Asparlas的适应症和用法

急性淋巴细胞白血病

Asparlas被指定为治疗1个月至21岁小儿和成年青年患者的急性淋巴细胞白血病的多药化疗方案的组成部分。

Asparlas剂量和给药

推荐用量

Asparlas的推荐剂量为2500单位/ m 2静脉内给药，频率不超过每21天一次。

剂量修改

至少每周监测一次患者，进行胆红素，转氨酶，葡萄糖和临床检查，直到治疗周期恢复。如果发生不良反应，请按照表1修改治疗方法。

准备和管理

Asparlas是一种透明无色的解决方案。给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物，浑浊或变色。如果存在任何这些，则丢弃小瓶。如果已摇动或剧烈搅拌，冷冻或在室温下将Asparlas置于室温下超过48小时，则请勿使用。

• 使用无菌/无菌技术在100 mL的0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP中稀释Asparlas。丢弃小瓶中所有未使用的部分。
• 稀释后，立即分别以0.9％氯化钠或5％葡萄糖进行连续输注。
• 在1小时内服用该剂量。
• 在服用Asparlas期间，请勿通过同一静脉输注其他药物。
• 稀释后的溶液可在室温（15°C至25°C [59°F至77°F]）下最多保存4小时，或在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏）长达24小时。
• 避光。请勿摇动或冻结。

剂型和优势

进样：单剂量小瓶中的3,750单位/ 5 mL（750单位/ mL）透明无色溶液。

禁忌症

Asparlas禁止用于以下患者：

• 对聚乙二醇化的L-天冬酰胺酶疗法有严重过敏反应的历史，包括过敏反应[见警告和注意事项（5.1） ] ；
• 以前使用L-天冬酰胺酶治疗期间发生严重血栓的病史[请参阅警告和注意事项（5.3） ] ；
• 以前的L-天冬酰胺酶治疗期间有严重胰腺炎病史[请参阅警告和注意事项（5.2） ] ；
• 以前的L-天冬酰胺酶治疗期间发生严重出血事件的历史[请参阅警告和注意事项（5.4） ] ；
• 严重肝功能不全[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

警告和注意事项

过敏症

在Asparlas的临床试验中，已经报道了包括过敏反应在内的3级和4级超敏反应，其发生率在7％到21％之间[见禁忌症（4） ，不良反应（6.1） ] 。观察到的其他天冬酰胺酶超敏反应包括血管性水肿，嘴唇肿胀，眼睛肿胀，红斑，血压下降，支气管痉挛，呼吸困难，瘙痒和皮疹。

由于存在严重的过敏反应（例如危及生命的过敏反应）的风险，请在临床环境中使用复苏设备和其他必要的其他药物（例如肾上腺素，氧气，静脉内类固醇，抗组胺药）与治疗用Asparlas一起使用[请参阅剂量和用法（2）服药后1小时观察患者。有严重超敏反应的患者停药。

胰腺炎

在Asparlas的临床试验中已报告了胰腺炎病例，其发生率在12％至16％之间[见不良反应（6.1） ] 。已有出血性或坏死性胰腺炎与其他天冬酰胺酶一起报道。

告知患者胰腺炎的体征和症状，如果不及时治疗，可能会致命。评估血清淀粉酶和/或脂肪酶水平，以识别胰腺炎症的早期迹象。如果怀疑患有胰腺炎，请中止Asparlas；如果确认了胰腺炎，不要恢复Asparlas [参见剂量和用法（2.2） ] 。

血栓形成

在Asparlas的临床试验中，已经报道了严重的血栓事件，包括矢状窦血栓形成，其发生率为9％至12％。在发生严重血栓事件的患者中停用Asparlas [请参阅剂量和给药方法（2.2） ，不良反应（6.1） ] 。

出血

据报道，接受Asparlas的患者出现与凝血酶原时间（PT）增加，部分凝血活酶时间（PTT）增加和血纤维蛋白原减少相关的出血[见不良反应（6.1） ] 。使用凝血参数（包括PT，PTT，纤维蛋白原）评估有出血迹象和症状的患者。在患有严重或症状性凝血病的患者中考虑适当的替代治疗[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

肝毒性

可能发生肝毒性和肝功能异常，包括转氨酶，胆红素（直接和间接）升高，血清白蛋白降低和血浆纤维蛋白原。在包括Asparlas在内的治疗周期中，至少要进行一次每周一次的胆红素和转氨酶评估，直到最后一剂Asparlas服用后6周。如果发生严重的肝脏毒性，请停止使用Asparlas的治疗并提供支持治疗[请参阅剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4） ，不良反应（6.1） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 胰腺炎[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 血栓形成[参见警告和注意事项（5.3） ] 。
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.5） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

研究DFCI 11-001

在研究DFCI 11-001中研究了Asparlas的安全性，该研究是一项开放标签，随机，主动控制的多中心临床试验，该试验治疗了237例新诊断为ALL或淋巴母细胞淋巴瘤的儿童和青少年，Asparlas 2500 U / m 2 （n Dana Farber癌症研究所（DFCI）ALL Consortium骨干疗法的一部分，则使用= 118）或聚乙二醇化合酶2,500 U / m 2 （n = 119）。入学年龄中位数为5岁（范围1-20）。大多数患者为男性（62％）和白人（70％）。大多数患者被认为是标准风险（SR，59％），并且患有B细胞谱系ALL（87％）。

研究期间的中位剂量为Asparlas 11剂（每三周一次）和Pegaspargase 16剂（每两周一次）。 Asparlas和pegaspargase的中位暴露时间均为8个月。

发生了1次致命的不良反应（与胰腺假性囊肿相关的慢性胰腺炎导致多器官功能衰竭）。

表2总结了在2例或更多接受Asparlas的患者中发生的选定的≥3级不良反应的发生率。由于并非前瞻性地收集了所有1级和2级不良反应，因此表2中仅列出了3级和4级不良事件。

在B细胞谱系ALL患者亚组中，阿斯帕拉斯组的完全缓解率为98％（95/97），而培加斯加普酶组的完全缓解率为99％。 Kaplan-Meier对治疗组总生存期的估计是可比的。

研究AALL07P4

在研究AALL07P4中也评估了Asparlas的安全性，这项研究是一项开放标签，随机，主动控制，多中心临床试验，该研究使用Asparlas 2,500 U / m 2 （n = 43 ）或2,100 U / m 2 （n = 68），或聚乙二醇半胱氨酸蛋白酶2,500 U / m 2 （n = 52），作为增强的柏林-法兰克福-明斯特（BFM）治疗方案的组成部分。中位年龄为11岁（范围为1至26岁）； Asparlas和pegaspargase的中位暴露时间均为7个月。在这项研究中，接受Asparlas治疗的患者的诱导死亡率为2.8％（111人中有3人）；在接受pegaspargase治疗的52例患者中没有诱导性死亡。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中针对Asparlas的抗体发生率与其他研究中或针对其他天冬酰胺酶产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

使用研究DFCI 11-001中的酶联免疫吸附测定（ELISA）评估免疫原性。在使用Asparlas治疗的98位可评估患者中，有15位（15％）患者在治疗过程中出现了新的或增加的抗药物抗体（ADA）滴度；这15例患者中有14例抗PEG抗体阳性。 ADA的存在与超敏反应的发生有关。没有足够的信息来确定抗体的发展是否与药代动力学的改变有关（即，天冬酰胺酶活性的丧失）。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据已发表的有关妊娠动物中L-天冬酰胺酶的文献研究，将Asparlas施用给孕妇会对胎儿造成伤害。目前尚无有关孕妇使用Asparlas的数​​据，以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以怀孕最大剂量的人建议的最大剂量的0.2到1倍向怀孕的大鼠静脉内施用calaspargase pegol-mknl不会导致不良的发育结果。但是，已发表的关于怀孕兔子的文献研究表明，天冬酰胺的消耗可能会对动物后代造成伤害（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，在此期间，给怀孕大鼠静脉内以75、150和300 U / kg的剂量静脉注射calaspargase pegol-mknl（分别为最大推荐人剂量的0.2、0.6和1倍，基于AUC）。器官发生。在所有剂量水平下，孕妇体重下降和食物消耗减少的毒性均导致妊娠子宫和胎盘重量减少，胎儿体重略有减少。在该研究中，在任何剂量下均未观察到结构异常或胚胎胎儿死亡率的证据。已发表的对怀孕的兔子施用L-天冬酰胺酶的文献研究表明对动物后代有害。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在calaspargase pegol-mknl的数据，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能发生不良反应，因此建议女性在使用Asparlas的过程中以及最后一次服药后的三个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

给孕妇服用天冬酰胺会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

验孕

建议在开始Asparlas之前，对具有生殖能力的女性进行怀孕测试。

避孕

建议有生育潜力的女性在使用Asparlas治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的非激素避孕方法。建议患者使用非激素避孕方法，因为Asparlas会使激素避孕药无效。

儿科用

已在1个月至<17岁的小儿患者中确定了Asparlas在ALL治疗中的安全性和有效性（年龄在<1个月以下的年龄组没有数据）。这些年龄组中使用Asparlas的证据来自充分且受到良好控制的试验，还有来自第二次试验的额外安全性。该试验包括208例接受As​​parlas治疗的ALL或淋巴母细胞淋巴瘤患儿。有19名婴儿（1个月至<2岁），128名儿童（2岁至<12岁）和61名青少年（12岁至<17岁）。不同年龄段的安全性或最低血清天冬酰胺酶活性无临床意义的差异[见不良反应（6.1） ，临床研究（14） ] 。

Asparlas说明

Calaspargase pegol-mknl包含衍生自大肠杆菌的天冬酰胺特异性酶，作为L-天冬酰胺酶（L-天冬酰胺酰胺水解酶）和单甲氧基聚乙二醇（mPEG）与琥珀酰亚胺碳酸酯（SC）接头的结合物。 SC接头是mPEG部分和L-天冬酰胺酶的赖氨酸基团之间的化学稳定的氨基甲酸酯键。

L-天冬酰胺酶是由大肠杆菌内源产生的四聚酶，由相同的34.5 kDa亚基组成。大约31至39个SC-PEG分子与L-天冬酰胺酶连接；每个SC-PEG分子的分子量约为5kDa。 Asparlas的活性以单位（U）表示。

Asparlas注射液为纯净，无色，无防腐剂的等渗无菌溶液，溶于磷酸盐缓冲液，pH 7.3，在静脉输注之前需要稀释。每个小瓶的Asparlas在5 mL溶液中包含3,750个单位。每毫升包含750单位的calaspargase pegol-mknl；磷酸氢二钠USP（5.58 mg）;磷酸氢二钠USP（1.20 mg）;以及注射用水USP中的氯化钠USP（8.50 mg）。

Asparlas-临床药理学

作用机理

L-天冬酰胺酶是一种催化氨基酸L-天冬酰胺转化为天冬氨酸和氨的酶。据认为，Asparlas的药理作用是由于血浆L-天冬酰胺的消耗而导致的白血病细胞的选择性杀伤。天冬酰胺合成酶表达低的白血病细胞合成L-天冬酰胺的能力降低，因此赖以生存的外源L-天冬酰胺来源。

药效学

通过LC-MS / MS测定血浆和脑脊液（CSF）天冬酰胺的浓度，评估了Calaspargase聚乙二醇-mknl药效学（PD）反应。

在诱导阶段单剂量服用Asparlas 2,500 U / m 2后，血浆中的天冬酰胺浓度（N = 41）保持低于定量测定极限超过18天。给药后第25天，平均CSF天冬酰胺浓度从治疗前的浓度0.8 µg / mL（N = 10）降至0.2 µg / mL（N = 37），并保持降低至0.2 µg / mL（N = 35）。在诱导期中单剂量的Asparlas 2,500 U / m 2 。

药代动力学

Calaspargase聚乙二醇-mknl药代动力学（PK）通过偶联酶测定法测量血浆天冬酰胺酶活性来评估。

血浆天冬酰胺酶活性药代动力学的特点是在43名新诊断为高风险B前体ALL的患者中接受了多药主治。表3总结了诱导期中单剂量Asparlas 2,500 U / m 2后血浆天冬酰胺酶活性的药代动力学参数。

特定人群

肾和肝功能不全对calaspargase pegol-mknl PK的影响尚不清楚。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用calaspargase pegol-mknl进行致癌性，致突变性和生育能力损害的研究。

临床研究

急性淋巴细胞白血病

疗效的确定是基于每3周静脉使用Asparlas 2500 U / m 2达到和维持最低血清天冬酰胺酶活性（NSAA）高于0.1 U / mL的证明。与124例B细胞谱系急性淋巴细胞白血病（ALL）的多药化疗联合使用时，研究了Asparlas的药代动力学。在这些患者中，中位年龄为11.5岁（范围1至26）；平均年龄为11.5岁。男性为62（50％），白人为102（82％），亚裔为6（5％），黑人或非裔美国人为5（4％），夏威夷人或太平洋岛民为2（2％），其他为9（7％），未知。结果显示124名患者中的123名（99％，95％CI：96％-100％）在第6、12、18、24和30周时维持NSAA> 0.1 U / mL。

供应/存储和处理方式

Asparlas（calaspargase pegol-mknl）注射液为透明，无色，无防腐剂的无菌溶液，装在每5毫升溶液中的3,750单位calaspargase pegol-mknl的单剂量小瓶中（NDC 72694-515-01）。

将冷藏在2°C至8°C（36°F至46°F）的Asparlas存放在原始纸箱中，以避光。请勿摇动或冷冻产品。未打开的样品瓶可在室温（15°C至25°C [59°F至77°F]）下保存不超过48小时。

病人咨询信息

过敏症

告知患者可能发生严重的过敏反应，包括过敏反应。指导患者过敏反应的症状，如果出现过敏反应症状，应立即寻求医疗意见[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

胰腺炎

指导患者胰腺炎的体征和症状，如果他们遭受严重的腹痛，请立即就医[见警告和注意事项（5.2） ] 。

指导患者注意高血糖和葡萄糖不耐受的风险。如果患者口渴或排尿量或排尿次数增加，建议患者寻求医疗意见[见剂量和用法（2.2） ] 。

血栓形成

如果患者出现严重的头痛，手臂或腿部肿胀，呼吸急促或胸痛，请指导他们注意血栓形成的风险，并立即就医[见警告和注意事项（5.3） ] 。

出血

劝告患者向其医护人员报告任何异常出血或瘀伤[见警告和注意事项（5.4） ] 。

肝毒性

建议患者立即就黄疸，严重的恶心或呕吐，或容易瘀伤或出血联系他们的医护人员[见警告和注意事项（5.5） ] 。

怀孕

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗服务提供者[请参阅“在特定人群中使用（8.1）”]

劝告有生殖潜力的女性在使用Asparlas治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的非激素避孕药[请参见在特定人群中使用（8.3） ] 。

哺乳期

劝告妇女在使用Asparlas治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内不要母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2） ] 。

由制造：

Servier Pharmaceuticals LLC
马萨诸塞州波士顿02210
美国许可证号2125

Asparlas是Servier IP UK Ltd（Les Laboratoires Servier的全资间接子公司）的商标。

Servier和Servier徽标是Les Laboratoires Servier的商标。

I-008-21-US-D

主显示屏-5毫升瓶装纸箱

NDC 72694-515-01

Asparlas™
钙蛋白酶
聚乙二醇

注射

3750单位/ 5毫升
（750单位/毫升）

静脉输液
只要

一个单剂量小瓶。
丢弃未使用的部分。

使用前必须稀释。

仅接收

伺服器