“停药”发作（“剂量终止逐渐消失”和不可预测的“ on / off”发作）。 Apokyn已被研究作为其他药物的辅助[见临床研究（14） ] 。

Apokyn剂量和给药

重要管理说明

Apokyn仅可用于皮下给药[请参阅警告和注意事项（5.1） ]，并且只能与附带药筒一起使用的多剂量Apokyn Pen一起使用。初始剂量和剂量滴定应由医护人员进行。服药前后，应在仰卧位和站立位测量血压和脉搏。

如果医疗保健提供者认为合适，则照料者或患者可以使用Apokyn。指导患者遵循患者使用说明中提供的指导。由于Apokyn笔具有以毫升（mL）为单位的标记，因此应以mL表示处方剂量的Apokyn，以免造成混淆。

给药前通过观察窗目视检查Apokyn药品是否有颗粒物质和变色。如果溶液变色（应为无色），浑浊或存在异物，则不应使用该溶液。旋转注射部位并使用适当的无菌技术[请参阅供应/储存和处理方式（16）和患者咨询信息（17） ] 。

预防用药和伴随用药

由于使用Apokyn治疗时恶心和呕吐的发生率很高，应在开始服用Apokyn的3天前开始每天3次服用止吐药，例如300 mg的三甲苯甲酰胺[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。仅在控制恶心和呕吐的必要时间内，才应继续使用三甲基苯甲酰胺治疗，并且一般应在开始用Apokyn治疗后不超过两个月，因为三甲基苯甲酰胺会增加用Apokyn治疗的患者的嗜睡，头晕和跌倒的发生率[请参阅警告和注意事项（5.2） 。

基于将阿扑吗啡与恩丹西酮同时使用会导致严重的低血压和意识丧失的报道，阿朴吗啡与5HT 3拮抗剂类药物（包括止吐药（例如，昂丹西酮，格拉司琼，多拉西司琼，帕洛诺司琼）和阿洛司琼）的禁忌并用[参见禁忌症（4） ]。

剂量信息

Apokyn的建议起始剂量为0.2 mL（2 mg）。根据有效性和耐受性滴定，最大推荐剂量为0.6 mL（6 mg） [参见临床研究（14） ] 。

对照试验中没有证据表明剂量大于0.6毫升（6毫克）会增加疗效，因此不建议单独使用剂量大于0.6毫升（6毫克）。开发程序中的平均给药频率为每天3次。单剂量大于0.6 mL（6 mg），每天给药5次以上，日总剂量大于2 mL（20 mg）的经验有限。

当患者处于“关闭”状态时开始给药。在医务人员可以密切监测血压和脉搏的环境中，初始剂量应为0.2 mL（2 mg）测试剂量。服药前，服药后20分钟，40分钟和60分钟（以及60分钟后，如果60分钟时有明显的低血压），应检查仰卧位和站立时的血压和脉搏。响应此测试剂量的Apokyn发生临床上显着的体位性低血压的患者不应被视为使用Apokyn治疗的候选人。

如果患者能够耐受0.2 mL（2 mg）的剂量并有足够的反应，则起始剂量应为0.2 mL（2 mg），并根据需要用于治疗复发的“关闭”发作。如果需要，可以在门诊患者每隔几天以0.1 mL（1 mg）的增量增加剂量。

指导后续给药的一般原则（以下详细描述）是在密切的医学监督下确定患者需要并且可以耐受更高的测试剂量，即0.3 mL或0.4 mL（分别为3 mg或4 mg）。可以进行门诊用药试验（定期评估疗效和耐受性），其剂量应比耐受的试验剂量低0.1 mL（1 mg）。

如果患者耐受0.2 mL（2 mg）的测试剂量，但反应不充分，则可以在初次给药至少2小时后的医学监督下，在下一次观察到的第二个小时内，以0.4 mL（4 mg）的剂量进行给药。休”期。如果患者能够耐受并响应0.4 mL（4 mg）的测试剂量，则初始维持剂量应为0.3 mL（3 mg），视需要用于门诊治疗复发性“关闭”发作。如果需要，可以在门诊患者每隔几天以0.1 mL（1 mg）的增量增加剂量。

如果患者不能忍受0.4 mL（4 mg）的测试剂量，则可以在前一次给药后至少2小时的医疗监督下，在单独的“关闭”期间内服用0.3 mL（3 mg）的测试剂量。如果患者可以接受0.3毫升（3毫克）的测试剂量，则初始维持剂量应为0.2毫升（2毫克），视需要用于治疗现有的“发作”发作。如果需要，并且可以承受0.2 mL（2 mg）的剂量，几天后可以将剂量增加至0.3 mL（3 mg）。在这种患者中，门诊患者的剂量通常不应增加至0.4 mL（4 mg）。

肾功能不全患者的剂量

对于轻度和中度肾功能不全的患者，应将测试剂量和起始剂量降至0.1 mL（1 mg） [参见临床药理学（12.3）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

再治疗和治疗中断

如果单剂量的Apokyn在特定的“停药”期间无效，则不应对该“停药”发作给予第二剂。对于单个“关闭”发作给予第二剂的安全性功效尚未得到系统的研究。最后一次给药后的2个小时内，请勿重复服用Apokyn。

治疗中断超过一周的患者应以0.2 mL（2 mg）剂量重新开始治疗，并逐渐滴定以达到疗效和耐受性。

剂型和优势

Apokyn 30 mg / 3 mL（10 mg / mL）含有阿朴吗啡盐酸盐（作为阿朴吗啡盐酸盐半水合物），USP以澄清，无色，无菌的溶液形式提供在3 mL（30 mg）药筒中。单人使用的3 mL（30 mg）玻璃药筒与手动可重复使用的笔式注射器（Apokyn Pen）配合使用。单个笔芯，笔和针头可以以0.02 mL（0.2 mg）的增量提供高达1 mL（10 mg）的剂量。笔式注射器以六针的包装形式提供。

禁忌症

Apokyn在患者中禁用：

• 使用5HT 3拮抗剂类伴随药，包括止吐药（例如，昂丹司琼，格拉司琼，多拉西司琼，帕洛诺司琼）和阿洛司琼[参见药物相互作用（7.1） ] 。有报道称当将Apokyn与恩丹西酮一起使用时，会出现严重的低血压和意识丧失。
• 对阿扑吗啡或Apokyn的任何赋形剂（包括亚硫酸盐（即，亚硫酸氢钠））有超敏/过敏反应。可能发生血管性水肿或过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.12） ]。

警告和注意事项

静脉给药后严重不良反应

静脉内注射Apokyn后，发生了严重的不良反应，包括因阿朴吗啡的静脉内结晶导致的血栓形成和肺栓塞。因此，Apokyn不应静脉内给药。

恶心和呕吐

Apokyn按推荐剂量服用会引起严重的恶心和呕吐。因此，在国内临床研究中，所有患者中有98％的患者在入选研究药物前三天已预先服用了止吐药甲氧苯甲酰胺，然后被鼓励继续进行甲氧苯甲酰胺至少6周。即使在临床研究中同时使用三甲苯甲酰胺，经Apokyn治疗的患者中仍有31％和11％出现恶心和呕吐，而因恶心和呕吐而中止Apokyn的患者分别有3％和2％。在522名接受治疗的患者中，有262名（50％）在继续使用Apokyn的同时停用了三甲基苯甲酰胺。停用三甲苯甲酰胺的平均时间约为2个月（范围：1天至33个月）。对于262例停用甲氧苯甲酰胺的患者，有249例患者继续服用阿扑吗啡而不加甲氧苯甲酰胺，平均随访时间为1年（范围：0年至3年）。

在一项为期12周的安慰剂对照研究中，对194例患者评估了甲氧苄氨嘧啶对减少Apokyn治疗期间的恶心和呕吐的作用。该研究表明，三甲苯甲酰胺可降低Apokyn治疗前4周的恶心和呕吐发生率（三甲苯甲酰胺的恶心和呕吐发生率为43％，而安慰剂为59％）。然而，在12周的时间内，与安慰剂相比，接受三甲苯甲酰胺治疗的患者出现更高的嗜睡发生率（三甲苯甲酰胺为19％，而安慰剂为12％），头晕（三甲苯甲酰胺为14％，安慰剂为8％），并下降（三甲基苯甲酰胺为8％，而安慰剂为1％）。因此，使用三甲基苯甲酰胺治疗的益处必须与发生这些不良事件的风险相平衡，并且仅在控制恶心和呕吐的必要时间内，应继续使用三甲基苯甲酰胺治疗，通常不超过两个月。

尚未研究同时服用止吐药（除三甲苯甲酰胺外）的能力。具有抗多巴胺能作用的止吐药（例如氟哌啶醇，氯丙嗪，异丙嗪，丙氯哌嗪，间氯苯胺）有可能加重帕金森氏病患者的症状，应避免使用。

日常生活和嗜睡中入睡

文献中已经报道了用Apokyn皮下注射治疗的患者在从事日常生活活动时突然入睡而没有睡意的先兆。嗜睡症通常与Apokyn有关，据报道，即使在没有嗜睡史的情况下，在进行日常活动时入睡也总是会发生。据报道，在35％的Apokyn治疗的患者中出现了嗜睡感，而安慰剂组中没有一个患者。处方者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，尤其是因为某些事件在治疗开始后很容易发生。处方者还应该意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。

在开始使用Apokyn进行治疗之前，请告知患者嗜睡的风险，并向他们询问可能增加Apokyn风险的因素，例如同时使用镇静药物和存在睡眠障碍。如果患者在需要积极参与的活动（例如，对话，进食等）期间出现明显的白天嗜睡或入睡，通常应停止Apokyn。如果决定继续使用Apokyn，则应建议患者不要开车，并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息确定降低剂量是否可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

晕厥/低血压/体位性低血压

在临床研究中，约2％的Apokyn治疗患者经历了晕厥。多巴胺激动剂，包括Apokyn，可能会在任何时候引起体位性低血压，尤其是在剂量增加期间。帕金森氏病患者对体位检查的反应能力也可能受损。由于这些原因，接受多巴胺能激动剂治疗的帕金森氏病患者通常需要仔细监测体位性低血压的体征和症状，尤其是在剂量增加期间，并应被告知这种风险。

当在办公室给药后的不同时间进行评估时，接受Apokyn滴定的患者显示收缩性直立性低血压的发生率增加（从给药前的4％降低到≥20 mm Hg）。少数患者在皮下注射阿扑吗啡后出现严重的收缩期体位性低血压（降低≥30 mm Hg，收缩压≤90 mm Hg）。在Apokyn对晚期帕金森病患者的临床试验中，550名患者中有59名（11％）患有体位性低血压，低血压和/或晕厥。这些事件在4例患者中（<1％）被认为是严重的，导致10例患者（2％）停用Apokyn。这些事件在初始给药和长期治疗期间均发生。低血压是否导致其他明显的不良事件（例如跌倒）尚不清楚。 Apokyn引起与剂量相关的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）降低[参见临床药理学（12.2） ] 。

在对健康受试者的研究中，同时使用酒精或舌下硝酸甘油（0.4 mg）会加剧Apokyn对收缩压和舒张压的降压作用。患者在使用Apokyn时应避免饮酒[见药物相互作用（7.3） ] 。服用Apokyn的患者应在服用舌下硝化甘油前后躺下。其他血管扩张药和降压药也可能会增加Apokyn的降压作用。监测服用Apokyn并伴有降压药或血管扩张药的患者的血压低血压和体位性低血压[见药物相互作用（ 7.2，7.3 ） ]。

下降

由于潜在的姿势不稳，可能的自主神经不稳以及用于治疗PD的降压药引起的晕厥，帕金森氏病（PD）患者有跌倒的风险。皮下Apokyn可能通过同时降低血压和改变活动性而增加跌倒的风险[参见临床药理学（12.2） ] 。

在临床试验中，有30％的患者发生可以合理地认为是跌倒的事件，约有5％的患者有被认为是严重跌倒的事件。

幻觉/类似精神病的行为

在临床研究中，有14％的Apokyn治疗患者报告有幻觉。在一项随机，双盲，安慰剂对照研究中，幻觉或精神错乱发生在10％的Apokyn治疗患者和0％的安慰剂治疗患者中。幻觉导致1％的患者停用Apokyn。

上市后的报告表明，患者可能会经历新的或恶化的精神状态和行为改变，这可能很严重，包括在开始或增加Apokyn剂量后出现类似精神病的行为。规定改善帕金森氏病症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。这种异常的思维和行为可以包括多种表现中的一种或多种，​​包括偏执观念，妄想，幻觉，困惑，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄。

患有严重精神病的患者通常不应该接受Apokyn的治疗，因为这可能会加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低Apokyn的疗效[见药物相互作用（7.3） ] 。

运动障碍

Apokyn可能引起运动障碍或加重已有的运动障碍。在临床研究中，据报道有24％的患者存在运动障碍或运动障碍恶化。总体而言，接受Apokyn治疗的患者中有2％因运动障碍而退出研究。

冲动控制/强迫行为

病例报告表明，患者在服用一种或多种药物（包括Apokyn）时会经历强烈的赌博欲望，强烈的性欲望，强烈的欲望无法控制地花费金钱以及其他强烈的欲望，并且无法控制这些欲望，这些药物会增加中枢多巴胺能音和通常用于治疗帕金森氏病。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少剂量或停止用药时，这些冲动已停止。由于患者可能不会将这些行为识别为异常行为，因此对于开处方者，在接受Apokyn治疗时，必须特别询问患者或其护理人员有关新的或增加的赌博冲动，性冲动，不受控制的消费或其他冲动的发展。如果患者在服用Apokyn时出现这种冲动，医师应考虑减少剂量或停止用药。

冠脉事件

在临床研究中，接受Apokyn治疗的患者中有4％发生过心绞痛，心肌梗塞，心脏骤停和/或猝死。一些心绞痛和心肌梗塞病例发生在Apokyn给药附近（在2小时之内），而其他一些心脏骤停和猝死的病例则与给药无关。 Apokyn已被证明可以降低静息性收缩压和舒张压，并可能加重患有已知心血管和脑血管疾病的患者的冠状动脉（和脑）缺血。如果患者出现冠状动脉或脑缺血的体征和症状，则处方者应重新评估Apokyn的持续使用。

QTc延长和心律失常作用的潜力

阿扑吗啡暴露后与QTc间隔有关的剂量延长与使用Apokyn的治疗剂量相似[见临床药理学（12.2） ] 。剂量大于6 mg不能提供额外的临床益处，因此不建议使用。

延长QTc间隔的药物与尖尖扭转症和猝死有关。对于较大的增加（20毫秒或更大），QTc延长与尖端扭转型室速之间的关系最为明显，但较小的QTc延长也可能会增加风险，或在易感个体（例如低钾血症，低镁血症，心动过缓患者）中增加风险，同时使用其他延长QTc间隔的药物或遗传易感性（例如，先天性延长QT间隔）。尽管尚未在临床研究中观察到与推荐剂量的Apokyn配合使用时发生尖锐的扭转型室速，但是经验太有限，无法排除增加的风险。心和晕厥可能预示着尖端扭转型室速发作。延长QTc间隔的药物与尖端扭转型室速和猝死有关。对于较大的增加（20毫秒或更大），QTc延长与尖端扭转型室速之间的关系最为明显，但较小的QTc延长也可能会增加风险，或在易感个体（例如低钾血症，低镁血症，心动过缓患者）中增加风险，同时使用其他延长QTc间隔的药物或遗传易感性（例如，先天性延长QT间隔）。尽管尚未在临床研究中观察到与推荐剂量的Apokyn配合使用时发生尖锐的扭转型室速，但是经验太有限，无法排除增加的风险。心和晕厥可能预示着尖尖的扭转性发作。

对于QTc延长危险因素的患者，在开始使用Apokyn治疗之前应考虑Apokyn治疗的风险和益处;对于QTc延长危险因素的患者，在开始使用Apokyn治疗之前应考虑Apokyn治疗的风险和益处。

戒断-高热和混乱

症状复杂的症状类似于神经安定性恶性综合症（以体温升高，肌肉僵硬，意识改变和自主神经不稳定为特征），没有其他明显的病因，与快速减少剂量，停用或改变抗帕金森疗法有关。

过敏症

由于Apokyn或其亚硫酸盐赋形剂的存在，可能会发生以荨麻疹，皮疹，瘙痒和/或各种形式的血管性水肿为特征的超敏反应/过敏反应。 Apokyn含有焦亚硫酸钠，亚硫酸盐可能引起过敏型反应，包括某些易感人群的过敏性症状和威胁生命或不太严重的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，可能很低。与非哮喘患者相比，哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

纤维化并发症

据报道，部分麦角来源的多巴胺能药物治疗的患者腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液，胸膜增厚和心脏瓣膜病。尽管停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能完全解决问题。尽管这些不良反应被认为与这些多巴胺激动剂的麦角灵结构有关，但未知的，非麦角衍生的多巴胺激动剂（如Apokyn）是否会引起这些反应尚不清楚。

独裁者

Apokyn可能会导致某些患者长时间的勃起疼痛。在临床研究中，有361名接受Apokyn治疗的男性中有3名报告了勃起疼痛，还有一名患者因阴茎异常勃勃而退出Apokyn治疗。尽管临床研究中没有患者需要手术干预，但严重的阴茎异常勃勃可能需要手术干预。

白化病大鼠的视网膜病理学

在为期2年的白化病大鼠中阿扑吗啡的致癌性研究中，在所有皮下测试剂量下均检出了视网膜萎缩（雄性或雌性分别达到0.8 mg / kg /天或2 mg / kg /天；低于推荐的最大值以人体表面积[mg / m 2 ]为基础的人每天20 mg剂量）。在长期接受其他多巴胺受体激动剂治疗的白化病大鼠中，通常观察到视网膜萎缩/变性（通常在2年致癌性研究中）。在对阿扑吗啡进行的39周皮下毒性研究中，猴子在最高1.5 mg / kg /天的剂量下未观察到视网膜发现，该剂量与MRHD相似，以mg / m 2为基础。该发现在大鼠中的临床意义尚未确定，但不能忽视，因为可能涉及破坏脊椎动物中普遍存在的机制（例如，磁盘脱落）。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 静脉给药后出现严重不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 在日常生活和嗜睡中入睡[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 晕厥/低血压/体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 跌倒[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 幻觉/类似精神病的行为[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 运动障碍[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 冠状动脉事件[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• QTc延长和心律失常作用的潜力[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 戒断引起的高热和混乱[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 纤维化并发症[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物临床试验中观察到的不良反应发生率（每治疗的患者总数中发生与治疗相关的不良反应的独特患者数）与不良反应在另一种药物的临床试验中可能未反映出在实践中观察到的不良反应的发生率。

在安慰剂对照试验中，大多数患者仅皮下注射一剂Apokyn。所有患者均接受左旋多巴治疗，86％接受多巴胺激动剂治疗。所有患者在基线时都有一定程度的自发性运动减退（“发作”）。

在安慰剂对照试验中观察到最常见的不良反应（Apokyn发生率比安慰剂发生率至少高10％）为打哈欠，嗜睡/嗜睡，运动障碍，头晕/姿势性低血压，鼻漏，恶心和/或呕吐，幻觉/神志不清，和四肢水肿/肿胀。

表1列出了Apokyn朴素帕金森氏病患者报告的最常见不良反应，这些患者参加了随机安慰剂对照的平行组试验，并接受了长达4周的治疗（研究1） [参见临床研究（14） ]。 。在该试验中，Apokyn的个体剂量范围为2 mg至10 mg，并进行滴定以达到耐受性和症状控制。

其他不良反应

注射部位反应

在临床研究期间使用Apokyn皮下注射治疗的患者中，有26％的患者出现注射部位反应，包括瘀伤（16％），肉芽肿（4％）和瘙痒（2％）。

除了表1中的那些，在汇总的Apokyn试验中（至少5％的患者）以降序排列的最常见不良反应是注射部位反应，跌倒，关节痛，失眠，头痛，抑郁，尿路感染，焦虑，充血性心力衰竭，肢体疼痛，背部疼痛，帕金森氏病加重，肺炎，意识错乱，出汗增多，呼吸困难，疲劳，瘀斑，便秘，腹泻，无力和脱水。

药物相互作用

5HT 3拮抗剂

基于将Apokyn与恩丹西酮同时使用会导致严重的低血压和意识丧失的报道，禁忌将Apokyn与5HT 3拮抗剂（包括止吐药（例如，恩丹西酮，格拉司琼，多拉西司琼，帕洛诺司琼）和阿洛司琼）同时使用。

降压药物和血管舒张药

在临床研究中，与未接受降压药或血管扩张药的患者（n = 94）相比，未接受降压药或血管扩张剂的患者（n = 456）更容易发生以下不良事件：低血压（10％vs 4％） [见警告和注意事项（5.4） ，心肌梗塞（3％比1％），严重的肺炎（5％比3％），严重跌倒（9％比3％）以及骨骼和关节损伤（6％比2％）。某些事件可能与同时使用降压药或血管扩张药的患者低血压发生率增加有关[见警告和注意事项（5.4，5.5 ） ] 。

与单独使用Apokyn相比，在健康受试者中同时服用0.4 mg舌下硝化甘油和Apokyn会使血压下降更大。当向健康受试者同时服用硝酸甘油和Apokyn时，仰卧收缩压和舒张压的平均下降幅度最大（每个受试者在Apokyn给药后6小时内测得的最大血压下降的平均值） ）分别为9.7 mm Hg和9.3 mm Hg [请参见临床药理学（12.3） ]。站立收缩压和舒张压的平均最大下降分别为14.3 mm Hg和13.5 mm Hg。有些人的站立收缩压和舒张压下降幅度非常大，最大分别下降了65 mm Hg和43 mm Hg。

相比之下，当单独使用Apokyn时，仰卧收缩压和舒张压的最大平均下降分别为6.1 mm Hg和7.3 mm Hg，而站立时收缩压和舒张压的平均下降分别为6.7 mm Hg和8.4 mm Hg。

服用Apokyn的患者在服用舌下硝化甘油前后应躺下[见警告和注意事项（5.4） ]。

醇

与单独使用Apokyn相比，在健康受试者中与Apokyn并用高剂量（0.6 g / kg）或低剂量（0.3 g / kg）乙醇会导致血压下降更大。

当向健康受试者同时服用高剂量乙醇和Apokyn时，仰卧收缩压和舒张压的平均最大下降幅度（每个受试者在Apokyn给药后6小时内测得的最大血压下降幅度的平均值）为9.1 mm汞和10.5毫米汞柱[见临床药理学（12.3） ]。平均最大站立收缩压和舒张压降低分别为11.3 mm Hg和12.6 mm Hg。在某些个体中，收缩压和舒张压的下降分别高达61 mm Hg和51 mm Hg。

当同时服用低剂量乙醇和Apokyn时，仰卧收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为10.2 mm Hg和9.9 mm Hg。站立收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为8.4 mm Hg和7.1 mm Hg。

相比之下，当单独使用Apokyn时，仰卧收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为6.1 mm Hg和7.3 mm Hg，站立时收缩压和舒张压的平均降幅分别为6.7 mm Hg和8.4 mm Hg。

使用Apokyn后，患者应避免饮酒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

多巴胺拮抗剂

由于Apokyn是一种多巴胺激动剂，因此可能会同时使用多巴胺拮抗剂，例如抗精神病药（吩噻嗪，丁苯乙酮，噻吨类）或甲氧氯普胺，从而可能会降低Apokyn的疗效。只有在潜在的益处大于风险的情况下，才应使用多巴胺受体激动剂治疗患有严重精神病性疾病并接受抗精神病药治疗的患者。

延长QT / QTc间隔的药物

与可延长QT / QTc间隔的药物同时开药Apokyn时应谨慎[见警告和注意事项（5.10） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Apokyn有相关的发育风险。在动物生殖研究中，在妊娠期间以临床相关剂量给药时，阿扑吗啡对大鼠（增加的新生儿死亡）和兔子（不利的畸形发生率）具有不利的发育作用。这些剂量也与孕产妇毒性有关[见数据] 。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，皮下注射阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天）时，未观察到不良的发育影响；以mg / m 2为基础，测试的最高剂量是20 mg /天的最大推荐人剂量（MRHD）的1.5倍。在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子皮下注射阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天）会导致中高剂量心脏和/或大血管畸形的发生率增加；在最高测试剂量下观察到母体毒性。以mg / m 2为基础，对不良发育影响的无效剂量小于MRHD。

在整个妊娠和哺乳期通过皮下注射对女性给予阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天），导致在最高测试剂量下后代死亡率增加，这与母体毒性有关。存活的后代对发育参数或生殖性能没有影响。发育毒性的无效剂量（1 mg / kg /天）小于MRHD（以mg / m 2为基础）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在阿扑吗啡，阿扑吗啡对母乳喂养婴儿的影响或阿扑吗啡对乳汁产生的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Apokyn的临床需求以及Apokyn或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Apokyn临床开发计划中，有239位年龄小于65岁的患者接受过Apokyn治疗，还有311位年龄在65岁以上的患者。与65岁以下的患者相比，65岁及以上的患者出现混乱和幻觉的频率更高。65岁和65岁以上的患者中，严重的不良反应（威胁生命的事件或导致住院和/或残疾增加的事件）也更为常见。年长一些。 65岁及65岁以上的患者更容易跌倒（经历骨和关节损伤），发生心血管事件，发展为呼吸系统疾病和发生胃肠道疾病。 65岁及以上的患者也可能由于一种或多种不良反应而终止Apokyn治疗。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全的患者，应减少Apokyn的起始剂量，因为这些患者的浓度和暴露（C max和AUC）均增加。尚未对严重肾功能不全的受试者进行研究[参见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

对患有轻度和中度肝功能不全的患者服用Apokyn时应谨慎，因为这些患者的C max和AUC升高。密切监测轻度和中度肝功能不全的患者。尚未对患有严重肝功能不全的受试者进行研究[见临床药理学（12.3） ] 。

药物滥用和依赖性

滥用

在上市前的临床经验中，Apokyn没有透露任何戒断综合征的趋势或任何寻求药物的行为。但是，很少有售后报告称滥用含有Apokyn或levodopa的药物。通常，这些报告包括患者为了达到欣快状态而服用越来越多的药物。

过量

一名62岁的男子意外地皮下注射了25 mg Apokyn。 3分钟后，患者持续20分钟感到恶心和失去知觉。此后，他保持警惕，心跳速度为40 /分钟，仰卧血压为90/50。他在一小时内完全康复。

Apokyn说明

Apokyn (apomorphine hydrochloride injection) contains apomorphine hydrochloride, a non-ergoline dopamine agonist. Apomorphine hydrochloride is chemically designated as 6aβ-Aporphine-10,11-diol hydrochloride hemihydrate with a molecular formula of C 17 H 17 NO 2 ∙ HCl ∙ ½ H 2 O. Its structural formula and molecular weight are:

Figure 1: Structural Formula and Molecular Weight of Apomorphine

MW 312.79

Apomorphine hydrochloride appears as minute, white or grayish-white glistening crystals or as white powder that is soluble in water at 80°C.

Apokyn is a clear, colorless, sterile solution for subcutaneous injection and is available in 3 mL (30 mg) multi-dose cartridges. Each mL of solution contains 10 mg of apomorphine hydrochloride, USP as apomorphine hydrochloride hemihydrate (equivalent to 8.55 mg apomorphine), 1 mg of sodium metabisulfite, NF and 5 mg of benzyl alcohol, NF (preservative) in water for injection, USP. In addition, each mL of solution may contain sodium hydroxide, NF and/or hydrochloric acid, NF to adjust the pH of the solution.

Apokyn - Clinical Pharmacology

作用机理

Apokyn is a non-ergoline dopamine agonist with high in vitro binding affinity for the dopamine D 4 receptor, and moderate affinity for the dopamine D 2 , D 3 , and D 5 , and adrenergic α 1 D, α 2 B, α 2 C receptors. The precise mechanism of action of Apokyn as a treatment for Parkinson's disease is unknown, although it is believed to be due to stimulation of post-synaptic dopamine D 2 -type receptors within the caudate-putamen in the brain.

药效学

Prolongation of the QTc Interval

In a thorough QT study at exposures similar to those achieved with the recommended dosing, apomorphine resulted in a prolongation of QTcF of 10 msec (90% upper confidence interval of 16 msec). The thorough QT study also identified a significant exposure-response relationship between apomorphine concentration and QTcF.

Decreases in Blood Pressure

Dose-dependent mean decreases in systolic blood pressure ranged from 5 mm Hg to 16 mm Hg after administration of Apokyn 2 mg and 10 mg, respectively. Dose-dependent mean decreases in diastolic blood pressure ranged from 3 mm Hg to 8 mm Hg after administration of Apokyn 2 mg and 10 mg, respectively. These changes were observed 20 minutes after dosing, and were maximal between 20 and 40 minutes after dosing. Lesser, but still noteworthy blood pressure decreases persisted up to at least 90 minutes after dosing. Effects on blood pressure are additive when Apokyn is coadministered with nitroglycerin or alcohol [see Drug Interactions (7.3 , 7.4) ].

药代动力学

吸收性

Apomorphine hydrochloride is a lipophilic compound that is rapidly absorbed (time to peak concentration ranges from 10 minutes to 60 minutes) following subcutaneous administration into the abdominal wall. After subcutaneous administration, apomorphine appears to have bioavailability equal to that of an intravenous administration. Apomorphine exhibits linear pharmacokinetics over a dose range of 2 mg to 8 mg following a single subcutaneous injection of Apokyn into the abdominal wall in patients with idiopathic Parkinson's disease.

分配

The plasma-to-whole blood apomorphine concentration ratio is equal to one. Mean (range) apparent volume of distribution was 218 L (123 L to 404 L). Maximum concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) are less than 10% of maximum plasma concentrations and occur 10 minutes to 20 minutes later.

代谢与消除

The mean apparent clearance (range) is 223 L/hr (125 L/hr to 401 L/hr) and the mean terminal elimination half-life is about 40 minutes (range about 30 minutes to 60 minutes).

The route of metabolism in humans is not known. Potential routes of metabolism in humans include sulfation, N-demethylation, glucuronidation and oxidation. In vitro , apomorphine undergoes rapid autooxidation.

特定人群

The clearance of apomorphine does not appear to be influenced by age, gender, weight, duration of Parkinson's disease, levodopa dose, or duration of therapy.

肾功能不全

In a study comparing renally-impaired subjects (moderately impaired as determined by estimated creatinine clearance) to healthy matched volunteers, the AUC 0 -∞ and C max values were increased by approximately 16% and 50%, respectively, following a single subcutaneous administration of Apokyn into the abdominal wall. The mean time to peak concentrations and the mean terminal half-life of apomorphine were unaffected by the renal status of the individual. Studies in subjects with severe renal impairment have not been conducted. The starting dose for patients with mild or moderate renal impairment should be reduced [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] .

肝功能不全

In a study comparing subjects with hepatic impairment (moderately impaired as determined by the Child-Pugh classification method) to healthy matched volunteers, the AUC 0 -∞ and C max values were increased by approximately 10% and 25%, respectively, following a single subcutaneous administration of Apokyn into the abdominal wall. Studies in subjects with severe hepatic impairment have not been conducted [see Dosage and Administration (2.5) and Use in Specific Populations (8.7) ] .

药物相互作用研究

Carbidopa/levodopa

Levodopa pharmacokinetics were unchanged when subcutaneous Apokyn and levodopa were co-administrated in patients. However, motor response differences were significant. The threshold levodopa concentration necessary for an improved motor response was reduced significantly, leading to an increased duration of effect without a change in the maximal response to levodopa therapy.

Ethanol and Nitroglycerin

Co-administration of low dose ethanol (0.3 g/kg) or nitroglycerin (0.4 mg) with Apokyn in healthy subjects did not have a significant impact on the pharmacokinetics of apomorphine, but high dose ethanol (0.6 g/kg), equivalent to approximately 3 standardized alcohol-containing beverages, increased the C max of apomorphine by about 63%. However, the hypotensive effect of Apokyn was increased by the concomitant use of alcohol or of sublingual nitroglycerin [see Warnings and Precautions (5.4) and Drug Interactions (7.2 , 7.3) ].

Other Drugs Eliminated Via Hepatic Metabolism

Based upon an in vitro study, cytochrome P450 enzymes play a minor role in the metabolism of apomorphine. In vitro studies have also demonstrated that drug interactions are unlikely due to apomorphine acting as a substrate, an inhibitor, or an inducer of cytochrome P450 enzymes.

COMT Interactions

A pharmacokinetic interaction of Apokyn with catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibitors or drugs metabolized by this route is unlikely since apomorphine appears not to be metabolized by COMT.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Lifetime carcinogenicity studies of apomorphine were conducted in male (0.1, 0.3, or 0.8 mg/kg/day) and female (0.3, 0.8, or 2 mg/kg/day) rats. Apomorphine was administered by subcutaneous injection for 22 months or 23 months, respectively. In males, there was an increase in Leydig cell tumors at the highest dose tested, which is less than the MRHD (20 mg) on a mg/m 2 basis. This finding is of questionable significance because the endocrine mechanisms believed to be involved in the production of Leydig cell tumors in rats are not relevant to humans. No drug-related tumors were observed in females; the highest dose tested is similar to the MRHD on a mg/m 2 basis.

In a 26-week carcinogenicity study in P53-knockout transgenic mice, there was no evidence of carcinogenic potential when apomorphine was administered by subcutaneous injection at doses up to 20 mg/kg/day (male) or 40 mg/kg/day (female).

诱变

Apomorphine was mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) and the in vitro mouse lymphoma tk assays. Apomorphine was clastogenic in the in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes and in the in vitro mouse lymphoma tk assay. Apomorphine was negative in the in vivo micronucleus assay in mice.

生育能力受损

Apomorphine was administered subcutaneously at doses up to 3 mg/kg/day (approximately 1.5 times the MRHD on a mg/m 2 basis) to male and female rats prior to and throughout the mating period and continuing in females through gestation day 6. There was no evidence of adverse effects on fertility or on early fetal viability. A significant decrease in testis weight was observed in a 39-week study in cynomolgus monkey at all subcutaneous doses tested (0.3, 1, or 1.5 mg/kg/day); the lowest dose tested is less than the MRHD on a mg/m 2 basis.

In a published fertility study, apomorphine was administered to male rats at subcutaneous doses of 0.2, 0.8, or 2 mg/kg prior to and throughout the mating period. Fertility was reduced at the highest dose tested.

临床研究

The effectiveness of Apokyn in the acute symptomatic treatment of the recurring episodes of hypomobility, "off" episodes ("end-of-dose wearing off" and unpredictable "on/off" episodes), in patients with advanced Parkinson's disease was established in three randomized, controlled trials of Apokyn given subcutaneously (Studies 1, 2, and 3). At baseline in these trials, the mean duration of Parkinson's disease was approximately 11 years. Whereas all patients were using concomitant L-dopa at baseline, 86% of patients were using a concomitant oral dopaminergic agonist, 31% were using a concomitant catechol-ortho-methyl transferase (COMT) inhibitor, and 10% were using a concomitant monoamine B oxidase inhibitor. Study 1 was conducted in patients who did not have prior exposure to Apokyn (ie, Apokyn naïve) and Studies 2 and 3 were conducted in patients with at least 3 months of Apokyn use immediately prior to study enrollment. Almost all patients without prior exposure to Apokyn began taking an antiemetic (trimethobenzamide) three days prior to starting Apokyn and 50% of patients were able to discontinue the concomitant antiemetic, on average 2 months after initiating Apokyn.

The change from baseline in Part III (Motor Examination) of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) served as the primary outcome assessment measure in each study. Part III of the UPDRS contains 14 items designed to assess the severity of the cardinal motor findings (eg, tremor, rigidity, bradykinesia, postural instability, etc.) in patients with Parkinson's disease.

研究1

Study 1 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial in 29 patients with advanced Parkinson's disease who had at least 2 hours of "off" time per day despite an optimized oral regimen for Parkinson's disease including levodopa and an oral dopaminergic agonist. Patients with atypical Parkinson's disease, psychosis, dementia, hypotension, or those taking dopamine antagonists were excluded from participation. In an office setting, hypomobility was allowed to occur by withholding the patients' Parkinson's disease medications overnight. The following morning, patients (in a hypomobile state) were started on study treatment in a 2:1 ratio (2 mg of Apokyn or placebo given subcutaneously). At least 2 hours after the first dose, patients were given additional doses of study medication until they achieved a "therapeutic response" (defined as a response similar to the patient's response to their usual dose of levodopa) or until 10 mg of Apokyn or placebo equivalent was given. At each injection re-dosing, the study drug dose was increased in 2 mg increments up to 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg of Apokyn) or placebo equivalent.

Of the 20 patients randomized to Apokyn, 18 achieved a "therapeutic response" at about 20 minutes. The mean Apokyn dose was 5.4 mg (3 patients on 2 mg, 7 patients on 4 mg, 5 patients on 6 mg, 3 patients on 8 mg, and 2 patients on 10 mg). In contrast, of the 9 placebo-treated patients, none reached a "therapeutic response." The mean change from baseline for UPDRS Part III score for Apokyn group (highest dose) was statistically significant compared to that for the placebo group (Table 2).

研究2

Study 2 used a randomized, placebo-controlled crossover design of 17 patients with Parkinson's disease who had been using Apokyn for at least 3 months. Patients received their usual morning doses of Parkinson's disease medications and were followed until hypomobility occurred, at which time they received either a single dose of subcutaneous Apokyn (at their usual dose) and placebo on different days in random order. UPDRS Part III scores were evaluated over time. The mean dose of Apokyn was 4 mg (2 patients on 2 mg, 9 patients on 3 mg, 2 patients on 4 mg, and 1 patient each on 4.5 mg, 5 mg, 8 mg, and 10 mg). The mean change from baseline UPDRS Part III score for the Apokyn group was statistically significant compared to that for the placebo group (Table 3).

研究3

Study 3 used a randomized withdrawal design in 4 parallel groups from 62 patients (Apokyn-35; Placebo-27) with Parkinson's disease who had been using Apokyn for at least 3 months. Patients were randomized to one of the following 4 treatments dosed once by subcutaneous administration: Apokyn at the usual dose (mean dose 4.6 mg), placebo at a volume matching the usual Apokyn dose, Apokyn at the usual dose + 2 mg (0.2 mL) (mean dose 5.8 mg), or placebo at a volume matching the usual Apokyn dose + 0.2 mL. Patients received their usual morning doses of Parkinson's disease medications and were followed until hypomobility occurred, at which time they received the randomized treatment. Apokyn doses ranged between 2 mg – 10 mg. The mean change from baseline for the Apokyn group for UPDRS Part III scores at 20 minutes post dosing was statistically significant compared to that for the placebo group (Table 4). Figure 2 describes the mean change from baseline in UPDRS Motor Scores over time for pooled Apokyn and placebo administration.

Figure 2: Mean Change from Baseline in UPDRS Motor Scores of Pooled Apokyn Groups and Placebo Group in Study 3

In Study 3, the mean changes from baseline for UPDRS Part III scores at 20 minutes post dosing for the Apokyn and higher dose Apokyn groups were 24 and 25, respectively. This result suggests that patients chronically treated at a dose of 4 mg might derive little additional benefit from a dose increment of 2 mg. There was also an increased incidence of adverse reactions in patients randomized to higher Apokyn dose.

供应/存储和处理方式

Apokyn is supplied as a clear, colorless, sterile solution in cartridges, 30 mg/3 mL (10 mg/mL), for single-patient-use with a