Astramorph PF（注射剂）

451103 /修订日期：2008年6月

Astramorph / PF ™ （吗啡硫酸盐注射液，USP）不含防腐剂

仅Rx

描述：

吗啡是鸦片最重要的生物碱，是菲的衍生物。它以硫酸盐的形式提供，具有以下结构式：

7,8-二氢-4,5-环氧-17-甲基-（5α，6α）-吗啡喃-3,6-二醇硫酸盐（2：1）（盐），五水

（C 17 H 19 NO 3 ） 2 •H 2 SO 4 •5H 2 O分子量为758.83

不含防腐剂的ASTRAMORPH / PF（吗啡硫酸盐注射液，USP）是硫酸吗啡的一种无菌，无热源，同量异位的溶液，不含抗氧化剂，防腐剂或其他可能的神经毒性添加剂，旨在作为麻醉性镇痛药用于静脉内，硬膜外或鞘内给药。每毫升注射用水中含有0.5毫克或1毫克硫酸吗啡和9毫克氯化钠。 pH范围是2.5–6.5。安瓿瓶和小瓶在氮气下密封。每个安瓿瓶和小瓶只能单独使用。丢弃所有未使用的部分。请勿加热灭菌。

临床药理：

吗啡产生广泛的药理作用，包括止痛，烦躁不安，欣快感，嗜睡，呼吸抑制，胃肠动力减弱和身体依赖性。阿片类镇痛涉及中枢神经系统的至少三个解剖区域：导水管周围-脑室灰质，腹膜延髓和脊髓。全身给药的阿片类药物可通过作用于这些不同区域的任何，所有或某种组合而产生镇痛作用。吗啡主要与μ受体相互作用。阿片类药物的μ-结合位点在人脑中分布非常分散，在杏仁核，下丘脑，丘脑，尾核，壳状核和某些皮质区域中发现了高密度的位点。它们也在脊髓的层I和II（明胶质）内以及三叉神经的脊髓核内的初级传入终末轴突中发现。

静脉内给药后，吗啡的表观分布体积为1.0至4.7 L / kg。蛋白结合率低，约为36％，据报道肌肉组织结合率为54％。存在血脑屏障，当将吗啡引入中枢神经系统外（例如静脉内）时，血浆吗啡浓度仍高于相应的CSF吗啡水平。相反，将吗啡注射到鞘内腔中后，它会缓慢扩散到体循环中，这说明通过该途径服用的吗啡作用时间长。

吗啡在术后患者中的血浆总清除率为0.9至1.2 L / kg / h（升/千克/小时），但个体间差异很大。清除的主要途径是肝葡萄糖醛酸化成吗啡-3-葡萄糖醛酸，这在药理上是无活性的。结合物的主要排泄途径是通过肾脏，其中约10％在粪便中。吗啡也可通过肾脏消除，其中2％至12％的尿素原样排泄在尿液中。终末半衰期通常据报道为1.5到4.5小时，尽管使用非常灵敏的放射免疫分析方法在延长的时期内监测吗啡水平可得到更长的半衰期。正常受试者可接受的消除半衰期为1.5至2小时。

可以通过神经吗啡的“选择性”阻滞痛觉。另外，与全身给药相比，通过这种途径的镇痛持续时间可能更长。然而，仍发现与全身给药有关的中枢神经系统作用。这些包括呼吸抑制，镇静，恶心和呕吐，瘙痒和尿retention留。特别是，在神经支配后，早期和晚期呼吸抑制（给药后长达24小时）都有报道。脊髓液的循环也可能导致高浓度的吗啡直接到达脑干。

中枢神经系统应用吗啡会引起不良的中枢神经系统作用，包括延迟呼吸抑制，与硬膜外静脉丛和脊髓液的循环动力学有关。吗啡的脂质溶解度和离子化程度在镇痛的发作和持续时间以及中枢神经系统作用中起着重要的作用。吗啡的pK a 7.9，在pH 7.4的1.42的辛醇/水分配系数。在此pH值下，每个阿片类药物中的叔氨基大部分都被离子化，使分子可溶于水。吗啡在分子上具有额外的羟基，在临床上比其他任何阿片样物质的水溶性要好得多。

注入硬膜外腔的吗啡会迅速吸收到全身循环中。吸收是如此之快，以致血浆浓度-时间曲线与静脉内或肌肉内给药后获得的曲线非常相似。服用3毫克吗啡后的10至15分钟内，血浆平均峰值浓度平均达到33至40 ng / mL（范围为5至62 ng / mL）。血浆浓度以多指数方式下降。终末半衰期据报道为39至249分钟（平均90±34.3分钟），尽管稍短，但其大小与静脉内和肌肉内给药（1.5至4.5 h）后的数值相似。据报道，术后患者硬膜外给药2至6 mg后，脑脊液中吗啡的浓度比相应的血浆浓度高50至250倍。吗啡的CSF水平仅在15分钟后就超过血浆水平，并且在注射2 mg硬膜外吗啡后长达20小时即可被检测到。硬膜外注射的剂量的约4％到达CSF。这分别对应于硬膜外和鞘内注射的最小有效剂量分别为5 mg和0.25 mg。吗啡在脑脊液中的分布遵循双相模式，早期半衰期为1.5 h，后期半衰期为约6 h。吗啡缓慢穿过硬脑膜，整个硬脑膜的吸收半衰期平均为22分钟。注射后60至90分钟观察到最大CSF浓度。术后镇痛的最低有效CSF浓度平均为150 ng / mL（范围<1至380 ng / mL）。

鞘内给药途径可避免脑膜扩散障碍，因此，较低剂量的吗啡可产生与硬膜外途径可比的镇痛作用。鞘内注射吗啡后，有一个快速的初始分布期，持续15至30分钟，CSF的半衰期为42至136分钟（平均90±16分钟）。从有限的数据中得出，从鞘内给药后15分钟到六小时观察期结束，CSF中的吗啡处置似乎代表了分布和消除阶段的结合。在推注0.3 mg吗啡后6小时，CSF中的吗啡浓度平均为332±137 ng / mL。鞘内空间中吗啡的表观分布体积约为22±8 mL。

然而，硬膜外或鞘内推注吗啡后，血浆峰时间浓度相似（5至10分钟）。据报道鞘内注射0.3 mg吗啡后的最大血浆吗啡浓度从<1至7.8 ng / mL。据报道，患者自控镇痛（PCA）期间的最低镇痛吗啡血浆浓度为20至40 ng / mL，这表明在硬膜外给药的前30至60分钟后，全身性重新分配产生的任何镇痛作用均很小。鞘内注射吗啡。

适应症和用途：

Astramorph / PF是通过静脉，硬膜外或鞘内途径给药的全身麻醉镇痛药。它用于治疗对非麻醉性止痛药无反应的疼痛。硬膜外/鞘内给药的Astramorph / PF可长时间缓解疼痛，而不会伴随运动，感觉或交感神经功能丧失。

禁忌症：

Astramorph / PF在那些无法通过静脉途径给予阿片类药物的医疗条件中禁忌使用-对吗啡或其他阿片类药物过敏，急性支气管哮喘，上呼吸道阻塞。

与所有阿片类镇痛药一样，Astramorph / PF可能会导致个体的严重低血压，该个体的血压维持能力已因血容量不足或同时服用吩噻嗪或全身麻醉药而受到损害（另请注意，注意事项：与其他中枢神经系统抑制药合用。

警告：

硫酸吗啡可能会形成习惯（请参阅药物滥用和依赖性）。过量可能导致呼吸抑制，昏迷甚至死亡。

应将Astramorph / PF的使用仅限于熟悉呼吸抑制的人士使用。快速静脉内给药可能导致胸壁僵硬。

在进行任何硬膜外或鞘内给药之前，医师应熟悉患者的状况（例如注射部位的感染，血液透析，抗凝治疗等），这需要对获益与潜在风险进行特殊评估。

在硬膜外或鞘内给药的情况下，Astramorph / PF应由具有此项技术经验并熟悉与硬膜外或鞘内给药有关的患者管理问题的医生指导或在其指导下进行。由于硬膜外给药与鞘内给药相比，具有即时或晚期不良反应的可能性较小，因此应尽可能采用硬膜外途径。报告了硬膜外或鞘内给药后长达24小时的严重呼吸抑制。

必须配备这种设备以使严重鸦片过量的患者复苏，并且在这种情况下，人员必须熟悉特定麻醉性拮抗剂（纳洛酮，纳曲酮）的使用和局限性。

耐受性和肌阵挛活动：

患者有时会导致神经轴吗啡需求的不正常加速，这可能会引起对系统吸收和大剂量危害的担忧；这些患者可能会因住院和排毒而受益。据报道，每天有两次以上的下肢肌阵挛性痉挛患者每天接受超过20毫克的鞘内注射吗啡。排毒后，可能有可能在较低剂量下恢复治疗，并且某些患者已成功地从连续的硬膜外吗啡转变为连续的鞘内吗啡。以后可能会重复排毒。必须分别设定持续治疗期间每个患者的每日最高剂量限制。

预防措施：

一般：

通过神经阿片类药物递送控制疼痛总是伴随着对患者的相当大的风险，并且需要高水平的技能才能成功完成。治疗这些患者的任务必须由经验丰富的临床团队承担，他们精通患者选择，不断发展的技术和新兴的护理标准。出于安全原因，建议通过硬膜外或鞘内途径给药Astramorph / PF仅限于腰椎区域。与硬膜外使用相比，鞘内使用与呼吸抑制的发生率更高。

高剂量可能导致癫痫发作。应仔细观察患有已知癫痫病的患者，以了解吗啡诱导的癫痫发作的证据。

用于颅内压增高或头部受伤的患者：

对于头部受伤或颅内压增高的患者，应格外小心使用Astramorph / PF。吗啡引起的瞳孔变化（瞳孔缩小）可能掩盖了颅内病理的存在，程度和病程。高剂量的神经吗啡可能会引起肌阵挛性事件（请参阅警告和不良反应）。当评估接受这种治疗方式的患者精神状态改变或运动异常时，临床医生应高度怀疑药物不良反应。

在慢性肺疾病中的用途：

对于呼吸储备下降（例如，肺气肿，严重肥胖，脊柱后凸或osis神经麻痹）的患者，应谨慎使用该药。在慢性哮喘，上呼吸道阻塞或任何其他慢性肺部疾病的情况下，在未适当考虑此类患者服用吗啡后已知的急性呼吸衰竭风险的情况下，不应给予Astramorph / PF。

用于肝或肾疾病：

在代谢率降低以及肝和/或肾功能不全的患者中，吗啡的消除半衰期可能会延长。因此，应谨慎向患有这些疾病的患者硬膜外施用Astramorph / PF，因为由于清除率降低，高血吗啡水平可能需要几天才能发展。

在胆道手术或胆道疾病中的使用：

由于神经吗啡将大量吗啡释放到全身循环中，随之而来的平滑肌高渗性可能导致胆绞痛。

与泌尿系统疾病一起使用：

神经阿片类镇痛的发作通常与排尿障碍有关，尤其是在前列腺肥大的男性中。提示及早发现排尿困难，并在尿retention留情况下及时干预。

用于非卧床患者：

应监测循环血容量减少，心肌功能受损或使用了交感药物的患者是否存在体位性低血压，这是单剂量神经吗啡镇痛的常见并发症。

与其他中枢神经抑制药合用：

通过存在其他中枢神经系统抑制剂，例如酒精，镇静剂，抗组胺药或精神药物，可增强吗啡的抑制作用。将抗精神病药与神经吗啡联合使用可能会增加呼吸抑制的风险。

致癌，诱变，生育力受损：

吗啡没有已知的致癌或诱变作用，并且不知道在非麻醉剂量下会损害动物的生育力，但是尚未进行有关致癌和诱变潜力或对Astramorph / PF的生育力影响的研究。

怀孕：

硫酸吗啡在大鼠中剂量为35 mg / kg / day（是普通人类剂量的35倍）时不会致畸，但在使动物麻醉的剂量下（> 10 mg / kg / day，十只，确实会导致幼崽死亡率增加和生长迟缓）倍于正常人的剂量）。仅当没有其他控制疼痛的方法可用且手头有办法管理依赖阿片类药物的婴儿的分娩和围产期保健时，才应将Astramorph / PF用于孕妇。

长期服用吗啡的母亲所生的婴儿可能表现出戒断症状。

人工和交货：

静脉吗啡容易进入胎儿循环，并可能导致新生儿呼吸抑制。纳洛酮和复苏设备应可用于逆转新生儿麻醉引起的呼吸抑制。此外，静脉内吗啡可能会降低子宫收缩的强度，持续时间和频率，从而导致分娩时间延长。

硬膜外和鞘内注射吗啡容易进入胎儿循环，并可能导致新生儿呼吸抑制。对照临床研究表明，硬膜外给药对减轻产程疼痛几乎没有影响。

哺乳母亲：

吗啡从母乳中排出。对哺乳婴儿的影响尚不清楚。

儿科用途：

尚未进行充分的研究以建立脊髓吗啡在儿科患者中的安全性和有效性，因此不建议在该人群中使用。

老年用途：

与年轻人相比，老年人中神经吗啡的药效学变化更大。随着剂量的增加，患者的有效初始剂量，耐受性的发生率以及相关不良反应的频率和严重程度将有很大差异。初始剂量应基于“试验剂量”之后仔细的临床观察，并适当考虑患者的年龄和体弱对其清除药物的能力的影响，尤其是在接受硬膜外吗啡的患者中。

服用吗啡后，老年患者可能更容易出现呼吸抑制和/或呼吸骤停。

不良反应：

服用Astramorph / PF期间遇到的最严重的不良经历是呼吸抑制和/或呼吸停止。这种抑郁和/或呼吸骤停可能很严重，可能需要干预（请参阅警告和过量）。由于静脉内给药（30分钟）最大的中枢神经系统作用延迟，快速给药可能导致用药过量。单剂量神经外给药可能导致急性或延迟性呼吸抑制，持续时间至少长达24小时。

耐受性和肌阵挛：

有关这些和相关危险的讨论，请参阅警告。

虽然小剂量静脉内注射吗啡对心血管稳定性几乎没有影响，但大剂量是兴奋性的，这是由于交感神经过度活跃和循环儿茶酚胺增加所致。兴奋中枢神经系统会导致抽搐，可能伴随静脉注射大剂量吗啡。在报道了任何剂量的剂量和有毒的精神病后，可能会发生烦躁不安的反应。

瘙痒：

单剂量硬膜外或鞘内给药伴随着瘙痒的高发生，瘙痒与剂量有关，但并不局限于给药部位。连续输注硬膜外或鞘内注射吗啡后出现瘙痒，文献中偶尔有报道。这些反应对其起因了解甚少。

尿retention留：

尿retention留可能在单次硬膜外或鞘内给药后持续10至20小时，这是一种常见的副作用，必须首先在男性患者中预见到，而在女性中发病率要低一些。在文献中还经常报道在住院的最初几天内尿液retention留的发生，用于开始连续的鞘内或硬膜外吗啡治疗。出现尿retention留的患者对胆碱模拟疗法和/或明智使用导管有反应（请参阅注意事项）。

便秘：

连续输注吗啡时经常会出现便秘。通常可以通过常规疗法来解决。

头痛：

鞘内导管植入术后数天，少数情况下发生腰穿式头痛。通常，这对卧床休息和/或其他常规疗法有反应。

其他：

吗啡治疗后报告的其他不良经历包括：头晕，欣快，焦虑，低血压，意识错乱，男性效能降低，男女性欲降低以及月经不调，包括闭经，咳嗽反射减弱，干扰热调节和少尿。可能会出现组胺释放的迹象，例如荨麻疹，风疹和/或局部组织刺激。吗啡给药后的患者中经常见到恶心和呕吐。

如果与持续输注治疗相关，瘙痒，恶心/呕吐和尿retention留可能对静脉内低剂量的纳洛酮（0.2 mg）给药有反应。应考虑在长期接受麻醉治疗的患者中使用麻醉拮抗剂的风险。

通常，麻醉剂可逆转副作用。

药物滥用与依赖：

受控物质：

硫酸吗啡是美国《管制物质法》（21 USC 801–886）规定的附表II麻醉品。

吗啡是麻醉药品中最常见的原型，它具有成瘾或维持成瘾的作用。如果使用不当或使用时间过长，患者可能会出现对吗啡的依赖。与所有有效的μ-激动剂阿片类药物一样，无论给药途径如何（静脉，肌肉，鞘内，硬膜外或口服），对吗啡的耐受性以及心理和生理依赖性都可能发展。具有阿片类药物或其他物质滥用或依赖史的人，更倾向于对吗啡的欣快感和增强作用作出反应，将被认为处于更大的风险中。

当考虑硬膜外或鞘内给药时，必须注意避免经肠胃外/口服麻醉剂维持的患者退出治疗。当吗啡突然停药或给予麻醉性拮抗剂时，可能会出现戒断症状。

过量：

接受硬膜外或鞘内注射吗啡的患者对麻醉药的腹膜外给药可能导致药物过量。

吗啡超剂量的特征在于呼吸抑制，伴有或不伴有中枢神经系统抑制。严重过量时，可能发生呼吸暂停，循环衰竭，心脏骤停甚至死亡。由于呼吸骤停可能是由于呼吸中枢的直接压抑或缺氧导致的，因此应首先注意通过提供专利气道和辅助或控制通气来建立适当的呼吸交换。麻醉剂纳洛酮是一种特殊的解毒剂。初始剂量为0.4至2毫克的纳洛酮，应与呼吸复苏同时静脉注射。如果未获得所需的抵抗作用程度和呼吸功能改善，则可以每隔2至3分钟重复纳洛酮。如果在服用10毫克纳洛酮后未观察到任何反应，则应质疑麻醉性或部分性麻醉性毒性的诊断。如果静脉内途径不可用，可以使用肌肉内或皮下给药。

由于纳洛酮的作用时间比硬膜外或鞘内吗啡的作用时间短得多，因此可能需要重复给药。应仔细观察患者是否有再次麻醉的证据。

剂量和给药：

Astramorph / PF适用于静脉内，硬膜外或鞘内给药。

静脉给药：

硫酸吗啡的初始剂量应为2毫克至10毫克/ 70千克体重。没有关于18岁以下患者使用Astramorph / PF的信息。

老年用途：

请格外小心（请参阅预防措施）。

硬膜外给药：

应当由医师或经验丰富的医师来管理ASTRAMORPH / PF，该医师应具有医师的经验，并且要充分了解其标签。仅应在可能进行适当患者监护的设置中进行管理。应立即提供复苏设备和特定的拮抗剂（纳洛酮注射液），以管理呼吸道抑郁以及可能因不适当的鞘内或血管内注射而导致的并发症。 （注：鞘内注射剂量通常是硬膜外剂量的1/10。）由于可能会导致呼吸抑制，因此每次剂量后至少应持续24小时进行患者监测。

在注射Astramorph / PF之前，应检查针或导管在硬膜外腔中的正确放置。确认适当放置的可接受技术包括：a）抽吸检查是否有血液或脑脊液，或b）给予5 mL（产科患者为3 mL）1.5％的无防腐剂利多卡因和肾上腺素（1：200,000）注射液然后观察患者缺乏性心动过速（这表明血管注射尚未作出），缺乏麻醉段突然发生的（这表明鞘内注射尚未作出）。

硬膜外成人剂量：

腰椎区域初次注射5 mg可以提供长达24小时的令人满意的疼痛缓解。如果在一小时内仍未获得足够的止痛效果，则应以足以评估疗效的间隔仔细服用1至2 mg递增剂量。不应超过10 mg / 24 hr。

胸腔给药已显示可显着增加早期和晚期呼吸抑制的发生率，即使剂量为1至2 mg。

对于连续输注，建议初始剂量为2至4 mg / 24小时。如果最初没有减轻疼痛，可以再给予1-2mg的剂量。

老年用途：

请格外小心（请参阅预防措施）。

硬膜外小儿用途：

没有有关小儿患者使用的信息（请参阅预防措施）。

鞘内给药

ASTRAMORPH / PF应该通过鞘内注射技术经验丰富的医师或在其指导下进行鞘内注射，并且完全熟悉该标签。仅应在可能进行适当患者监护的设置中进行管理。应立即提供复苏设备和特定的拮抗剂（纳洛酮注射液）以管理呼吸抑制以及可能因不正确的血管内注射而导致的并发症。自每次发生呼吸抑制后，应在每次剂量后至少24小时继续进行患者监测。与鞘膜外给药相比，鞘内给药更容易引起呼吸抑制（早期和晚期）。

鞘内成人剂量：

一次注射0.2到1 mg可能会在长达24小时的时间内提供令人满意的止痛效果。 （注意：这仅是5 MG / 10 ML安瓿/小瓶中的0.4到2 ML或10 MG / 10 ML安瓿/小瓶中的0.2到1 ML）。鞘内注射的药物不得超过2毫升的5 MG / 10毫升安瓿/小瓶或1毫升的10 MG / 10毫升安瓿/小瓶。建议仅在腰椎区域使用。不建议重复鞘内注射Astramorph / PF。鞘内注射后持续24小时静脉滴注纳洛酮0.6 mg / hr可用于减少潜在副作用的发生。

老年用途：

请格外小心（请参阅预防措施）。

重复剂量：

如果疼痛复发，则应考虑使用其他给药途径，因为鞘内途径反复注射吗啡的经验有限。

鞘内使用：

没有有关小儿患者使用的信息（请参阅预防措施）。

安全与操作说明

如何提供Astramorph PF

不含防腐剂的ASTRAMORPH / PF TM （硫酸吗啡注射液，USP）有安瓿和单剂量小瓶可供静脉内，硬膜外或鞘内给药：

存储

避光保护。可以在20°至25°C（68°至77°F）的温度下存放在纸箱中[请参阅USP室温控制]，直至可以使用。不要冻结。

Astramorph / PF不含防腐剂或抗氧化剂。丢弃任何未使用的部分。请勿加热灭菌。

所有商标均为APP Pharmaceuticals，LLC的财产。

制造用于：

451103 /修订日期：2008年6月

包装标签-主要显示-Astramorph 2 mL安瓿纸箱面板

NDC 63323-291-80

279180

10安瓿瓶，2毫升

Astramorph / PF™
（硫酸吗啡注射液，美国药典）

1毫克/ 2毫升（0.5毫克/毫升）

用于静脉内，硬膜外或鞘内给药。

无防腐剂

仅Rx

包装标签-主要显示-Astramorph 2 mL安瓿瓶标签

NDC 63323-291-80

2毫升

Astramorph / PF™
（硫酸吗啡注射液，美国药典）

1毫克/ 2毫升（0.5毫克/毫升）

无防腐剂

包装标签-主要显示-Astramorph 10 mL安瓿纸箱面板

NDC 63323-291-97

279197

Astramorph / PF™
（硫酸吗啡注射液，美国药典）

5毫克/ 10毫升（0.5毫克/毫升）

用于静脉内，硬膜外或鞘内给药。

无防腐剂

仅Rx

包含五个10毫升安瓿瓶

包装标签-主要显示-Astramorph 10 mL安瓿瓶标签

NDC 63323-291-97

10毫升

无防腐剂

Astramorph / PF™
（硫酸吗啡注射液，美国药典）

5毫克/ 10毫升（0.5毫克/毫升）

用于静脉内，硬膜外或鞘内给药。

包装标签-主要显示-Astramorph 10 mL一次性药瓶纸箱面板

NDC 63323-292-10

279210

包含五个10 mL一次性瓶
EZ OFF™小瓶
无防腐剂

Astramorph / PF™
（硫酸吗啡注射液，美国药典）

10毫克/ 10毫升（1毫克/毫升）

用于静脉内，硬膜外或鞘内给药。

仅Rx

包装标签-主要显示-Astramorph 10 mL一次性瓶标签

NDC 63323-292-10

279210

Astramorph / PF™
（硫酸吗啡注射液，美国药典）

10毫克/ 10毫升（1毫克/毫升）

用于静脉内，硬膜外或鞘内给药。

10 mL一次性瓶