Apriso的适应症和用法

Apriso胶囊适用于维持18岁以上患者溃疡性结肠炎的缓解。

Apriso剂量和给药

维持成年患者溃疡性结肠炎缓解的推荐剂量是每天一次口服1.5 g（四粒Apiso胶囊）。可以不考虑进餐而服用Apriso。 Apriso不应与抗酸药合用。建议在开始使用Apiso治疗之前评估肾功能。

剂型和优势

含有0.375 g美沙拉敏的缓释胶囊。

禁忌症

Apriso对水杨酸酯或氨基水杨酸酯或Apriso胶囊的任何成分过敏的患者禁用。

警告和注意事项

肾功能不全

服用了含有美沙拉敏或转化为美沙拉敏的产品（例如Apriso）的患者中，已有肾脏损害的报道，包括微不足道的肾病，急性和慢性间质性肾炎，以及极少数的肾衰竭。

建议患者在开始Apriso治疗之前和治疗期间定期评估肾功能。在已知肾功能不全或有肾脏疾病病史的患者中使用Apriso时应格外小心。

在动物研究中，肾脏是毒性的主要器官[参见非临床毒理学（ 13.2 ）]。

美沙拉敏诱导的急性不耐受综合征

美沙拉敏与急性不耐受综合征有关，可能难以与炎性肠病相鉴别。尽管尚未确定确切的发生频率，但在美沙拉敏或柳氮磺胺吡啶的对照临床试验中，这种情况的发生率为3％。症状包括抽筋，急性腹痛和血性腹泻，有时发烧，头痛和皮疹。如果怀疑是急性不耐受综合征，请立即停止使用Apiso治疗。

过敏症

一些对柳氮磺吡啶产生超敏反应的患者，其反应可能与Apriso胶囊或含有或转化为美沙拉敏的其他化合物相似。

肝功能不全

有报道称已服用美沙拉敏的既往有肝病的患者发生肝功能衰竭。对肝病患者使用Apriso时应格外小心。

不良反应

临床研究经验

下文所述数据反映了557位患者的Apriso暴露情况，其中354位暴露了至少6个月，而250位暴露了一年以上。在两项安慰剂对照试验（使用Apriso治疗的n = 367）和一项开放性长期研究（n =另外190例患者）中研究了Apriso。人群由溃疡性结肠炎患者组成。平均年龄为47岁，女性为54％，白人为93％。在安慰剂对照试验中，患者每天口服一次剂量为1.5 g的Apriso药物，在安慰剂对照试验中为期六个月，在开放标签研究中，患者的服药时间长达24个月。

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项安慰剂对照试验中，接受Apriso治疗的患者中有59％发生了不良反应，而安慰剂患者中这一比例为64％。 Apiso的大多数不良反应为轻度或中度。接受Apriso治疗的患者中有6％发生严重不良反应，而接受安慰剂治疗的患者中有5％发生严重不良反应。因不良反应而停药的患者有11％的Apriso治疗的患者和17％的安慰剂治疗的患者；导致研究中断的最常见不良反应是溃疡性结肠炎的复发（Apriso 6％，安慰剂14％）。下表1显示了用Apriso（≥3％）报告的最常见反应。

在对照和开放标签试验中，使用Apriso进行长达24个月的治疗的患者，发生以下由身体系统引起的不良反应的频率低于3％。

耳朵和迷宫疾病：耳鸣，眩晕

皮肤病：脱发

胃肠道：腹痛减轻，直肠出血

实验室异常：甘油三酸酯增加，血细胞比容和血红蛋白减少

一般性疾病和管理部位疾病：疲劳

肝：肝炎胆汁淤积，转氨酶升高

肾脏疾病：肌酐清除率降低，血尿

肌肉骨骼：疼痛，关节痛

呼吸道：呼吸困难

其他来源的不良反应信息

在类似于Apriso的产品的临床试验期间以及在批准使用其他含美沙拉敏的产品（例如Apriso）后，已经确认了以下不良反应。由于这些反应中有许多是自愿报告的，来自未知大小的人群，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体：狼疮样综合征，药物热

心血管：心包炎，心包积液，心肌炎

胃肠道：胰腺炎，胆囊炎，胃炎，肠胃炎，胃肠道出血，消化性溃疡穿孔

肝：黄疸，胆汁淤积性黄疸，肝炎，肝坏死，肝衰竭，川崎样综合征（包括肝酶变化）

血液学：粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血

神经科/精神科：周围神经病，格林-巴利综合征，横贯性脊髓炎

呼吸/肺：嗜酸性肺炎，间质性肺炎

皮肤：牛皮癣，坏疽性脓皮病，结节性红斑

肾/泌尿生殖器：可逆性少精子症

药物相互作用

根据体外研究，Apriso预计不会抑制以CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4为底物的药物的代谢。

抗酸剂

由于Apriso胶囊中颗粒包衣的溶解取决于pH值，因此Apriso胶囊不应与抗酸剂共同使用。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B。已在大鼠中口服美沙明胺进行生殖研究，口服剂量最高为320 mg / kg /天（根据体表面积比较为推荐的人剂量的1.7倍），兔子的最高剂量为495 mg / kg /天（基于体表面积比较，推荐剂量为人体推荐剂量的5.4倍），并且没有发现因美沙拉敏导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

已知美沙拉敏能穿过胎盘屏障。

护理母亲

在人母乳中检测到低浓度的美沙拉敏和较高浓度的N-乙酰代谢产物。其临床意义尚未确定，使用美沙拉敏的护理妇女的经验有限。向哺乳期妇女服用Apriso时应格外小心。

儿科用

尚未确定Apriso胶囊在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Apriso的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者在开处方时应考虑肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的频率更高。

来自不受控制的临床研究和上市后报告系统的报告表明，年龄在65岁或以上且服用含美沙胺的产品（如Apriso）的患者中，血液异常的发生率较高，即中性粒细胞减少症，全血细胞减少症。美沙明胺治疗期间应注意密切监测血细胞计数。

已知美沙拉敏基本上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此在开这种药物疗法时应注意[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

过量

Apriso是一种氨基水杨酸盐​​，水杨酸盐的毒性症状包括呕血，呼吸急促，呼吸亢进，耳鸣，耳聋，嗜睡，癫痫，精神错乱或呼吸困难。严重中毒可能导致电解质和血液pH失衡，并可能导致其他器官（例如肾脏和肝脏）受累。没有针对美沙拉敏过量的解毒剂；然而，在急性过量时，常规的水杨酸盐毒性疗法可能是有益的。这包括通过呕吐以及必要时通过洗胃来防止进一步消化道吸收。应通过适当的静脉治疗纠正体液和电解质的不平衡。应保持足够的肾功能。 Apriso是一种pH依赖性延迟释放产品，在治疗怀疑过量的药物时应考虑该因素。

Apriso说明

每个Apiso胶囊是用于口服给药的延迟释放和延长释放的剂型。每个胶囊包含0.375克的美沙拉敏USP（5-氨基水杨酸，5-ASA），一种抗炎药。美沙拉敏的结构式为：

分子量：153.14

分子式：C 7 H 7 NO 3

每个Apiso胶囊在聚合物基质中均包含由美沙拉敏组成的颗粒，该颗粒具有在pH 6或以上溶解的肠溶衣。

Apriso胶囊的非活性成分是胶体二氧化硅，硬脂酸镁，微晶纤维素，西甲硅油乳液丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共​​聚物壬二酚100分散液，羟丙甲纤维素，甲基丙烯酸共聚物，滑石粉，二氧化钛，柠檬酸三乙酯，阿斯巴甜，无水柠檬酸，聚维酮，香草味和可食用的黑色墨水。

Apriso-临床药理学

作用机理

美沙拉敏（5-ASA）的作用机理尚不清楚，但似乎仅存在于肠粘膜而不是全身。在溃疡性结肠炎患者中，通过环加氧酶途径（即前列腺素）和脂氧合酶途径（即白三烯和羟基二十碳四烯酸）的花生四烯酸代谢产物的粘膜产生增加，并且5-ASA可能通过阻断阻断炎症的作用生产花生四烯酸代谢产物。

药代动力学

吸收性

在禁食的健康受试者的交叉研究中，对单次和多次口服1.5 g Apiso进行研究后，研究了5-ASA及其代谢物N-乙酰-5-氨基水杨酸（N-Ac-5-ASA）的药代动力学条件。在多剂量期间，每位受试者连续7天每24小时（QD）接受Apiso 1.5 g（4 x 0.375 g胶囊）。 QD剂量的第6天根据谷浓度达到稳态。

在单次和多次剂量的Apiso后，在给药后约4小时观察到血浆峰值浓度。在稳定状态下，与单剂量Apiso相比，观察到的对5-ASA和N-Ac-5-ASA的全身暴露（AUC 0-24 ）适度增加（1.5倍和1.7倍）。

表2显示了在空腹条件下健康受试者单次服用1.5 g Apiso后和稳定状态下的药代动力学参数。

在另一项研究中（n = 30），观察到在空腹情况下，基于5-ASA和N-Ac的累积累积尿排泄量，全身吸收了约32％±11％（平均±SD）的给药剂量给药后96小时内使用-5-ASA。

在30名健康受试者中评估了高脂肪餐摄入对美沙拉敏颗粒（Apriso胶囊中包含的相同颗粒）吸收的影响。在一项交叉研究中，在一夜之间禁食或高脂肪餐后，受试者在小袋中接受了1.6克美沙拉敏颗粒（2 x 0.8克）。在进食条件下，5-ASA和N-Ac-5-ASA的t max分别延长了4小时和2小时。高脂餐对5-ASA的C max没有影响，但是高脂餐观察到5-ASA的累积尿排泄增加了27％。 N-Ac-5-ASA的总体吸收程度不受高脂餐的影响。由于香囊中的Apriso和美沙拉敏颗粒具有生物等效性，因此可以不考虑食物而服用Apriso。

分配

在一项体外研究中，美沙拉敏和N-Ac-5-ASA的浓度为2.5μg/ mL，分别与血浆蛋白结合43±6％和78±1％。 N-Ac-5-ASA的蛋白质结合在1至10μg/ mL的浓度范围内似乎不依赖于浓度。

代谢

美沙拉敏的主要代谢产物是N-乙酰基-5-氨基水杨酸（N-Ac-5-ASA）。它是由肝脏和肠粘膜中的N-乙酰基转移酶活性形成的。

消除

在单次和多次剂量的Apiso之后，5-ASA的平均半衰期为9至10小时，N-Ac-5-ASA的平均半衰期为12至14小时。在大约32％的吸收剂量中，大约2％的剂量原样排泄在尿中，而N-Ac-5-ASA则大约是30％。

体外药物相互作用研究

在使用人肝微粒体的体外研究中，显示5-ASA及其代谢物N-Ac-5-ASA不抑制所评估的主要CYP酶（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）。因此，预计不会导致美沙拉敏及其代谢物抑制其他以CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4为底物的药物的代谢。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

膳食美沙拉敏在高剂量480 mg / kg / day的大鼠中或在2000 mg / kg / day的小鼠中均无致癌性。这些剂量分别约为人体建议的1.5 g /天的颗粒美沙拉敏胶囊人剂量的2.6倍和5.4倍（如果假定体重为50公斤，则为30毫克/公斤；如果为1110毫克/米2 ，则基于人体表面积）。美甲胺在Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y / TK +/-）正向突变试验，中国仓鼠骨髓试验中的姐妹染色单体交换试验以及小鼠骨髓微核试验中呈阴性。发现口服美沙拉敏的最高剂量为320 mg / kg（基于人体表面积的推荐人用剂量的1.7倍）对大鼠的生育力或生殖能力没有影响。

动物毒理学和/或药理学

肾毒性

使用美沙拉敏的动物研究（在大鼠中进行了13周和26周的口服毒性研究，在狗中进行了26周和52周的口服毒性研究）表明，肾脏是美沙拉敏毒性的主要靶器官。 40 mg / kg /天的口服剂量（约为人体剂量的0.20倍，基于体表面积）产生最小至轻度的肾小管损伤，而160 mg / kg /天的剂量（约为人体剂量的0.90倍）或更高的大鼠产生的肾损害，包括肾小管变性，肾小管矿化和乳头坏死。狗的60 mg / kg / day口服剂量（约为人体剂量的1.1倍）或更高，也会引起肾脏损害，包括肾小管萎缩，间质细胞浸润，慢性肾炎和乳头坏死。

过量

美沙酮胺的单次口服剂量为800 mg / kg（基于人体表面积，约为推荐人剂量的2.2倍）和1800 mg / kg（基于人体表面积，约为推荐人剂量的9.7倍）分别对小鼠和大鼠具有致死性，并导致胃肠道和肾脏毒性。

临床研究

溃疡性结肠炎

在总共562名溃疡性结肠炎缓解的成年患者中进行了两项相似，随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究。研究人群的平均年龄为46岁（11％年龄在65岁或65岁以上），女性为53％，主要为白人（92％）。

使用改良的Sutherland疾病活动指数1 （DAI）评估溃疡性结肠炎疾病活动，该指数是根据粪便频率，直肠出血，内窥镜检查的粘膜外观以及医师对疾病活动的评分四个子评分的总和。每个子分数的范围从0到3，DAI总分为12。

在基线时，大约80％的患者DAI总得分为0或1.0。患者被随机以2：1的比例每天早晨一次接受1.5克Apriso或安慰剂治疗，持续六个月。在基线，临床1月，3个月和6个月对患者进行评估，并在基线，研究结束或临床症状出现时进行内镜检查。复发定义为使用DAI时直肠出血子量表得分为1或更高，粘膜外观子量表得分为2或更高。对意向性治疗人群的分析是对治疗六个月后仍无复发的患者比例的比较。对于下表（表3），所有因任何原因提前退出研究的患者均被视为复发。

在两项研究中，Apriso六个月后仍无复发的患者比例高于安慰剂。

性别亚组的检查未发现这些亚组对Apriso的反应差异。老年人和非洲裔美国人患者太少，不足以充分评估这些人群的疗效差异。

在对照临床试验中尚未评估使用Apriso治疗溃疡性结肠炎超过六个月的情况。

参考资料

1。

Sutherland LR，Martin F，Greer S，Robinson M，Greenberger N，Saibil F等。 5-氨基水杨酸灌肠用于治疗远端溃疡性结肠炎，直肠乙状结肠炎和直肠炎。胃肠病学1987; 92（6）：1894-1898。

供应/存储和处理方式

Apriso可以作为浅蓝色不透明硬明胶胶囊获得，其中包含0.375 g美沙拉敏，胶囊上印有黑色带的两侧均带有字母“ G”和“ M”。

NDC 65649-103-02瓶120胶囊

储存方式：
存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许的偏移范围是15°至30°C（59°至86°F）[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

苯丙酮尿症患者

•

通知患有苯丙酮尿症（PKU）或他们的护理人员的患者，每个Apriso胶囊所含的阿斯巴甜相当于0.56 mg苯丙氨酸，因此建议的成人剂量每天提供相当于2.24 mg苯丙氨酸的剂量。

一般咨询信息

•

指导患者不要与抗酸剂一起服用Apriso胶囊，因为它可能会影响Apriso的溶解方式。

•

指导患者如果溃疡性结肠炎症状恶化，请与医疗保健提供者联系，因为这可能是由于对Apriso的反应所致。

制造用于：

Salix Pharmaceuticals是Valeant Pharmaceuticals North America LLC的子公司，Bridgewater，NJ 08807美国

Rev.06 / 2016

9510500

Apriso是Valeant Pharmaceuticals International，Inc或其附属公司的商标。

©Valeant Pharmaceuticals North America LLC

产品受美国专利号6,551,620的保护； 7,547,451； 8,337,886； 8,496,965； 8,865,688； 8,911,778； 8,940,328；和8,956,647

请访问www.salix.com了解专利信息。

包装标签-主要显示面板-Apriso 120粒胶囊，瓶标

NDC 65649-103-02

仅Rx

Apriso的®
（美沙拉敏）
延长释放胶囊
0.375克

120粒

柳属

药品