Aricept口服液说明

ARICEPT®（盐酸多奈哌齐）是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，化学上称为（±）-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]甲基] -1 H-茚-1-酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐在药理文献中通常称为E2020。它的化学式为C 24 H 29 NO 3 HCl，分子量为415.96。盐酸多奈哌齐为白色结晶粉末，可自由溶于氯仿，易溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和正己烷。

每1毫升ARICEPT®口服溶液含1毫克盐酸多奈哌齐。 ARICEPT®口服溶液还包含70％的山梨醇溶液，聚维酮K-30，无水柠檬酸，二水合柠檬酸钠，苯甲酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，丙二醇，焦亚硫酸钠，纯净水和草莓味。

Aricept口服液-临床药理学

当前关于阿尔茨海默氏病的认知体征和症状的发病机理的理论将其中一些归因于胆碱能神经传递的缺乏。盐酸多奈哌齐被认为通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过可逆地抑制乙酰胆碱酯酶的水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。没有证据表明多奈哌齐会改变基础性痴呆过程的进程。

临床试验数据

在轻，中，重度阿尔茨海默氏病患者中进行随机，双盲，安慰剂对照临床研究的结果证明了ARICEPT®作为治疗阿尔茨海默氏病的有效性。

轻度中度阿尔茨海默氏病

两项针对阿尔茨海默氏病患者的随机，双盲，安慰剂对照临床研究的结果证明了ARICEPT®治疗阿尔茨海默氏病的有效性（通过NINCDS和DSM III-R标准进行了诊断，进行了迷你精神状态检查≥10和≤26，临床痴呆评分为1或2）。参加ARICEPT®试验的患者的平均年龄为73岁，范围为50至94。大约62％的患者为女性，38％为男性。种族分布是白人95％，黑人3％，其他种族2％。

在每项研究中，使用双重结果评估策略评估了ARICEPT®治疗的有效性。

ARICEPT®改善认知能力的能力是通过阿尔茨海默氏病疾病评估量表（ADAS-cog）的认知子量表评估的，该量表已在阿尔茨海默氏病患者的纵向队列中得到广泛验证。 ADAS-cog检查认知表现的选定方面，包括记忆，方向，注意力，推理，语言和实践的要素。 ADAS-cog评分范围是0到70，得分越高表示认知障碍越大。正常成年人的得分可能低至0或1，但非痴呆症成年人的得分略高并不罕见。

参加每项研究的患者在阿尔茨海默氏病评估量表（ADAS-cog）上的平均得分约为26个单位，范围为4到61。从轻度到中度阿尔茨海默氏病门诊患者的纵向研究中获得的经验表明他们每年在ADAS齿轮上获得6到12个单位。但是，在非常轻度或非常晚期的疾病患者中观察到的变化程度较小，因为ADAS-cog对疾病过程中的变化并不总是很敏感。参加ARICEPT®试验的安慰剂患者的年下降率约为每年2至4个单位。

使用临床医师基于面试的变化印象评估了ARICEPT®产生整体临床效果的能力，这需要使用护理人员信息CIBIC plus。 CIBIC plus不是单一的仪器，也不是像ADAS-cog这样的标准化仪器。用于研究药物的临床试验使用了多种CIBIC格式，每种格式的深度和结构都不同。

因此，CIBIC plus的结果反映了使用该试验的一个或多个试验的临床经验，因此不能直接与CIBIC plus的结果以及其他临床试验的评估结果进行比较。 ARICEPT®试验中使用的CIBIC plus是一种半结构化的仪器，旨在检查患者功能的四个主要方面：一般，认知，行为和日常生活活动。它代表熟练的​​临床医生根据他/她在接受患者采访时的观察结果，结合由熟悉患者在额定间隔内行为的看护人提供的信息进行的评估。 CIBIC plus的得分为7分，从1分（表明“显着提高”）到4分（表明“无变化”）到7分（表明“明显更差”）。没有将CIBIC plus直接与不使用看护者（CIBIC）或其他全球方法提供的信息进行系统地比较。

在一项为期30周的研究中，随机分配了473名患者接受每日单次安慰剂，5毫克/天或10毫克/天的剂量。这项为期30周的研究分为24周的双盲主动治疗阶段，然后是6周的单盲安慰剂清除期。该研究旨在比较5 mg /天或10 mg /天的固定剂量ARICEPT®与安慰剂的比较。但是，为了降低胆碱能作用的可能性，在以5 mg /天的剂量进行最初的7天治疗后，开始10 mg /天的治疗。

对ADAS齿轮的影响

图1说明了在研究的30周内，所有三个剂量组的ADAS-cog分数从基线开始变化的时间过程。治疗24周后，与接受安慰剂的患者相比，接受ARICEPT®治疗的患者与5 mg / day和10 mg / day治疗的患者的ADAS-cog变化评分的平均差异分别为2.8和3.1个单位。这些差异具有统计学意义。尽管对于10 mg / day的治疗，治疗效果的大小似乎略大，但两种有效治疗之间的差异无统计学意义。

安慰剂冲洗6周后，两个ARICEPT®治疗组的ADAS-cog评分与仅接受安慰剂30周的患者没有区别。这表明终止治疗后6周内ARICEPT®缓解的有益作用并不代表潜在疾病的改变。突然停止治疗后6周，没有证据表明反弹作用。

图2说明了三个治疗组中每个患者的累积百分比，这些患者达到了X轴上显示的ADAS-cog评分改善的程度。为了说明的目的，已经确定了三个变化分数（从基线降低7分和4分或分数没有变化），插入表中显示了达到该结果的每组患者的百分比。

曲线表明，分配给安慰剂和ARICEPT®的患者均具有广泛的反应，但积极的治疗组更有可能显示出更大的改善。对于安慰剂，有效治疗的曲线将移至曲线的左侧，而对于安慰剂，无效或有害的治疗将分别置于曲线的右侧或向右移动。

对CIBIC plus的影响

图3是分配给完成24周治疗的三个治疗组中的每一个的患者获得的CIBIC的频率分布和得分的直方图。这些患者组的平均安慰剂差异分别为5 mg / day和10 mg / day的0.35单位和0.39单位。这些差异具有统计学意义。两种有效治疗之间无统计学差异。

在一项为期15周的研究中，将患者随机分组接受每日单次安慰剂或5 mg / day或10 mg / day的ARICEPT®治疗12周，然后进行3周的安慰剂冲洗期。与在30周的研究中一样，为避免急性胆碱能作用，每天10 mg的治疗应在最初7天以5 mg /天的剂量进行。

对ADAS-Cog的影响

图4说明了在研究的15周中，所有三个剂量组的ADAS-cog评分从基线变化的时间过程。

治疗12周后，对于5和10毫克/天的ARICEPT®治疗组，ARICEPT®治疗组患者与安慰剂组患者的平均ADAS-cog变化得分分别为2.7和3.0个单位。这些差异具有统计学意义。 10毫克/天组的作用量似乎比5毫克/天组的作用量稍大。但是，积极治疗之间的差异在统计学上并不显着。

安慰剂冲洗3周后，两个ARICEPT®治疗组的ADAS-cog评分均升高，表明ARICEPT®的停用导致其治疗效果丧失。安慰剂清除期的持续时间不足以表征治疗效果的丧失速度，但是，为期30周的研究（见上文）表明，在中断治疗的6周内使用ARICEPT®消融剂可带来治疗效果。

图5示出了三个治疗组中的每个患者的累积百分比，这些患者达到了X轴上显示的ADAS-cog评分改善的量度。与为期30周的研究选择的相同的三个变化评分（从基线降低7分和4分或得分没有变化）已用于此插图。插图中显示了达到这些结果的患者百分比。

正如在为期30周的研究中观察到的那样，曲线表明，分配给安慰剂或ARICEPT®的患者具有广泛的反应，但是ARICEPT®治疗的患者更有可能表现出更大的认知能力改善。

对CIBIC plus的影响

图6是CIBIC的频率分布的直方图，加上分配给完成12周治疗的三个治疗组中的每一个的患者获得的分数。在第12周，5毫克/天和10毫克/天治疗组的ARICEPT®治疗患者与安慰剂患者的平均评分差异分别为0.36和0.38单位。这些差异具有统计学意义。

在两项研究中，均未发现患者的年龄，性别和种族可预测ARICEPT®治疗的临床结果。

严重阿尔茨海默氏病

在瑞典进行的一项随机，双盲，安慰剂对照临床研究（24周研究）的结果证明了ARICEPT®治疗重度阿尔茨海默氏病的有效性，该研究由NINCDS诊断为可能的或可能的阿尔茨海默氏病-ADRDA和DSM-IV标准，MMSE：范围1-10。 248名（248）重度阿尔茨海默氏病患者被随机分配至ARICEPT®或安慰剂。对于随机分组的患者，以每天一次5 mg的剂量开始治疗，持续28天，然后增加到每天一次10 mg。在24周的治疗期结束时，接受ARICEPT®治疗的患者中有90.5％的患者正在接受10 mg剂量。患者的平均年龄为84.9岁，范围为59至99。大约77％的患者为女性，23％为男性。几乎所有患者都是白种人。在大多数患者中诊断出可能的AD（接受ARICEPT®治疗的患者为83.6％，接受安慰剂治疗的患者为84.2％）。

研究成果措施

ARICEPT®的治疗效果是通过双重结果评估策略确定的，该策略使用专为更多受损患者设计的仪器评估认知功能，并通过护理人员评估评估整体功能。这项研究表明，与安慰剂相比，使用ARICEPT®的患者在两项指标上均得到了显着改善。

使用严重损伤电池（SIB）评估了ARICEPT®改善认知能力的能力。已验证SIB是一种多项目仪器，可用于评估中度至重度痴呆患者的认知功能。 SIB评估认知表现的选择性方面，包括记忆，语言，取向，注意力，实践，视觉空间能力，建构和社交互动的要素。 SIB评分范围是0到100，分数越低表示认知障碍越大。

使用针对重度阿尔茨海默氏病（ADCS-ADL-重度）的日常生活活动量表的改良阿尔茨海默氏病合作研究活动评估每日功能。 ADCS-ADL-severe源自每日生活量表的阿尔茨海默氏病合作研究活动，该活动是用于测量患者功能能力的一系列综合性ADL问题。从最高的独立性能到完全的损失，对每个ADL项进行评级。 ADCS-ADL-severe是19个项目的子集，包括对患者的进食，穿衣，洗澡，使用电话，四处走动（或旅行）以及进行其他日常活动的能力的评分；它已被验证可用于评估中度至重度痴呆的患者。 ADCS-ADL-severe评分范围为0到54，分数越低表示功能损害越大。研究人员通过采访护理人员（在本研究中为一名熟悉患者功能的护理人员）来进行清点。

对SIB的影响

图7显示了在研究的24周中，两个治疗组的SIB分数从基线变化的时间过程。在治疗的第24周，与接受安慰剂的患者相比，接受ARICEPT®治疗的患者的SIB变化评分的平均差异为5.9个单位。统计上，ARICEPT®治疗明显优于安慰剂。

图8示出了两个治疗组中的每个患者的累积百分比，这些患者达到了X轴上显示的SIB评分改善的量度。虽然分配给ARICEPT®和安慰剂的患者都有广泛的反应，但曲线显示ARICEPT®组更有可能表现出更大的认知能力改善。

对ADCS-ADL的影响-严重

图9说明了研究24周内两个治疗组患者的ADCS-ADL-严重评分自基线变化的时间过程。治疗24周后，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受ARICEPT®治疗的患者的ADCS-ADL-严重改变评分的平均差异为1.8个单位。统计上，ARICEPT®治疗明显优于安慰剂。

图10显示了每个治疗组患者的累积百分比，与基线ADCS-ADL-严重评分相比有特定的变化。虽然分配给ARICEPT®和安慰剂的患者均具有广泛的反应，但曲线显示ARICEPT®组更有可能表现出较小的下降或改善。

在日本进行的一项为期24周的研究中，将325名重度阿尔茨海默氏病患者随机分配至多奈哌齐5毫克/天或10毫克/天的剂量，每日一次或安慰剂。随机接受多奈哌齐治疗的患者将通过滴定达到分配的剂量，起始剂量为3 mg /天，最长持续6周。每个治疗组中有248位患者完成了研究，完成研究的患者比例相似。这项研究的主要功效指标是SIB和CIBIC plus。

在治疗的第24周，SIB和CIBIC plus的10毫克/天剂量的多奈哌齐和安慰剂之间观察到统计学上显着的治疗差异。每天5 mg的多奈哌齐在SIB上显示出优于安慰剂的统计学显着优势，但在CIBIC plus上则没有。

临床药代动力学

ARICEPT®口服溶液与ARICEPT®片剂具有生物等效性。多奈哌齐吸收良好，相对生物利用度为100％，并在3-4小时内达到血浆峰值浓度。每天一次的1-10 mg剂量范围内的药代动力学是线性的。食物和给药时间（早上与晚上服用）都不会影响ARICEPT®片剂的吸收速率或吸收程度。向高脂饮食健康志愿者服用ARICEPT®口服溶液可使C max降低17％，T max升高1小时，而AUC 0-72在进食和禁食条件下相似。吸收的延迟和暴露的减少在临床上不太可能发生；因此，可以不考虑进餐而服用ARICEPT®口服液。

多奈哌齐的消除半衰期约为70小时，平均表观血浆清除率（Cl / F）为0.13 L / hr / kg。多次给药后，多奈哌齐在血浆中累积4-7倍，并在15天内达到稳态。稳态分配体积为12 L / kg。多奈哌齐是约96％结合于人血浆蛋白，主要是白蛋白（约75％）和α1 -酸性糖蛋白（约21％）以上2-1000毫微克/毫升的浓度范围。

多奈哌齐既从尿中排出，又被广泛代谢为四种主要代谢物，其中两种是有活性的，还有许多次要代谢物，但尚未鉴定出全部。多奈哌齐通过CYP 450同工酶2D6和3A4代谢，并经历葡萄糖醛酸化。施用14 C标记的多奈哌齐后，血浆放射性以占剂量的百分比表示，主要以完整的多奈哌齐（53％）和6-O-去甲基多奈哌齐（11％）表示，据报道抑制乙酰胆碱酯酶在体外的程度与多奈哌齐相同，在血浆中的浓度约为多奈哌齐的20％。在10天的时间里，尿液和粪便中分别回收了总放射性的约57％和15％，而28％仍未回收，而多奈哌齐剂量中约有17％作为未改变的药物在尿中回收。

肝病

在一项针对10名稳定型酒精性肝硬化患者的研究中，相对于10名年龄和性别相匹配的健康受试者，ARICEPT®的清除率降低了20％。

肾病

在一项针对4名中至重度肾功能不全（Cl Cr <22 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者的研究中，ARICEPT®的清除率与4名年龄和性别相匹配的健康受试者没有差异。

年龄

没有进行正式的药代动力学研究来检验ARICEPT®的药代动力学中与年龄相关的差异。但是，老年阿尔茨海默氏病患者在治疗药物监测期间测得的平均血浆ARICEPT®浓度与年轻健康志愿者中观察到的浓度相当。

性别与种族

没有进行具体的药代动力学研究来研究性别和种族对ARICEPT®处置的影响。但是，回顾性药代动力学分析表明，性别和种族（日本人和高加索人）不影响ARICEPT®的清除率。

与血浆蛋白高度结合的药物

已经在这种高度结合的药物（96％）与其他药物（如速尿，地高辛和华法林）之间进行了体外药物置换研究。浓度为0.3-10μg/ mL的ARICEPT®不会影响速尿（5μg/ mL），地高辛（2 ng / mL）和华法林（3μg/ mL）与人白蛋白的结合。同样，呋塞米，地高辛和华法林也不影响ARICEPT®与人白蛋白的结合。

ARICEPT®对其他药物代谢的影响

没有体内临床试验研究过ARICEPT®对通过CYP 3A4（例如西沙必利，特非那定）或通过CYP 2D6（例如imipramine）代谢的药物清除的影响。但是，体外研究显示与这些酶的结合率较低（平均K i约为50-130μM），考虑到多奈哌齐的治疗性血浆浓度（164 nM），表明干扰的可能性很小。

未知ARICEPT®是否具有任何酶诱导潜力。

正式的药代动力学研究评估了ARICEPT®与茶碱，西咪替丁，华法林和地高辛相互作用的潜力。没有观察到对这些药物的药代动力学的显着影响。

其他药物对ARICEPT®代谢的影响

CYP450、3A4和2D6的抑制剂酮康唑和奎尼丁分别在体外抑制多奈哌齐的代谢。奎尼丁是否有临床作用尚不清楚。在一项针对18位健康志愿者的为期7天的交叉研究中，酮康唑（200 mg qd）使多奈哌齐（5 mg qd）的平均浓度（AUC 0-24和C max ）增加了36％。浓度增加的临床相关性未知。

CYP 2D6和CYP 3A4的诱导剂（例如苯妥英，卡马西平，地塞米松，利福平和苯巴比妥）可以提高ARICEPT®的清除率。

正式的药代动力学研究表明，并用地高辛或西咪替丁对ARICEPT®的代谢没有明显影响。

阿立普特口服液的适应症和用法

ARICEPT®适用于治疗阿尔茨海默氏型痴呆。在轻度至中度阿尔茨海默氏病患者以及重度阿尔茨海默氏病患者中已证明疗效。

禁忌症

ARICEPT®禁用于对盐酸多奈哌齐或哌啶衍生物过敏的患者。

警告事项

麻醉

作为胆碱酯酶抑制剂的ARICEPT®可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉的松弛。

心血管疾病

由于胆碱酯酶抑制剂的药理作用，可能对窦房和房室结具有迷走神经作用。无论是否患有已知的潜在心脏传导异常，这种作用都可能表现为心动过缓或心脏阻滞。据报道，突触发作与使用ARICEPT®有关。

胃肠道疾病

通过其主要作用，胆碱酯酶抑制剂可望由于胆碱能活性的增加而增加胃酸的分泌。因此，应密切监测患者活动性或隐性胃肠道出血的症状，尤其是那些有溃疡风险的患者，例如有溃疡病史或同时接受非甾体类抗炎药（NSAIDS）的患者。与安慰剂相比，ARICEPT®的临床研究表明，消化性溃疡疾病或胃肠道出血的发生率没有增加。

作为其药理特性的可预测结果，ARICEPT®已显示会引起腹泻，恶心和呕吐。这些效应在发生时，以10毫克/天的剂量比5毫克/天的剂量更频繁地出现。在大多数情况下，这些影响是轻微的和短暂的，有时持续一到三周，并且在继续使用ARICEPT®时已消失。

泌尿生殖

尽管在ARICEPT®的临床试验中未观察到，但拟胆碱可能会导致膀胱流出阻塞。

神经系统疾病

癫痫发作：拟胆碱有可能引起全身性惊厥。但是，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。

肺部疾病

由于胆碱模拟作用，对患有哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎服用胆碱酯酶抑制剂。

亚硫酸盐

ARICEPT®口服溶液含有偏亚硫酸氢钠，这是一种亚硫酸盐，在某些易感人群中可能引起过敏性反应，包括过敏性症状和危及生命或不严重的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，可能很低。与非哮喘患者相比，哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

预防措施

药物相互作用

（请参阅临床药理学：临床药代动力学：药物相互作用）

没有体内临床试验研究过ARICEPT®对通过CYP 3A4（例如西沙必利，特非那定）或通过CYP 2D6（例如imipramine）代谢的药物清除的影响。但是，体外研究显示与这些酶的结合率较低（平均Ki约为50-130μM），考虑到多奈哌齐的治疗血浆浓度（164 nM），表明干扰的可能性很小。

未知ARICEPT®是否具有任何酶诱导潜力。

正式的药代动力学研究评估了ARICEPT®与茶碱，西咪替丁，华法林和地高辛相互作用的潜力。没有观察到对这些药物的药代动力学的显着影响。

酮康唑和奎尼丁分别是CYP450、3A4和2D6的抑制剂，在体外抑制多奈哌齐的代谢。这些抑制剂是否有临床作用尚不清楚。在一项针对18位健康志愿者的为期7天的交叉研究中，酮康唑（200 mg qd）使多奈哌齐（5 mg qd）的平均浓度（AUC 0-24和C max ）增加了36％。浓度增加的临床相关性未知。

CYP 2D6和CYP 3A4的诱导剂（例如苯妥英，卡马西平，地塞米松，利福平和苯巴比妥）可以提高ARICEPT®的清除率。

正式的药代动力学研究表明，并用地高辛或西咪替丁对ARICEPT®的代谢没有明显影响。

与抗胆碱药一起使用

由于其作用机理，胆碱酯酶抑制剂有可能干扰抗胆碱能药物的活性。

与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀酰胆碱，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（例如苯乙二酚）同时给予时，可能会产生协同作用。

致癌，诱变，生育力受损

在高达180 mg / kg / day的剂量下，对CD-1小鼠进行的多奈哌齐盐酸盐的88周致癌性研究没有获得致癌潜力的证据（约为基于mg / m 2的最大推荐人剂量的90倍） ），或在Sprague-Dawley大鼠中进行的104周致癌性研究，剂量最高为30mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为建议的最大人类剂量的30倍）。

多奈哌齐在细菌的Ames反向突变试验或小鼠淋巴瘤正向突变试验中均无致突变性。在中国仓鼠肺（CHL）细胞培养物中的染色体畸变测试中，观察到了一些致分裂作用。多奈哌齐在体内小鼠微核试验中没有致死性，在大鼠体内非计划性DNA合成测定中也不具有遗传毒性。

多奈哌齐在最高10 mg / kg /天的剂量下（约以mg / m 2为基础的人的最大推荐剂量的8倍）对大鼠的生育力没有影响。

怀孕

在怀孕大鼠中进行剂量高达16 mg / kg /天（约是最大推荐人剂量的mg / m 2的13倍）的致畸研究，在怀孕兔子中进行剂量高达10 mg / kg / day（约16的最大推荐剂量（以mg / m 2为基础的人类推荐剂量的2倍）没有透露多奈哌齐有致畸潜力的任何证据。但是，在一项从妊娠第17天到产后20天给予怀孕大鼠10 mg / kg /天（约为最大推荐人类剂量的8倍，以mg / m 2为基础）的研究中，在此剂量下，到产后第4天，死胎数量增加，幼仔存活率略有下降；下一个较低的测试剂量为3 mg / kg /天。孕妇没有足够的或对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在怀孕期间使用ARICEPT®。

不知道多奈哌齐是否会从人乳中排出。 ARICEPT®没有适用于哺乳期母亲的适应症。

儿科用

没有足够的，经过良好控制的试验来证明ARICEPT®在儿童发生的任何疾病中的安全性和有效性。

老人用

阿尔茨海默氏病是一种疾病，主要发生在55岁以上的人群中。使用ARICEPT®参加临床研究的患者的平均年龄为73岁。这些患者中有80％在65至84岁之间，其中49％在75岁或75岁以上。临床试验部分介绍的功效和安全性数据均来自这些患者。 ≥65岁和<65岁的患者组报告的大多数不良事件在临床上无显着差异。

不良反应

轻度至中度老年痴呆症试验

由于ARICEPT®5 mg / day治疗组的不良事件而导致的ARICEPT®对照临床试验中止率与安慰剂治疗组的5％相当。连续7天从5 mg /天升至10 mg /天的患者中止率较高，为13％。

表1显示了导致停药的最常见不良事件，定义为至少2％的患者发生的事件和安慰剂患者发生率的两倍。

最常见的不良事件定义为接受10 mg /天和安慰剂发生率两倍的患者中至少5％的频率发生，很大程度上是由ARICEPT®的拟胆碱作用预测的。这些包括恶心，腹泻，失眠，呕吐，肌肉痉挛，疲劳和厌食。这些不良事件通常是轻度的和短暂的，可以在持续的ARICEPT®治疗期间缓解，而无需调整剂量。

有证据表明，这些常见不良事件的发生频率可能​​受滴定速度的影响。在15和30周的研究中，对269名接受安慰剂的患者进行了开放标签研究。在6周的时间内将这些患者的剂量调整为10 mg /天。常见不良事件的发生率低于对照临床试验中在一周内滴定至10 mg / day的患者所见的发生率，并且与5 mg / day的患者所见的发生率相当。

参见表2，比较一和六周的滴定方案后最常见的不良事件。

引用的事件反映了在高度监视的患者群体中，在严密监控的临床试验条件下获得的经验。在实际的临床实践或其他临床试验中，这些频率估算值可能不适用，因为使用条件，报告行为以及所治疗患者的类型可能有所不同。表3列出了在接受ARICEPT®的安慰剂对照试验中，至少有2％的患者报告了治疗紧急征兆和症状，并且ARICEPT®的发生率比安慰剂分配的患者高。通常，不良事件发生在女性患者中，并且随着年龄的增长而增加。

在全球范围内的临床试验中，已经对ARICEPT®进行了1700多人的治疗。这些患者中约有1200名患者接受了至少3个月的治疗，至少1000例患者接受了至少6个月的治疗。美国的对照和非对照试验包括约900名患者。关于最高剂量10毫克/天，该人群包括650例接受治疗3个月的患者，475例接受治疗6个月的患者和116例接受治疗1年以上的患者。患者暴露范围为1至1214天。

临床研究人员使用自己选择的术语，将在美国进行的3项对照临床试验和两项开放标签试验中出现的治疗紧急征兆和症状记录为不良事件。为了提供具有类似事件类型的个体比例的总体估计，使用修改后的COSTART词典将事件分组为少量标准化类别，并在所有研究中计算事件频率。这些类别在下面的列表中使用。这些频率代表了这些试验中900名接受ARICEPT®的患者所经历的事件的比例。除表2或表3中已列出的不良事件，COSTART术语过于笼统而无法提供信息，或不太可能由药物引起的事件外，所有发生至少两次的不良事件都包括在内。事件按身体系统分类，并使用以下定义列出：频繁的不良事件-至少1/100患者中发生的不良事件；罕见不良事件-发生在1/100至1/1000患者中。这些不良事件不一定与ARICEPT®治疗有关，并且在大多数情况下，在对照研究中观察到安慰剂治疗患者的发生频率相似。在美国以外进行的研究中未发现其他重要的不良事件。

身体整体：经常发生：流行性感冒，胸痛，牙痛；罕见：发烧，面部浮肿，眼眶水肿，裂孔疝，脓肿，蜂窝织炎，发冷，全身发冷，头部饱满，精神不振。

心血管系统：常见：高血压，血管扩张，房颤，潮热，低血压；罕见：心绞痛，体位性低血压，心肌梗塞，房室传导阻滞（一级），充血性心力衰竭，动脉炎，心动过缓，周围血管疾病，室上性心动过速，深静脉血栓形成。

消化系统：频繁：大便失禁，胃肠道出血，腹胀，上腹痛；不常见：勃起，牙龈炎，食欲增加，肠胃胀气，牙周脓肿，胆石症，憩室炎，流口水，口干，发烧疮，胃炎，肠易激，舌头水肿，上腹窘迫，肠胃炎，转氨酶升高，痔疮，肠梗阻，肠梗阻，黑便，多饮，十二指肠溃疡，胃溃疡。

内分泌系统：罕见：糖尿病，甲状腺肿。

血液和淋巴系统：罕见：贫血，血小板增多症，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多，红细胞减少。

代谢和营养失调：频繁：脱水；罕见：痛风，低血钾，肌酸激酶增加，高血糖症，体重增加，乳酸脱氢酶增加。

肌肉骨骼系统：频繁：骨折；罕见：肌肉无力，肌肉束缚。

神经系统：频发：妄想，震颤，易怒，感觉异常，攻击性，眩晕，共济失调，性欲增加，躁动不安，异常哭泣，神经质，失语； Infrequent: cerebrovascular accident, intracranial hemorrhage, transient ischemic attack, emotional lability, neuralgia, coldness (localized), muscle spasm, dysphoria, gait abnormality, hypertonia, hypokinesia, neurodermatitis, numbness (localized), paranoia, dysarthria, dysphasia, hostility, decreased libido, melancholia, emotional withdrawal, nystagmus, pacing.

Respiratory System: Frequent: dyspnea, sore throat, bronchitis; Infrequent: epistaxis, post nasal drip, pneumonia, hyperventilation, pulmonary congestion, wheezing, hypoxia, pharyngitis, pleurisy, pulmonary collapse, sleep apnea, snoring.

Skin and Appendages: Frequent: pruritus, diaphoresis, urticaria; Infrequent: dermatitis, erythema, skin discoloration, hyperkeratosis, alopecia, fungal dermatitis, herpes zoster, hirsutism, skin striae, night sweats, skin ulcer.

Special Senses: Frequent: cataract, eye irritation, vision blurred; Infrequent: dry eyes, glaucoma, earache, tinnitus, blepharitis, decreased hearing, retinal hemorrhage, otitis externa, otitis media, bad taste, conjunctival hemorrhage, ear buzzing, motion sickness, spots before eyes.

Urogenital System: Frequent: urinary incontinence, nocturia; Infrequent: dysuria, hematuria, urinary urgency, metrorrhagia, cystitis, enuresis, prostate hypertrophy, pyelonephritis, inability to empty bladder, breast fibroadenosis, fibrocystic breast, mastitis, pyuria, renal failure, vaginitis.

Severe Alzheimer's Disease

Adverse Events Leading to Discontinuation

The rates of discontinuation from controlled clinical trials of ARICEPT® due to adverse events for the ARICEPT® patients were approximately 12% compared to 7% for placebo patients.

The most common adverse events leading to discontinuation, defined as those occurring in at least 2% of ARICEPT® patients and at twice the incidence seen in placebo patients, were anorexia (2% vs 1% placebo), nausea (2% vs <1% placebo), diarrhea (2% vs 0% placebo) and urinary tract infection (2% vs 1% placebo).

Most Frequent Adverse Clinical Events Seen in Association with the Use of ARICEPT ®

The most common adverse events, defined as those occurring at a frequency of at least 5% in patients receiving ARICEPT® and twice the placebo rate, are largely predicted by ARICEPT®'s cholinomimetic effects.这些包括腹泻，厌食，呕吐，恶心和瘀斑。 These adverse events were often of mild intensity and transient, resolving during continued ARICEPT® treatment without the need for dose modification.

Adverse Events Reported in Controlled Trials

Table 4 lists treatment emergent signs and symptoms that were reported in at least 2% of patients in placebo-controlled trials who received ARICEPT® and for which the rate of occurrence was greater for ARICEPT® assigned than placebo assigned patients.

最常见的不良反应

最常见的不良反应（定义为接受10 mg /天和安慰剂发生率两倍的患者中至少5％的频率发生）在很大程度上由Aricept的拟胆碱作用预测。这些包括恶心，腹泻，失眠，呕吐，肌肉痉挛，疲劳和厌食。这些不良反应通常是短暂的，可以在持续的Aricept治疗期间解决，而无需调整剂量。

有证据表明，这些常见不良反应的发生频率可能​​受滴定速度的影响。在15周和30周的研究中，对269位接受安慰剂的患者进行了开放标签研究。在6周的时间内将这些患者的剂量调整为10 mg /天。常见不良反应的发生率低于对照临床试验中在一周内滴定至10 mg / day的患者所见的发生率，并且与5 mg / day的患者所见的发生率相当。

一周和六周的滴定方案后最常见的不良反应比较见表2。

表3列出了接受安慰剂对照试验的至少2％的接受Aricept 5 mg或10 mg合并治疗的患者中发生的不良反应，接受Aricept治疗的患者的发生率高于使用安慰剂的患者。通常，随着年龄的增长，女性患者中不良反应的发生频率更高。

严重阿尔茨海默氏病（Aricept 5 mg /天和10 mg /天）

在至少持续6个月的临床试验期间，已对600例重度阿尔茨海默氏病患者进行了Aricept的治疗，其中包括3项双盲，安慰剂对照试验，其中2项具有开放标签扩展名。

不良反应导致停药

由于Aricept患者的不良反应，Aricept的对照临床试验中止的比率约为12％，而安慰剂患者为7％。导致停药的最常见不良反应，定义为在至少2％的Aricept中发生的不良反应 厌食症（2％比1％安慰剂），恶心（2％比<1％安慰剂），腹泻（2％比0％安慰剂）和尿毒症（发生率是安慰剂的两倍或更多）感染（2％vs. 1％安慰剂）。

最常见的不良反应

最常见的不良反应（定义为在接受Aricept的患者中至少以5％的频率发生并且以两倍或更多的安慰剂发生）由Aricept的拟胆碱作用预测。这些包括腹泻，厌食，呕吐，恶心和瘀斑。这些不良反应通常是短暂的，可以在持续的Aricept治疗期间解决，而无需调整剂量。

表4列出了在接受安慰剂对照试验的5％或10 mg混合安慰剂对照试验中，至少有2％的患者发生了不良反应，并且用Aricept治疗的患者发生率比安慰剂高。

中度至重度阿尔茨海默氏病（Aricept 23 mg / day）

在临床试验中，Aricept 23 mg / day已被全球范围内的1300多人使用。这些患者中约有1050名患者接受了至少三个月的治疗，而超过950名患者接受了至少六个月的治疗。患者暴露范围为1到500天以上。

不良反应导致停药

一项因不良反应而导致的Aricept 23 mg / day对照临床试验的中止率（10％）高于10 mg / day治疗组（8％）。表5显示了导致停药的最常见不良反应，定义为至少1％的患者中发生且大于10 mg /天的患者。

23 mg组中由于不良反应而停药的大多数发生在治疗的第一个月。

服用Aricept的最常见不良反应23毫克/天

最常见的不良反应定义为频率至少为5％，包括恶心，腹泻，呕吐和厌食。

表6列出了在比较这两种剂量的对照临床试验中，至少有2％的患者每天接受23 mg /天的Aricept发生的不良反应，其发生频率高于接受10 mg /天的Aricept的患者。在这项研究中，服用Aricept或不服用美金刚的患者的不良反应类型没有重要差异。

6.2售后经验

在批准使用Aricept的过程中，已确认出以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

腹痛，躁动，攻击性，胆囊炎，意识错乱，抽搐，幻觉，心脏传导阻滞（所有类型），溶血性贫血，肝炎，低钠血症，抗精神病药恶性综合症，胰腺炎，皮疹，横纹肌溶解症，QTc延长和扭转小尖峰。

7药物相互作用

7.1与抗胆碱药合用

由于其作用机理，胆碱酯酶抑制剂有可能干扰抗胆碱能药物的活性。

7.2与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀酰胆碱，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（如苯乙二酚）同时给予时，可能会产生协同作用。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

关于孕妇使用Aricept相关的发育风险，尚无足够的数据。在动物实验中，当多奈哌齐妊娠和整个后半段被给予怀孕大鼠和器官中的兔子，但给予大鼠中没有观察到发育毒性哺乳导致增加死产和临床相关剂量[见数据]降低后代生存。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于指定人群，主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间口服多奈哌齐对怀孕的大鼠和兔子没有产生任何致畸作用，剂量最高为16 mg / kg / day（约每毫克23 mg / day的最大推荐人剂量[MRHD]的6倍） / m 2基准）和10 mg / kg /天（大约是MRHD的7倍，以mg / m 2基准）。在妊娠后期以及哺乳至断奶的整个过程中，对大鼠口服多奈哌齐（1、3、10 mg / kg /天）导致死胎增加，并以最高剂量在产后第4天降低子代存活率。 3 mg / kg /天的无效剂量大约等于MRHD（以mg / m 2计） 。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中多奈哌齐或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Aricept的临床需求以及Aricept或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

阿尔茨海默氏病是一种疾病，主要发生在55岁以上的人群中。参加Aricept临床研究的患者的平均年龄为73岁。这些患者中有80％在65至84岁之间，49％的患者年龄在75岁或以上。临床试验部分介绍的功效和安全性数据均来自这些患者。 ≥65岁且<65岁的患者组报告的大多数不良反应在临床上无显着差异。

8.6体重较轻的人

在对照临床试验中，在Aricept 23 mg治疗组的患者中，体重<55 kg的患者比体重55 kg或以上的患者有更多的恶心，呕吐和体重减轻。由于不良反应也有更多的撤药。该发现可能与较高的血浆暴露和较低的体重有关。

10过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，因此建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。

与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。过量服用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，其特征为严重的恶心，呕吐，流涎，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。叔抗胆碱能药（如阿托品）可用作Aricept过量的解毒剂。建议静脉滴注硫酸阿托品以达到效果：初始剂量为1.0至2.0 mg静脉注射，随后根据临床反应给予剂量。当与其他抗胆碱能药如格隆溴铵合用时，其他胆碱模拟药物已报道了血压和心率的非典型反应。尚不清楚是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除Aricept和/或其代谢产物。

与动物剂量相关的毒性迹象包括自发运动减少，俯卧姿势，步态蹒跚，流泪，阵挛性抽搐，呼吸抑制，流涎，瞳孔缩小，震颤，束缚和体表温度降低。

11说明

Aricept（盐酸多奈哌齐）是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，化学上称为（±）-2，3-dihydro-5，6-dimethoxy-2-[[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]甲基]- 1 H-茚-1-酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐在药理文献中通常称为E2020。它的化学式为C 24 H 29 NO 3 HCl，分子量为415.96。盐酸多奈哌齐为白色结晶粉末，可自由溶于氯仿，易溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和正己烷。

Aricept可在含有5、10或23 mg盐酸多奈哌齐的薄膜衣片中口服给药。

5毫克和10毫克片剂中的非活性成分是乳糖一水合物，玉米淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素和硬脂酸镁。薄膜包衣含有滑石粉，聚乙二醇，羟丙甲纤维素和二氧化钛。此外，10毫克片剂还包含黄色氧化铁（合成物）作为着色剂。

23毫克片剂中的非活性成分包括乙基纤维素，羟丙基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁和C型甲基丙烯酸共聚物。薄膜包衣包括三氧化二铁，羟丙甲纤维素2910，聚乙二醇8000，滑石粉和二氧化钛。

Aricept ODT片剂可用于口服。每个Aricept ODT片剂均含5或10毫克盐酸多奈哌齐。非活性成分是角叉菜胶，甘露醇，胶体二氧化硅和聚乙烯醇。此外，10毫克片剂还含有氧化铁（黄色）作为着色剂。

12临床药理学

12.1行动机制

当前关于阿尔茨海默氏病的认知体征和症状的发病机理的理论将其中一些归因于胆碱能神经传递的缺乏。

盐酸多奈哌齐被认为通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过可逆地抑制乙酰胆碱酯酶的水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。没有证据表明多奈哌齐会改变基础性痴呆过程的进程。

12.3药代动力学

多奈哌齐的药代动力学在每天一次的1-10 mg剂量范围内呈线性关系。 Aricept片剂的吸收速率和程度不受食物的影响。

根据在阿尔茨海默氏病患者中测得的血浆多奈哌齐浓度的人群药代动力学分析，口服给药后，Aricept 23 mg片剂在约8小时内达到峰值血浆浓度，而Aricept 10 mg片剂则为3小时。 Aricept 23 mg片剂的峰值血浆浓度比Aricept 10 mg片剂高约2倍。

Aricept ODT 5 mg和10 mg分别与Aricept 5 mg和10 mg片剂生物等效。尚未对Aricept ODT进行食品效果研究；但是，使用Aricept ODT对食物的影响预计很小。可以不考虑进餐而服用Aricept ODT。

多奈哌齐的消除半衰期约为70小时，平均表观血浆清除率（Cl / F）为0.13-0.19 L / hr / kg。多次给药后，多奈哌齐在血浆中累积4-7倍，并在15天内达到稳态。稳态分配体积为12-16 L / kg。多奈哌齐是约96％结合于人血浆蛋白，主要是白蛋白（约75％）和α1 -酸性糖蛋白（约21％）以上2-1000毫微克/毫升的浓度范围。

多奈哌齐既从尿中排出，又被广泛代谢为四种主要代谢物，其中两种是有活性的，还有许多次要代谢物，但尚未鉴定出全部。多奈哌齐通过CYP 450同工酶2D6和3A4代谢，并经历葡萄糖醛酸化。施用14 C标记的多奈哌齐后，血浆放射性以占剂量的百分比表示，主要以完整的多奈哌齐（53％）和6-O-去甲基多奈哌齐（11％）表示，据报道抑制乙酰胆碱酯酶在体外的程度与多奈哌齐相同，在血浆中的浓度约为多奈哌齐的20％。在10天的时间里，尿液和粪便中分别回收了总放射性的约57％和15％，而28％仍未回收，而多奈哌齐剂量中约有17％作为未改变的药物在尿中回收。 CYP2D6基因型在阿尔茨海默氏病患者中的作用检查显示，CYP2D6基因型亚组间的清除率值存在差异。与大量代谢物相比，不良代谢物清除速度慢31.5％，而超快速代谢物清除速度快24％。

肝病
在一项针对10名稳定型酒精性肝硬化患者的研究中，相对于10名年龄和性别相匹配的健康受试者，Aricept的清除率降低了20％。

肾病
在一项针对11名中度至重度肾功能不全（Cl C <18 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者的研究中，Aricept的清除率与11名年龄和性别相匹配的健康受试者没有差异。

年龄
没有进行正式的药代动力学研究来检查Aricept药代动力学中与年龄相关的差异。人群药代动力学分析表明，患者多奈哌齐的清除率随着年龄的增长而降低。与65岁的受试者相比，90岁的受试者的清除率降低了17％，而40岁的受试者的清除率提高了33％。年龄对多奈哌齐清除率的影响在临床上可能并不重要。

性别与种族
没有进行专门的药代动力学研究来研究性别和种族对Aricept的影响。然而，在阿尔茨海默氏病患者中测得的血浆多奈哌齐浓度的回顾性药代动力学分析和群体药代动力学分析表明，性别和种族（日本人和高加索人）并未在很大程度上影响Aricept的清除率。

身体W八
体重和清除率之间存在关系。在从50公斤到110公斤的体重范围内，清除率从7.77升/小时增加到14.04升/小时，对于70千克的个人，清除率为10升/小时。

药物相互作用

阿立普对其他药物代谢的影响
尚无体内临床试验研究过Aricept对由CYP 3A4（例如，西沙必利，特非那定）或由CYP 2D6（例如，丙咪嗪）代谢的药物清除的影响。但是，体外研究显示与这些酶的结合率较低（平均K i约为50-130μM），考虑到多奈哌齐的治疗性血浆浓度（164 nM），表明干扰的可能性很小。根据体外研究，多奈哌齐在临床相关浓度下几乎没有或没有直接抑制CYP2B6，CYP2C8和CYP2C19的证据。

Aricept是否具有任何酶诱导潜力尚不清楚。正式的药代动力学研究评估了Aricept与茶碱，西咪替丁，华法林，地高辛和酮康唑相互作用的潜力。没有观察到Aricept对这些药物的药代动力学的影响。

其他药物对Aricept代谢的影响
酮康唑和奎尼丁分别是CYP450 3A和2D6的强抑制剂，在体外抑制多奈哌齐的代谢。奎尼丁是否有临床作用尚不清楚。人群药代动力学分析表明，在同时存在CYP2D6抑制剂的情况下，服用Aricept 10和23 mg的阿尔茨海默病患者多奈哌齐AUC升高约17％至20％。这代表了弱，中度和强CYP2D6抑制剂的平均作用。在一项针对18位健康志愿者的为期7天的交叉研究中，酮康唑（200 mg qd）使多奈哌齐（5 mg qd）的平均浓度（AUC 0-24和C max ）增加了36％。浓度增加的临床相关性未知。

CYP 3A的诱导剂（例如苯妥英钠，卡马西平，地塞米松，利福平和苯巴比妥）可以提高Aricept的清除率。

正式的药代动力学研究表明，并发地高辛或西咪替丁对Aricept的代谢没有显着影响。

一项体外研究表明多奈哌齐不是P-糖蛋白的底物。

与血浆蛋白高度结合的药物
已经在这种高度结合的药物（96％）与其他药物（如速尿，地高辛和华法林）之间进行了体外药物置换研究。浓度为0.3-10微克/ mL的Aricept不会影响速尿（5微克/ mL），地高辛（2 ng / mL）和华法林（3微克/ mL）与人白蛋白的结合。同样，Aricept与人白蛋白的结合不受速尿，地高辛和华法林的影响。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

在多奈哌齐的88周致癌性研究中，口服剂量不超过180 mg / kg / day（约23 mg / day的最大推荐人剂量[MRHD]的40倍，MRHD]的40倍），未获得致癌潜力的证据。 / m 2基础），或在大鼠中进行的104周致癌性研究，口服剂量最高为30 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为MRHD的13倍）。

多奈哌齐在一系列遗传毒性试验（体外细菌反向突变，体外小鼠淋巴瘤tk ，体外染色体畸变和体内小鼠微核）中呈阴性。

多奈哌齐在交配前和交配过程中对雄性和雌性给药，口服直至10 mg / kg / day（以mg / m 2为基础，约为MRHD的4倍），口服剂量对大鼠的生育能力没有影响。 。

13.2动物毒理学和/或药理学

在雌性大鼠的急性剂量神经毒性研究中，与单独使用美金刚相比，口服多奈哌齐和美金刚合用会导致神经变性的发生率，严重性和分布增加。该组合的无效水平与临床相关的血浆多奈哌齐和美金刚水平相关。

这一发现与人类的相关性未知。

14临床研究

14.1轻度至中度阿尔茨海默氏病

两项针对阿尔茨海默氏病患者的随机，双盲，安慰剂对照临床研究的结果（通过NINCDS和DSM III-R诊断为Mini-Mental）证实了Aricept治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病的有效性状态检查≥10和≤26，临床痴呆评分为1或2）。参加Aricept试验的患者的平均年龄为73岁，范围为50至94。大约62％的患者为女性，38％为男性。种族分布是白人95％，黑人3％，其他种族2％。

10 mg的较高剂量并未提供统计学上显着大于5 mg的临床益处。但是，建议根据组平均得分的顺序和这些临床试验数据的剂量趋势分析，每天服用10 mg Aricept可能会为某些患者带来更多益处。因此，是否使用10mg的剂量是处方者和患者偏好的问题。

研究成果措施
在每项研究中，使用双重结果评估策略评估了Aricept治疗的有效性。

使用阿尔茨海默氏病疾病评估量表（ADAS-cog）的认知子量表评估了Aricept改善认知能力的能力，该量表已在阿尔茨海默氏病患者的纵向队列中得到广泛验证。 ADAS齿轮检查认知表现的选定方面，包括记忆，方向，注意力，推理，语言和实践的要素。 ADAS-cog评分范围是0到70，得分越高表示认知障碍越大。正常成年人的得分可能低至0或1，但非痴呆症成年人的得分略高并不罕见。

The patients recruited as participants in each study had mean scores on the ADAS-cog of approximately 26 points, with a range from 4 to 61. Experience based on longitudinal studies of ambulatory patients with mild to moderate Alzheimer's disease suggest that scores on the ADAS-cog increase (worsen) by 6-12 points per year. However, smaller changes may be seen in patients with very mild or very advanced disease since the ADAS-cog is not uniformly sensitive to change over the course of the disease. The annualized rate of decline in the placebo patients participating in Aricept trials was approximately 2 to 4 points per year.

The ability of Aricept to produce an overall clinical effect was assessed using a Clinician's Interview-Based Impression of Change that required the use of caregiver information, the CIBIC-plus. The CIBIC-plus is not a single instrument and is not a standardized instrument like the ADAS-cog. Clinical trials for investigational drugs have used a variety of CIBIC formats, each different in terms of depth and structure.

As such, results from a CIBIC-plus reflect clinical experience from the trial or trials in which it was used and cannot be compared directly with the results of CIBIC-plus evaluations from other clinical trials. The CIBIC-plus used in Aricept trials was a semi-structured instrument that was intended to examine four major areas of patient function: General, Cognitive, Behavioral, and Activities of Daily Living. It represents the assessment of a skilled clinician based upon his/her observations at an interview with the patient, in combination with information supplied by a caregiver familiar with the behavior of the patient over the interval rated. The CIBIC-plus is scored as a seven-point categorical rating, ranging from a score of 1, indicating “markedly improved,” to a score of 4, indicating “no change” to a score of 7, indicating “markedly worse.” The CIBIC-plus has not been systematically compared directly to assessments not using information from caregivers (CIBIC) or other global methods.

Thirty-Week Study

In a study of 30 weeks duration, 473 patients were randomized to receive single daily doses of placebo, 5 mg/day or 10 mg/day of Aricept. The 30-week study was divided into a 24-week double-blind active treatment phase followed by a 6-week single-blind placebo washout period. The study was designed to compare 5 mg/day or 10 mg/day fixed doses of Aricept to placebo. However, to reduce the likelihood of cholinergic effects, the 10 mg/day treatment was started following an initial 7-day treatment with 5 mg/day doses.

Effects on the ADAS-cog
Figure 1 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all three dose groups over the 30 weeks of the study. After 24 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for Aricept treated patients compared to the patients on placebo were 2.8 and 3.1 points for the 5 mg/day and 10 mg/day treatments, respectively. These differences were statistically significant. While the treatment effect size may appear to be slightly greater for the 10 mg/day treatment, there was no statistically significant difference between the two active treatments.

Following 6 weeks of placebo washout, scores on the ADAS-cog for both the Aricept treatment groups were indistinguishable from those patients who had received only placebo for 30 weeks. This suggests that the beneficial effects of Aricept abate over 6 weeks following discontinuation of treatment and do not represent a change in the underlying disease. There was no evidence of a rebound effect 6 weeks after abrupt discontinuation of therapy.

Figure 1. Time-course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 24 Weeks of Treatment.

Figure 2 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment groups who had attained the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X axis. Three change scores (7-point and 4-point reductions from baseline or no change in score) have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to placebo and Aricept have a wide range of responses, but that the active treatment groups are more likely to show greater improvements. A curve for an effective treatment would be shifted to the left of the curve for placebo, while an ineffective or deleterious treatment would be superimposed upon or shifted to the right of the curve for placebo.

Figure 2. Cumulative Percentage of Patients Completing 24 Weeks of Double-blind Treatment with Specified Changes from Baseline ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients who Completed the Study were: Placebo 80%, 5 mg/day 85%, and 10 mg/day 6

已知共有436种药物与Aricept（多奈哌齐）相互作用。

• 7种主要药物相互作用
• 305种中等程度的药物相互作用
• 124种次要药物相互作用

在数据库中显示可能与Aricept（多奈哌齐）相互作用的所有药物。

检查互动

输入药物名称以检查与Aricept（多奈哌齐）的相互作用。

最常检查的互动

查看阿立普（多奈哌齐）与以下药物的相互作用报告。

• Aleve（萘普生）
• 氨氯地平
• 阿司匹林
• Benadryl（苯海拉明）
• COPD（茶碱/愈创甘油醚）
• Exelon（卡巴拉汀）
• 速尿
• 加巴喷丁
• 布洛芬
• Lasix（速尿）
• 左甲状腺素
• Lexapro（依他普仑）
• 立普妥（阿托伐他汀）
• 赖诺普利
• 褪黑激素
• 二甲双胍
• 美托洛尔
• Namenda（美金刚）
• 奥美拉唑
• Plavix（氯吡格雷）
• 思乐康（喹硫平）
• 辛伐他汀
• 拟甲状腺素（左甲状腺素）
• 曲唑酮
• 泰诺（对乙酰氨基酚）
• 维生素D3（胆钙化固醇）
• Xanax（阿普唑仑）

阿立普（多奈哌齐）疾病相互作用

与Aricept（多奈哌齐）有8种疾病相互作用，包括：

• 心动过缓
• 支气管痉挛
• 冠状动脉疾病
• 帕金森症
• PUD
• 癫痫发作
• 甲亢
• 肝功能障碍