Arymo ER的适应症和用法

Arymo ER适用于严重疼痛的治疗，需要每天，全天候，长期的阿片类药物治疗，而替代治疗方案不足。

使用限制

• 由于即使使用推荐剂量的阿片类药物也会上瘾，滥用和误用的风险，并且使用阿片类药物的延长释放剂量可能会导致过量和死亡[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] ，因此保留Arymo ER供使用如果患者的替代治疗选择（例如，非阿片类镇痛药或即释阿片类药物）无效，不能忍受或无法充分提供足够的疼痛控制，则应予以选择。
• 没有将Arymo ER指示为需要的（prn）镇痛药。

Arymo ER剂量和给药

重要剂量和管理说明

Arymo ER仅应由熟悉使用有效阿片类药物治疗慢性疼痛的专业医护人员处方。

单剂量大于60 mg的Arymo ER或大于120 mg的每日总剂量仅适用于已确定对等效阿片类药物耐受性的患者。阿片类药物耐受的患者为每天接受至少60 mg口服吗啡，每小时接受25 mcg透皮芬太尼，每天接受30 mg口服羟考酮，每天接受8 mg口服氢吗啡酮，每天接受25 mg口服羟吗啡酮治疗一周或更长时间每天60 mg口服氢可酮或等镇痛剂量的其他阿片类药物。

• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ）] 。
• 考虑到患者的疼痛严重程度，患者的反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，以及在使用Arymo ER增加剂量后，并相应地调整剂量[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

指导患者将Arymo ER片一次完整地服用，并用足够的水每次服用，以确保在口腔中后立即完全吞咽[见患者咨询信息（ 17 ）] 。指示患者在将片剂放入口腔之前，不要对其进行预浸泡，舔或以其他方式弄湿[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）] 。切割，破碎，压碎，咀嚼或溶解Arymo ER片剂会导致吗啡的释放失控，这可能导致剂量过量和死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

Arymo ER每8或12小时口服一次。

初始剂量

使用Arymo ER作为第一种阿片类镇痛药（无阿片类药物的患者）

每8或12小时口服Arymo ER 15 mg片剂开始治疗。

Arymo ER在非阿片类药物耐受性患者（非阿片类药物耐受性患者）中的使用

不耐受阿片类药物的患者的起始剂量为每8或12小时口服Arymo ER 15 mg。

在不耐受阿片类药物的患者中使用较高的起始剂量可能会导致致命的呼吸抑制[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

从其他口服吗啡转化为Arymo ER

接受其他口服吗啡制剂的患者可通过每12小时一次将患者24小时需求量的一半作为Arymo ER或通过将患者每日需求量的三分之一作为Arymo ER转变为Arymo ER每8小时的时间表。

从其他阿片类药物转换为Arymo ER

当开始进行Arymo ER治疗时，请停用所有其他全天候使用的阿片类药物。

没有通过临床试验确定的从其他阿片类药物向Arymo ER转化的转化率。每8到12小时使用Arymo ER 15 mg口服给药。

低估患者的24小时口服吗啡剂量并提供急救药物（例如，立即释放的吗啡）比高估24小时的口服吗啡剂量和处理因过量而引起的不良反应更为安全。尽管可以轻松获得有用的阿片类药物当量表，但患者之间的阿片类药物和阿片类药物效价存在差异。

必须仔细观察并频繁滴定，直到新阿片类药物的疼痛控制稳定为止。将患者转换为Arymo ER后，监视患者是否有阿片类药物停药的体征和症状以及是否有过度镇静/毒性的迹象。

从肠胃外吗啡或其他阿片类药物（肠胃外或口服）转化为Arymo ER

从胃肠外吗啡或其他非吗啡类阿片类药物（肠胃外或口服）转化为Arymo ER时，请考虑以下几点：

肠胃外与口服吗啡之比：可能需要2至6毫克口服吗啡来提供相当于1毫克肠胃外吗啡的镇痛效果。通常，吗啡的剂量约为先前每日肠胃外吗啡需求量的三倍就足够了。

口服吗啡硫酸盐的其他肠胃外或口服非吗啡阿片类药物：由于缺乏针对这些类型的止痛药替代的系统证据，因此无法提供具体建议。可以使用已发布的相对效价数据，但是这些比率是近似值。通常，以估计的每日吗啡需求量的一半作为初始剂量开始，通过补充速释吗啡来解决镇痛作用不足。

从美沙酮到Arymo ER的转化

将美沙酮转化为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮与其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前的剂量暴露而有很大差异。美沙酮的半衰期长，可以在血浆中积聚。

滴定和维持治疗

分别将Arymo ER滴定至可提供足够镇痛作用并最大程度减少不良反应的剂量。不断重新评估接受Arymo ER的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或滥用的发展[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。在长期治疗期间，应定期重新评估对使用阿片类镇痛药的持续需求。

经历突破性疼痛的患者可能需要增加Arymo ER的剂量，或者可能需要使用适当剂量的速释镇痛药进行抢救。如果剂量稳定后疼痛程度增加，请在增加Arymo ER剂量之前尝试确定疼痛加剧的根源。由于稳态血药浓度是在1天内估算的，因此Arymo ER剂量调整可以每1至2天进行一次。

如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，可以减少后续剂量。调整剂量，以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

终止Arymo ER

当患者不再需要使用Arymo ER片剂进行治疗时，逐渐减少剂量，每2至4天逐渐减少25％至50％，同时仔细监测戒断的症状和体征。如果患者出现这些症状或体征，可通过增加减小之间的间隔，减小剂量的变化量或两者，将剂量提高到先前的水平并逐渐减量。不要突然停止使用Arymo ER。

剂型和优势

• Arymo ER（硫酸吗啡）缓释片15毫克（蓝膜包衣的胶囊状片剂，带有“ EGLT 15”浮雕）
• Arymo ER（硫酸吗啡）缓释片30毫克（浅紫色薄膜衣，胶囊状片剂，用“ EGLT 30”压花）
• Arymo ER（硫酸吗啡）缓释片60毫克（浅橙色膜衣，胶囊状片剂，带有“ EGLT 60”浮雕）

禁忌症

Arymo ER禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 在不受监控的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或在最近14天内使用[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 已知或疑似胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
• 对吗啡过敏（例如过敏反应） [请参阅不良反应（ 6.2 ）]

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Arymo ER含有吗啡（附表II受控物质）。作为一种阿片类药物，Arymo ER使用户面临成瘾，滥用和滥用的风险。随着诸如Arymo ER之类的缓释产品在很长一段时间内释放阿片类药物，由于存在大量的吗啡，存在过量用药和死亡的更大风险[参见药物滥用和依赖性（ 9 ）] 。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当处方Arymo ER的患者和非法获得药物的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Arymo ER之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监视所有接受Arymo ER的患者这些行为或状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险增加的患者开处方阿片类药物，如Arymo ER，但在此类患者中使用时，必须就正确使用Arymo ER的风险进行深入咨询，并密切监视成瘾，滥用和滥用的迹象。

试图通过压碎，吸食或注射溶解的产品来滥用或滥用Arymo ER可能会损害某些延长释放的特性，从而导致吗啡的释放，这可能导致剂量过量和死亡[参见剂量过量（ 10 ）] 。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或配发Arymo ER时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确存储和处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有获批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）：www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持性措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（ 10 ）] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用Arymo ER的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，随着Arymo ER剂量的增加以及之后剂量的增加。

为了降低呼吸抑制的风险，Arymo ER的正确剂量和滴定是必不可少的[参见剂量和用法（ 2 ）] 。将患者从另一类阿片类药物转换为患者时，高估Arymo ER剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入甚至一剂Arymo ER，尤其是儿童，由于过量的吗啡会导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长期使用Arymo ER可导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（ 8.1 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

将Arymo ER与苯二氮卓类药物或其他CNS抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，醇）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开具处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（ 7 ）] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当将Arymo ER与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，向患者和护理人员提供有关呼吸抑制和镇静风险的建议。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。筛查患者是否存在滥用毒品的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（ 7 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁忌在不受监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Arymo ER。

慢性肺病患者：经Arymo ER治疗的患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制的患者，其呼吸驱动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，即使使用Arymo ER的推荐剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

老人，恶病质，或体弱者：危及生命的呼吸抑制更可能发生在老年人，恶病质或虚弱的病人发生，因为他们可能已经改变的药代动力学或改变间隙相比，更年轻，更健康的患者[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

密切监测这样的患者，特别是发起和滴定Arymo ER时和当Arymo ER与其它药物共同给予该压低呼吸[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.4 ）]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

与单胺氧化酶抑制剂的相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）可能增强吗啡的作用，包括呼吸抑制，昏迷和神志不清。服用MAOI的患者或停止此类治疗的14天内，不得使用Arymo ER。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

Arymo ER可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（ 7 ）] 。在开始或调整Arymo ER剂量后，监测这些患者的低血压迹象。在循环休克患者中，Arymo ER可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Arymo ER。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受颅内CO 2保留作用影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤证据的患者），Arymo ER可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Arymo ER治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用Arymo ER。

小胃肠道管腔风险患者的吞咽困难和阻塞风险

潮湿的Arymo ER片剂可能会变粘，导致吞咽片剂困难。患者可能会感到窒息，呕吐，反流和药片卡在喉咙中。指导患者在放入口腔之前，不要预先浸泡，舔或以其他方式弄湿Arymo ER片剂，并每次一次用足量的水服用一粒片剂，以确保放入口腔后立即完全吞咽。

片剂的黏性和肿胀也可能使患者容易肠梗阻和憩室炎加重。患有潜在胃肠道疾病（例如食道癌或结肠癌，胃肠道小）的患者发生这些并发症的风险更大。对于吞咽困难且有潜在胃肠道疾病风险且导致胃肠道内腔较小的患者，请考虑使用其他镇痛剂。

胃肠道疾病患者的使用风险

Arymo ER是胃肠道阻塞（包括麻痹性肠梗阻）患者的禁忌症。

Arymo ER中的吗啡可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Arymo ER中的吗啡可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病史的患者，以在Arymo ER治疗期间控制癫痫发作。

退出

请勿在物理上依赖阿片类药物的患者中突然停用Arymo ER。在停药的Arymo ER患者中，逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中，吗啡迅速减少可能导致戒断综合症和疼痛恢复[见剂量和用法（ 2.4 ），药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

此外，避免在已接受或正在接受包括阿瑞莫在内的全阿片类激动剂治疗过程的患者中使用混合激动剂/拮抗剂（即喷他佐辛，纳布啡和丁啡诺）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。 ER。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或可能引起戒断症状。

驾驶和操作机械的风险

Arymo ER可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机械）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Arymo ER的作用并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]
• 退出[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Arymo ER可能会增加发生严重不良反应的风险，例如使用其他阿片类镇痛药观察到的不良反应，包括呼吸抑制，呼吸暂停，呼吸骤停，循环压抑，低血压或休克[请参阅剂量过量（ 10 ）] 。

最常观察到的反应

在临床试验中，硫酸吗啡缓释制剂最常见的不良反应是便秘，头晕，镇静，恶心，呕吐，出汗，烦躁不安和欣快感。

在非卧床患者和未经历严重疼痛的患者中，其中一些影响似乎更为明显。

较少观察到的反应

心血管疾病：心动过速，心动过缓，心

眼疾：视力障碍，视力模糊，复视，瞳孔缩小

胃肠道疾病：口干，腹泻，腹痛，便秘，消化不良

一般疾病和给药部位情况：发冷，感觉异常，浮肿，周围水肿，无力

肝胆疾病：胆绞痛

代谢与营养失调：厌食

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉僵硬，肌肉抽搐

神经系统疾病：晕厥前，晕厥，头痛，震颤，肌肉运动不协调，抽搐，颅内压升高，味觉改变，感觉异常，眼球震颤

精神疾病：躁动，情绪改变，焦虑，抑郁，梦想异常，幻觉，迷失方向，失眠

肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留，尿，抗利尿作用

生殖系统和乳房疾病：性欲和/或效能降低

呼吸，胸和纵隔疾病：喉痉挛

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，荨麻疹，皮疹

血管疾病：潮红，低血压，高血压

上市后经验

在硫酸吗啡缓释制剂的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。这些事件包括：闭经，乏力，支气管痉挛，精神错乱，药物过敏，疲劳，痛觉过敏，高渗，肠梗阻，肝酶增加，肠梗阻，嗜睡，不适，肺水肿，思维障碍，嗜睡和眩晕。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：阿片类药物使用引起肾上腺皮质功能不全的病例已有报道，超过一个月的使用时间更为频繁。

过敏反应：已经报道了Arymo ER中所含成分的过敏反应。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已发生雄激素缺乏症[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

药物相互作用

表1包括与Arymo ER的临床上重要的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

怀孕期间长时间使用阿片类镇痛药会引起新生儿阿片类戒断综合征[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。目前尚无孕妇用Arymo ER的数据可告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用吗啡的已发表研究尚未报道与吗啡和主要的出生缺陷有明确的关联[请参见《人类数据》 。在已发表的动物生殖研究中，在妊娠早期皮下注射吗啡会导致仓鼠和小鼠的神经管缺陷（即脑啡和颅裂症），其剂量为人体每日60 mg的5和16倍（基于体表面积（HDD）），分别是兔的胎儿体重降低和HDD的0.4倍时流产发生率增加，大鼠的HDD的6倍时发育迟缓，小鼠的HDD的16倍时轴向骨骼融合和隐睾症。在器官形成过程中和通过哺乳期给怀孕的大鼠服用硫酸吗啡会导致发osis，体温过低，脑重量下降，幼仔死亡率降低，幼仔体重降低以及对生殖组织的不良影响，其作用是硬盘驱动器的3-4倍；以及后代大脑中长期的神经化学变化，这与行为反应的改变有关，这种反应一直持续到成年期，与HDD相当且少于HDD [见动物数据] 。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿戒断综合症的发作，持续时间和严重程度根据所使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。观察新生儿有无阿片类药物戒断综合症，并采取相应措施[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

人工或分娩

阿片类药物会穿过胎盘，并可能在新生儿中产生呼吸抑制和心理生理效应。阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮）必须能够逆转新生儿中阿片类药物引起的呼吸抑制。不建议将Arymo ER用于分娩期间和临产前的妇女，因为使用短效止痛药或其他止痛技术更为合适。阿片类镇痛药（包括Arymo ER）可以通过暂时降低子宫收缩的强度，持续时间和频率的动作来延长产程。但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

人数据

以人群为基础的前瞻性队列研究的结果，包括70名在怀孕前三个月接触吗啡的妇女和448个在怀孕期间任何时间接触吗啡的妇女，均未显示先天性畸形的风险增加。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和非随机研究设计，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

动物资料

尚未对吗啡进行正式的生殖和发育毒理学研究。以下已发表的研究报告的暴露裕度是基于人体表面积比较（HDD），基于人类每天60 mg吗啡的剂量。

在妊娠第8天对怀孕的仓鼠皮下注射硫酸吗啡（35-322 mg / kg）后，注意到了神经管的缺陷（脑干和颅裂症）（4.7到43.5倍HDD）。在这项研究中未定义无不良反应的水平，并且该发现不能明确归因于母体毒性。在妊娠第8天或第9天以200 mg / kg或更高剂量向怀孕的小鼠单次皮下（SC）注射硫酸吗啡（100-500 mg / kg）后，据报神经管缺陷（无力），轴向骨骼融合和隐睾症（HDD的16倍）和400 mg / kg或更高的胎儿吸收（HDD的32倍）。在该模型中，100 mg / kg吗啡后未观察到不良反应（HDD的8倍）。在一项研究中，在向小鼠连续皮下输注大于或等于2.72 mg / kg（HDD的0.2倍）的剂量后，注意到脑电图，肾积水，肠出血，枕上裂，胸骨畸形和剑突畸形。随着日剂量的增加，这种作用减弱。可能是由于在这些输注条件下快速产生耐受性。该报告的临床意义尚不清楚。

从妊娠第7天到第9天，在用20 mg / kg /天硫酸吗啡（是HDD的3.2倍）治疗的怀孕大鼠中观察到胎儿体重减少，尽管有母体毒性（死亡率为10％），但没有证据表明畸形。在第二项大鼠研究中，发现在35 mg / kg / day时胎儿体重下降和生长迟缓的发生率增加（HDD的5.7倍），在70 mg / kg / day时胎儿的数量减少（HDD的11.4倍） ），从妊娠第5天到第20天，通过连续输注10、35或70 mg / kg /天的硫酸吗啡来治疗妊娠大鼠，没有证据表明胎儿有畸形或母体毒性。

An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10-50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated.

In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (eg, decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater.

Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and non-opioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD).

Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice were treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5-day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

哺乳期

风险摘要

Morphine is present in breast milk. Published lactation studies report variable concentrations of morphine in breast milk with administration of immediate-release morphine to nursing mothers in the early postpartum period with a milk-to-plasma morphine AUC ratio of 2.5:1 measured in one lactation study. However, there is insufficient information to determine the effects of morphine on the breastfed infant and the effects of morphine on milk production. Lactation studies have not been conducted with extended-release morphine, including Arymo ER. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation and respiratory depression in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Arymo ER.

临床注意事项

Monitor infants exposed to Arymo ER through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of morphine is stopped, or when breastfeeding is stopped.

生殖潜力的男性和女性

不孕症

Chronic use of opioids may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions ( 6.2 ), Clinical Pharmacology ( 12.2 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] .

In published animal studies, morphine administration adversely affected fertility and reproductive endpoints in male rats and prolonged estrus cycle in female rats [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] .

儿科用

The safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 18 have not been established.

老人用

The pharmacokinetics of Arymo ER have not been studied in elderly patients. Clinical studies of morphine sulfate extended-release formulations did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to morphine.一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of Arymo ER slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

已知该药物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这可能对监测肾功能有用。

肝功能不全

Morphine pharmacokinetics have been reported to be significantly altered in patients with cirrhosis. Start these patients with a lower than usual dosage of Arymo ER and titrate slowly while monitoring for signs of respiratory depression, sedation, and hypotension [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

肾功能不全

Morphine pharmacokinetics are altered in patients with renal failure. Start these patients with a lower than usual dosage of Arymo ER and titrate slowly while monitoring for signs of respiratory depression, sedation, and hypotension [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

药物滥用和依赖性

受控物质

Arymo ER contains morphine, a Schedule II controlled substance.

滥用

Arymo ER contains morphine, a substance with a high potential for abuse similar to other opioids including fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, methadone, oxycodone, oxymorphone, and tapentadol. Arymo ER can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

The high drug content in extended-release formulations adds to the risk of adverse outcomes from misuse and abuse.

All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use.

Prescription drug abuse is the intentional non-therapeutic use of a prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and includes: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal.

“Drug-seeking” behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated loss of prescriptions, tampering with prescriptions and reluctance to provide prior medical records or contact information for other healthcare provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control.

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。 Healthcare providers should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of true addiction.

Arymo ER, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised.

Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic re-evaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to reduce abuse of opioid drugs.

Risks Specific to Abuse of Arymo ER

Arymo ER is for oral use only. Abuse of Arymo ER poses a risk of overdose and death. This risk is increased with concurrent abuse of Arymo ER with alcohol and other central nervous system depressants. Attempting to cut, break, chew, crush, or dissolve Arymo ER tablets may compromise some of the extended-release properties, resulting in delivery of morphine that could lead to overdose and death.

Parenteral abuse of Arymo ER can be expected to result in local tissue necrosis, infection, pulmonary granulomas, and increased risk of endocarditis and valvular heart injury. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

Abuse Deterrence Studies

Arymo ER is formulated with inactive ingredients that make the tablet more difficult to manipulate for misuse and abuse.

To evaluate the ability of Arymo ER to reduce the potential for misuse and abuse, a series of abuse-deterrent in vitro laboratory physical manipulation, chemical extraction, and syringeability studies were conducted. One oral human abuse potential study and one intranasal human abuse potential study were conducted. In each study both pharmacokinetic and pharmacodynamic (subjective measures) data were collected. These data are described below for both studies.

In Vitro Testing

In vitro physical and chemical manipulation studies were performed to evaluate the ability of different methods to