Aveed

Aveed的适应症和用法

Aveed适用于成年男性因内源性睾丸激素缺乏或缺乏而引起的睾丸激素替代疗法。

• 原发性腺功能减退症（先天性或后天性）：由于隐睾症，双侧扭转，睾丸炎，睾丸综合征消失，睾丸切除术，克氏综合征，化学疗法或酒精或重金属引起的毒性损害而导致的睾丸衰竭。这些男性通常血清睾丸激素水平低，促性腺激素（促卵泡激素[FSH]，促黄体生成激素[LH]）高于正常范围。
• 促性腺激素减低性腺功能减退症（先天性或后天性）：促性腺激素或促黄体生成激素释放激素（LHRH）缺乏或由于肿瘤，创伤或放射引起的垂体-下丘脑损伤。这些人的睾丸激素血清浓度低，但促性腺激素水平正常或低。

Aveed仅应用于需要睾丸激素替代疗法且该产品的益处超过POME和过敏反应严重风险的患者中。

使用限制

• 尚未确定Aveed在“与年龄有关的性腺功能低下”（也称为“迟发性性腺功能低下”）男性中的安全性和有效性。
• 尚未确定Aveed在18岁以下男性中的安全性和有效性[请参阅在特定人群中使用（ 8.4 ）]。

Aveed用法用量

在开始Aveed之前，请确保至少在至少2天的早晨测量了血清睾丸激素的浓度，并且这些血清睾丸激素的浓度低于正常范围，以确认是否患有性腺功能低下症。

2.1剂量

Aveed仅用于肌肉内使用。无需剂量滴定。

按照通常的肌肉注射预防措施，将Aveed深层注入臀肌；必须注意避免血管内注射[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。血管内注射Aveed可能导致POME [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

Aveed的推荐剂量是肌肉注射3 mL（750 mg），然后在4周后注射3 mL（750 mg），然后每10周注射3 mL（750 mg）。

2.2准备说明

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

通过用手指从样品瓶的边缘向上提起灰色塑料瓶盖或用拇指顶部向上推瓶盖的底部边缘，小心地将其取下。仅取下灰色塑料盖，同时保留铝金属环，并在灰色橡胶塞周围压接密封。为了便于从药瓶中取出药物，您可以将3 mL空气吸入注射器，然后通过灰色橡胶塞将其注入药瓶中，以在药瓶腔内产生正压。

从小瓶中取出3 mL（750 mg）Aveed溶液。排出注射器中多余的气泡。用新的肌肉内针替换用于从小瓶中吸取溶液的注射器针头并进行注射。丢弃小瓶中未使用的部分。

2.3管理说明

Aveed的注射部位是位于臀部上部外象限的臀中肌部位。必须注意避免针头碰到臀上动脉和坐骨神经。在连续注射之间，在左右臀部之间交替注射部位。

图1：确定注射部位

准备好消毒的皮肤后，进入肌肉并保持注射器与注射器成90度角，针头处于深埋的位置。用一只手牢牢抓住注射器的针管。用另一只手向后拉柱塞并吸气几秒钟，以确保没有血液出现。如果有任何血液注入注射器，请立即撤回并丢弃注射器，并准备另一剂。

如果没有吸血，请加强当前的针头位置，以免针头发生任何移动，并缓慢地（持续60至90秒）以恒定的速率小心地按下柱塞，直到所有药物都已送出为止。确保以足够的受控力完全按下柱塞。拔针。

从肌肉中拔出针头后，立即用无菌垫轻轻按压注射部位。如果注射部位有出血，请用绷带包扎。

每次注射Aveed后，在医疗机构中观察患者30分钟，以便在发生严重的POME反应或过敏反应时提供适当的医疗服务[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

剂型和优势

将750毫克/ 3毫升（250毫克/毫升）癸酸睾丸酮无菌注射溶液装在琥珀色玻璃单次使用小瓶中，该小瓶具有银色的压接密封和灰色塑料盖。

禁忌症

Aveed不适用于以下任何患者：

• 患有乳腺癌或已知或疑似前列腺癌的男性[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]。
• 怀孕的妇女。当给予孕妇的睾酮可能会导致女性胎儿男性化[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.2 ）]。
• 对Aveed或其任何成分（睾丸十一烷酸酯，精制蓖麻油，苯甲酸苄酯）过敏的男性。

警告和注意事项

5.1严重的肺微栓塞（POME）反应和过敏反应

据报道，在注射1000 mg（4 mL）肌肉内睾丸激素期间或之后，会发生严重的POME反应，包括咳嗽，咳嗽，咳嗽，呼吸困难，多汗，咽喉紧绷，胸痛，头晕和晕厥。这些事件大多数持续了几分钟，并采取了支持性措施予以解决。但是，有些持续了几个小时，有些需要紧急护理和/或住院。为了尽量减少Aveed的血管内注射的危险，应小心深深地注入准备入臀肌，是一定要遵循的肌肉内用药的建议过程[见剂量和给药方法（ 2.2 ， 2.3 ）和不良反应（ 6.2 ） ] 。

除严重的POME反应外，还曾报道肌肉注射十一酸睾丸激素注射后会发生过敏反应，包括危及生命的反应。

在治疗过程中，包括第一次给药后，十一烷酸睾丸酮注射后，都会发生严重的POME反应和过敏反应。怀疑对Aveed过敏反应的患者不应再次使用Aveed治疗。

每次注射Aveed后，在医疗机构中观察患者30分钟，以便在发生严重的POME反应和过敏反应时提供适当的治疗。

5.2 Aveed风险评估和缓解策略（REMS）计划

由于严重的POME和过敏反应的风险，只有通过称为Aveed REMS程序的受限程序才能使用Aveed 。

Aveed REMS程序的显着要求包括：

• 开处方Aveed的医疗保健提供者必须在订购或分配Aveed之前获得REMS计划的认证。
• 医疗保健设置必须通过REMS计划认证，并具有在订购或分配Aveed之前经过认证的医疗保健提供者。医疗机构必须能够现场访问经过培训的设备和人员，以管理严重的POME和过敏反应。

有关更多信息，请访问www.Aveedrems.com或致电1-855-755-0494。

5.3前列腺增生症（BPH）恶化和前列腺癌的潜在风险

用雄激素治疗的BPH患者的BPH体征和症状恶化的风险增加。监测BPH患者的体征和症状是否恶化。

用雄激素治疗的患者患前列腺癌的风险可能更高。在开始使用雄激素之前和治疗期间评估患者的前列腺癌[参见禁忌症（ 4 ）] 。

5.4红细胞增多症

血细胞比容的增加反映了红细胞量的增加，可能需要停用睾丸激素。

在开始睾丸激素治疗之前检查血细胞比容。开始睾丸激素治疗后3至6个月，应每年重新评估血细胞比容。如果血细胞比容升高，请停止治疗，直到血细胞比容降低至可接受的水平。红细胞数量增加可能会增加血栓栓塞事件的风险。

5.5静脉血栓栓塞症（VTE）

在使用睾丸激素产品（例如Aveed）的患者中，有静脉血栓栓塞事件的上市后报道，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。对DVT下肢疼痛，浮肿，温暖和红斑症状报告的患者和PE出现急性呼吸急促的患者进行评估。如果怀疑发生静脉血栓栓塞事件，请停止使用Aveed的治疗并开始适当的检查和处理。

5.6心血管风险

尚未进行长期临床安全性试验来评估男性睾丸激素替代疗法的心血管结局。迄今为止，流行病学研究和随机对照试验对于确定重大不良心血管事件（MACE）（如非致命性心肌梗塞，非致命性中风和心血管死亡）的风险尚无定论，与未使用睾丸激素相比， -采用。一些研究（并非全部）报告说，男性睾丸激素替代疗法的使用会增加MACE的风险。在决定是否使用或继续使用Aveed时应告知患者这种可能的风险。

5.7滥用睾丸激素和监测血清睾丸激素浓度

睾丸激素已被滥用，通常以高于批准适应症推荐剂量并与其他合成代谢雄激素类固醇合用。合成代谢雄激素的类固醇滥用会导致严重的心血管和精神疾病不良反应[参见药物滥用和依赖性（ 9 ）]。

如果怀疑睾丸激素滥用，请检查血清睾丸激素浓度以确保它们在治疗范围内。但是，滥用合成睾丸激素衍生物的男性的睾丸激素水平可能在正常或亚正常范围内。为患者提供有关滥用睾丸激素和合成代谢雄激素类固醇的严重不良反应的建议。相反，请考虑存在严重心血管或精神疾病不良事件的疑似患者中睾丸激素和合成代谢雄激素类固醇滥用的可能性。

5.8在女性中使用

由于缺乏在妇女和潜在的男性化效应控制的评估，Aveed是不适合的妇女使用指示[见禁忌（ 4 ），并使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.2 ）]。

5.9对精子发生的不利影响

对于大剂量的外源雄激素，包括Aveed，可通过反馈抑制垂体FSH抑制精子发生，这可能对精子参数（包括精子数量）产生不利影响。

5.10肝不良反应

长期使用高剂量的口服活性17-α-烷基雄激素（例如甲基睾丸激素）已引起严重的肝不良反应（肝硬化，肝肿瘤，胆汁淤积性肝炎和黄疸）。肝坏死症可能是威胁生命或致命的并发症。肌肉内睾丸酮庚酸酯的长期治疗可长期升高血液水平，已产生多种肝腺瘤。尚不清楚Aveed会产生这些不利影响。但是，应指导患者报告肝功能不全的任何体征或症状（例如黄疸）。如果发生这些情况，请在评估原因时立即中止Aveed。

5.11水肿

包括Aveed在内的雄激素可能会促进钠和水的滞留。患有或未患有充血性心力衰竭的水肿可能是患有心脏病，肾病或肝病的患者的严重并发症。除了停药，还可能需要利尿剂治疗。

5.12男性乳房发育

接受性腺功能减退症的患者中，男性乳房发育有时会发展，并有时会持续[见不良反应（ 6.1 ）] 。

5.13睡眠呼吸暂停

用睾丸激素产品治疗性腺功能减退的男性可能会增强某些患者的睡眠呼吸暂停，尤其是那些具有肥胖或慢性肺部疾病等危险因素的患者。

5.14脂质

血清脂质分布的变化可能需要调整降脂药物的剂量或终止睾丸激素治疗。

5.15高钙血症

患有高钙血症（及相关高钙尿症）风险的癌症患者应谨慎使用雄激素，包括Aveed。建议这些患者定期监测血清钙浓度。

5.16甲状腺素结合球蛋白减少

包括Aveed在内的雄激素可能会降低甲状腺素结合球蛋白的浓度，从而降低总T4血清浓度并增加T3和T4的树脂摄取量。游离甲状腺激素浓度保持不变，但是，没有临床证据表明甲状腺功能异常。

不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在一项为期84周的临床研究中，对153名性腺功能减退的男性在开始时，第4周以及此后每10周使用750 mg（3 mL）剂量方案进行了Aveed评估。最常见的不良反应（> 2％）为：痤疮（5.2％），注射部位疼痛（4.6％），前列腺特异性抗原增加（4.6％），性腺功能减退（2.6％）和雌二醇增加（2.6％）。

表1列出了84周临床研究中≥1％的患者报告的不良反应。

表1：在Aveed的84周临床研究中，至少有1％的患者报告了不良反应

*前列腺特异性抗原升高定义为血清PSA浓度> 4 ng / mL。

在84周的临床试验中，有7名患者（4.6％）由于不良反应而中止了治疗。导致停药的不良反应包括：血细胞比容增加，雌二醇增加，前列腺特异抗原增加，前列腺癌，情绪波动，前列腺发育异常，痤疮和深静脉血栓形成。

在为期84周的临床试验中，平均血清PSA从基线时的1.0±0.8 ng / mL增加到研究结束时的1.5±1.3 ng / mL。在84周的治疗期内，基线PSA≤4 ng / mL的十四（14）名患者（基线后血清PSA≥4 ng / mL）。

在总共7项对照临床试验中，总共725名性腺功能减退男性接受了肌内十一酸睾丸激素治疗。在这些临床试验中，肌酸十一酸睾丸激素的剂量和剂量频率从750 mg至1000 mg，以及每9周至每14周变化。这些临床试验中的几项在治疗开始时就纳入了其他剂量（例如负荷剂量）。除了表1中指出的那些不良反应外，在这些试验中，至少有3％的患者报告了以下不良事件，而无论研究者是否评估与研究药物的关系：鼻窦炎，前列腺炎，关节痛，鼻咽炎，上呼吸道感染，支气管炎，背痛，高血压，腹泻和头痛。

肺微栓塞（POME）和过敏反应的对照临床研究

在对照临床试验中，少数患者报道了可归因于POME和过敏反应的不良事件。在Aveed的84周临床试验中，有1位患者在第三次注射后持续了10分钟，出现轻度咳嗽发作，这归因于POME。在另一项肌内十一酸睾丸激素（1000毫克）的临床试验中，一名性腺功能减退的男性患者在第十次注射后1分钟出现了咳嗽和呼吸窘迫的冲动，这也归因于POME。

在一项对所有符合特定标准的病例进行裁决的审查中，在18项临床试验中，判断发生了3,556例肌内十一酸睾丸酮治疗的3,556例患者中9例POME事件和2例过敏性反应。

6.2售后经验

在Aveed的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肺微栓塞（POME）和过敏反应

据报道，在注射后1000mg（4mL）肌肉内注射十一酸癸酸肌注期间或之后，会发生严重的POME反应，包括咳嗽，咳嗽，咳嗽，呼吸困难，多汗，咽喉紧绷，胸痛，头晕和晕厥。批准在美国境外使用。这些事件大多数持续了几分钟，并通过支持性措施得以解决。但是，有些持续了几个小时，有些需要紧急护理和/或住院。

除了严重的POME反应外，据报道在美国以外的地区在批准后注射肌内十一酸睾丸激素注射后还会发生过敏反应，包括威胁生命的反应。

据报道，在治疗过程中，包括第一次给药后，十一烷酸睾丸酮注射后都会发生严重的POME反应和过敏反应。

其他活动

在上市后临床试验和肌肉内十一酸睾丸激素批准后使用期间，已确认以下治疗中出现的不良事件或不良反应。在大多数情况下，使用的剂量为1000毫克。

血液和淋巴系统疾病：红细胞增多症，血小板减少症

心脏疾病：心绞痛，心脏骤停，心力衰竭，冠状动脉疾病，冠状动脉阻塞，心肌梗塞，心动过速

耳朵和迷宫疾病：突然听力下降，耳鸣

内分泌失调：甲状旁腺功能亢进，低血糖

胃肠道疾病：上腹痛，腹泻，呕吐

一般疾病和管理部位状况：胸痛，周围水肿，注射部位不适，注射部位血肿，注射部位刺激，注射部位疼痛，注射部位反应，不适，感觉异常，程序性疼痛

免疫系统疾病：过敏反应，过敏性休克，哮喘，过敏性皮炎，超敏反应，白细胞碎裂性血管炎

感染和感染：注射部位脓肿，前列腺感染

调查：丙氨酸转氨酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，血胆红素增加，血糖增加，血压增加，血液催乳素增加，血液睾丸激素减少，血液睾丸激素增加，血液甘油三酸酯增加，γ-谷氨酰转移酶增加，血细胞比容增加，眼压升高，肝功能检查异常，前列腺检查异常，前列腺特异性抗原增加，转氨酶增加

代谢和营养障碍：糖尿病，体液fluid留，高脂血症，高甘油三酯血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉骨骼胸痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，骨质减少，骨质疏松，系统性红斑狼疮

良性，恶性和未指明的肿瘤（包括囊肿和息肉） ：前列腺癌，前列腺上皮内瘤变

神经系统疾病：中风，脑血管功能不全，可逆性缺血性神经功能缺损，短暂性脑缺血发作

精神疾病：攻击，焦虑，抑郁，失眠，烦躁，非酒精性Korsakoff精神病，男性性高潮障碍，神经质，躁动不安，睡眠障碍

肾脏和泌尿系统疾病：尿路结石，排尿困难，血尿，肾结石，尿频，肾绞痛，肾痛，尿路疾病

生殖系统和乳房疾病：无精子症，良性前列腺增生，乳房硬结，乳房疼痛，勃起功能障碍，男性乳房发育症，性欲减少，性欲增加，前列腺硬结，前列腺炎，精子囊肿，睾丸痛

呼吸，胸和纵隔疾病：哮喘，慢性阻塞性肺疾病，咳嗽，声音障碍，呼吸困难，呼吸过度，阻塞性气道疾病，咽水肿，咽喉痛，肺微栓塞，肺栓塞，呼吸窘迫，鼻炎，睡眠呼吸暂停综合症，打nor

皮肤和皮下组织疾病：痤疮，脱发，血管性水肿，神经性浮肿，过敏性皮炎，红斑，多汗症，瘙痒，皮疹

血管疾病：脑梗塞，脑血管意外，循环衰竭，深静脉血栓形成，潮红，高血压，晕厥，血栓栓塞，血栓形成，静脉功能不全

药物相互作用

7.1胰岛素

雄激素治疗的患者可能会发生胰岛素敏感性或血糖控制的变化。在糖尿病患者中，雄激素的代谢作用可能会降低血糖，因此可能需要减少抗糖尿病药物的剂量。

7.2口服抗凝药

雄激素可能会引起抗凝活性的变化，因此，建议服用华法林的患者更频繁地监测国际标准化比率（INR）和凝血酶原时间，尤其是在雄激素治疗开始和终止时。

7.3皮质类固醇

睾丸激素与皮质类固醇同时使用可能导致体液retention留增加，需要仔细监测，尤其是在患有心脏，肾脏或肝脏疾病的患者中。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

孕妇忌用Aveed。睾丸激素具有致畸性，根据动物研究数据及其作用机理可致胎儿伤害[见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.1 ）] 。女性胎儿暴露于雄激素可能会导致不同程度的病毒化。在动物发育研究中，子宫内睾丸激素的暴露导致雌性和雄性后代的激素和行为改变以及生殖组织的结构受损。这些研究不符合当前的非临床开发毒性研究标准。

数据

动物资料

在对大鼠，兔子，猪，绵羊和恒河猴进行的发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间接受了睾丸激素的肌肉注射。睾丸激素治疗的剂量与睾丸激素替代治疗的剂量相当，导致雌性和雄性后代的结构受损。在女性中观察到的结构性损伤包括肛门生殖器距离增加，阴茎发育，阴囊空洞，无外部阴道，子宫内发育迟缓，卵巢储备减少以及卵巢滤泡募集增加。在雄性后代中看到的结构性损伤包括睾丸重量增加，精管小管腔直径增大和小管管腔闭塞频率增加。男女垂体重量增加。

子宫内的睾丸激素暴露也会导致后代的激素和行为改变。在怀孕的雌性大鼠中观察到高血压，其后代暴露于约两倍于睾丸激素替代疗法的剂量。

8.2哺乳

风险摘要

Aveed不适用于女性。

8.3生殖潜力的男性和女性

不孕症

在使用大剂量的外源雄激素（包括Aveed）进行治疗期间，可通过反馈抑制下丘脑-垂体-睾丸轴的表达来抑制精子发生[见警告和注意事项（ 5.9 ）] ，可能对精子参数（包括精子数量）产生不利影响。在一些接受睾丸激素替代疗法的男性中观察到生育力降低。在滥用合成代谢雄激素的男性中也有睾丸萎缩，不育和不育的报道[见药物滥用和依赖性（ 9.2 ）] 。无论使用哪种类型，对生育力的影响都是不可逆的。

8.4小儿使用

尚未确定Aveed在小于18岁的儿科患者中的安全性和有效性。使用不当可能会导致骨龄加速和骨phy过早闭合。

8.5老年用途

在Aveed进行的对照临床研究中，没有足够多的老年患者来确定65岁以上人群中的疗效或安全性是否与年轻受试者不同。在使用Aveed进行的关键临床研究的153位患者中，有26位（17.0％）年龄在65岁以上。另外，老年患者的长期安全性数据不足以评估心血管疾病和前列腺癌的潜在风险增加。

接受雄激素治疗的老年患者也可能有BPH体征和症状恶化的危险[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

8.6肾功能不全

肾功能不全患者未进行任何研究。

8.7肝功能不全

肝功能不全患者未进行任何研究。

药物滥用和依赖性

9.1受控物质

Aveed含有睾丸激素，这是《管制物质法》中的附表III管制物质。

9.2滥用

药物滥用是一种有意的，非治疗性的药物使用，即使是一次，也可以带来有益的心理和生理效果。在男性和女性成年人和青少年中都发现滥用和滥用睾丸激素。睾丸激素通常与其他合成代谢雄激素类固醇（AAS）结合使用，但并非通过药房通过处方获得，可能会被运动员和健美运动员滥用。有报告称，尽管有不良事件或反对医学建议，但滥用男性服用合法剂量高于规定剂量的睾丸激素，并继续服用睾丸激素。

与滥用相关的不良反应

据报道，滥用合成代谢雄激素类固醇的人出现严重不良反应，包括心脏骤停，心肌梗塞，肥厚型心肌病，充血性心力衰竭，脑血管意外，肝毒性和严重的精神病表现，包括严重的抑郁症，躁狂症，妄想症，精神病，妄想症，幻觉，敌意和侵略。

男性也有以下不良反应：短暂性脑缺血发作，抽搐，轻躁狂，烦躁不安，血脂异常，睾丸萎缩，不育和不育。

妇女还报告了以下其他不良反应：多毛症，男性化，声音加深，阴蒂增大，乳房萎缩，男性型秃头和月经不调。

在男性和女性青少年中已报告了以下不良反应：骨骨phy过早闭合并终止生长，以及性早熟。

由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，并且可能包括对其他药物的滥用，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

9.3依赖

与成瘾有关的行为

持续滥用睾丸激素和其他合成代谢类固醇，导致成瘾的特征在于以下行为：

• 服用比处方更大的剂量
• 尽管由于吸毒引起医疗和社会问题，仍继续吸毒
• 药物供应中断时，要花费大量时间来获取药物
• 与其他义务相比，对毒品使用给予更高的优先考虑
• 尽管有意愿和尝试，但仍难以停药
• 突然停止使用会出现戒断症状

身体依赖性的特征在于突然停药或明显减少药物剂量后出现戒断症状。服用睾丸上剂量的个体可能会出现持续数周或数月的戒断症状，​​包括情绪低落，重度抑郁，疲劳，渴望，躁动，烦躁，厌食，失眠，性欲降低和性腺功能低下。

使用批准剂量的睾丸激素作为批准适应症的个体中的药物依赖性尚未得到记录。

过量

在Aveed临床试验中没有过量服用的报道。有1篇关于使用经批准的可注射睾丸激素产品急性过量的报告：该受试者的脑血管意外血清睾丸激素水平高达11,400 ng / dL。

过量用药的治疗应包括终止Aveed以及适当的症状和支持治疗。

Aveed说明

Aveed（十一烷酸睾丸酮）注射液含有十一烷酸睾丸酮（17β-十一烷酰氧基-4-androsten-3-one），它是雄激素睾丸激素的酯。睾丸激素通过十一烷酸酯十一酸酯的酯侧链的裂解而形成。

十一酸睾丸酮是白色至类白色结晶物质。十一酸睾丸酮的经验公式为C 30 H 48 O 3 ，分子量为456.7。结构式为：

图2：十一酸睾丸酮

C 30 H 48 O 3 MW：456.7

Aveed是一种透明，微黄色的无菌油性溶液，其中含有十一酸睾丸酮（一种睾丸激素酯），用于肌肉注射。每个一次性使用的小瓶均包含3 mL的250 mg / mL十一酸睾丸酮十一酸酯溶液，该溶液为1500 mg苯甲酸苄酯和885 mg精制蓖麻油的混合物。

Aveed-临床药理学

12.1行动机制

内源性雄激素，包括睾丸激素和二氢睾丸激素（DHT），负责男性性器官的正常生长和发育以及维持第二性征。这些影响包括前列腺，精囊，阴茎和阴囊的生长和成熟。男性毛发分布的发育，例如面部，阴毛，胸部和腋毛；喉肿大;声带增厚；以及身体肌肉和脂肪分布的变化。

男性性腺机能减退是一种由于睾丸激素分泌不足引起的临床综合征，主要有两种病因。原发性性腺功能低下是由性腺缺陷引起的，例如克氏综合征或莱迪格细胞发育不全，而继发性性腺功能低下是下丘脑（或垂体）不能产生足够的促性腺激素（FSH，LH）。

12.3药代动力学

吸收性

750毫克Aveed输送生理量的睾丸激素，产生的循环睾丸激素浓度接近健康男性所见的正常浓度（300-1000 ng / dL）。

肌肉注射的油中的睾丸酮酯从脂质相吸收。组织酯酶切割Aveed的十一烷酸侧链会释放睾丸激素。

肌肉注射750 mg Aveed后，中位数为
7天（范围4到42天），然后缓慢下降（图3）。在14周第三次注射Aveed达到稳态血清睾丸激素浓度。

图3显示了性腺功能减退男性（小于300 ng / dL）在初次，第4周给予750 mg Aveed的第三个注射间隔（稳态，14至24周）期间的平均血清总睾丸激素浓度-时间曲线。此后每10周一次。肌肉注射750 mg Aveed会在10周内的正常范围内产生平均稳态血清总睾丸激素浓度。

图3：平均（SD）血清总睾丸激素
14至24周时的浓度（ng / dL）

分配

循环睾丸激素主要在血清中与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

血浆中约40％的睾丸激素与SHBG结合，其余2％未被结合（游离），其余与白蛋白和其他蛋白质松弛结合。

代谢

十一酸酯的十一酸酯通过十一酸酯基团的酯裂解代谢为睾酮。注射Aveed后第4天，十一酸睾丸酮的最大平均浓度（SD）为90.9（68.8）ng / dL。注射Aveed后42天，几乎无法检测到十一酸睾酮。

睾丸激素通过2种不同的途径代谢为各种17-酮类固醇。睾丸激素的主要活性代谢物是雌二醇和DHT。

在Aveed治疗期间，DHT浓度与睾丸激素浓度平行增加。给药间隔期间的平均DHT浓度范围为244至451 ng / dL。 DHT与睾丸激素的平均比值介于0.05到0.07之间。

排泄

如文献报道，睾丸激素的半衰期有相当大的变化，从10分钟到100分钟不等。肌肉内注射的睾丸激素剂量的约90％以葡萄糖醛酸和硫酸的睾丸激素结合物或代谢产物的形式排入尿液。大约6％的剂量从粪便中排泄，大部分以非结合形式排泄。睾丸激素的失活主要发生在肝脏中。

体重和体重指数（BMI）的影响

在Aveed的84周临床研究中对117名性腺功能减退男性的血清睾丸激素浓度进行的分析表明，所达到的血清睾丸激素浓度与患者的体重呈负相关。在60例体重≥100 kg的患者中，血清睾丸激素的平均（±SD）平均浓度为426±104 ng / dL。在体重65至100公斤的57例患者中观察到较高的血清睾丸激素平均浓度（568±139 ng / dL）。最大血清睾丸激素浓度也观察到类似趋势。

在70名治疗前BMI> 30 kg / m 2的患者中，血清睾丸激素的平均（±SD）平均浓度为445±116 ng / dL。 BMI <26 kg / m 2和26至30 kg / m 2的患者分别观察到较高的血清睾丸激素平均浓度（579±101 ng / dL和567±155ng / dL）。最大血清睾丸激素浓度也观察到类似趋势。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

睾丸激素已经通过皮下注射和植入小鼠和大鼠中进行了测试。在小鼠中，植入物诱发子宫颈子宫肿瘤，在某些情况下转移。有迹象表明，向某些雌性小鼠体内注射睾丸激素会增加其对肝癌的敏感性。还已知睾丸激素会增加大鼠的肿瘤数量并降低化学诱导的肝癌的分化程度。

诱变

Aveed在体外Ames测定，人淋巴细胞中的染色体畸变测定以及体内小鼠微核测定中均呈阴性。

生育能力受损

据报道，外源性睾丸激素的给药可抑制大鼠，狗和非人类灵长类动物的精子发生，这种精子生成在停止治疗时是可逆的。

临床研究

14.1睾丸激素替代疗法

在一项针对130名性腺功能减退男性的84周单臂，开放标签，多中心研究中评估了Aveed的疗效。符合条件的患者体重至少65公斤，年龄在18岁以上（平均年龄54.2岁），并且早晨血清总睾丸激素浓度<300 ng / dL（平均筛查睾丸激素浓度215 ng / dL）。患者为白种人（74.6％），黑人（12.3％），西班牙裔（10.8％）和其他种族（2.3％）。平均BMI为32 kg / m 2 。

所有患者在基线，第4周，然后每10周注射750毫克Aveed。

主要终点是稳定状态下第三次注射后平均血清总睾丸激素浓度（C avg ）在正常范围（300-1000 ng / dL）之内的患者百分比。

次要终点是最大总睾丸激素浓度（C max ）超过3个预定限值的患者百分比：大于1500 ng / dL，介于1800和2499 ng / dL之间以及大于2500 ng / dL。

130名性腺功能减退男性中有117名完成了整个第24周的研究程序，并在第三次Aveed注射后纳入睾丸激素药代动力学评估。 94％（94％）的患者的C avg维持在正常范围（300至1000 ng / dL）。 C avg低于正常范围（小于300 ng / dL）和高于正常范围（大于1000 ng / dL）的患者的百分比分别为5.1％和0.9％。

表2总结了这117位患者在稳态时的平均（SD）血清总睾丸激素药代动力学参数。

表2：稳态时的平均（SD）血清总睾丸激素浓度

C avg =平均浓度； C max =最大浓度； C min =最低浓度

C max > 1500 ng / dL的患者百分比为7.7％。没有患者的C max > 1800 ng / dL。

供应/存储和处理方式

Aveed，NDC 67979-511-43：750毫克/ 3毫升（250毫克/毫升）十一酸酯十一烷酸酯无菌注射溶液提供在带有银色压接密封件和灰色塑料盖的琥珀色玻璃小瓶中。每个小瓶都单独包装在纸箱中。

存放在25ºC（77ºF）的受控室温下；直到所示日期，允许在其原始纸箱中进行15ºC-30ºC（59ºF-86ºF）的偏移[请参阅USP室温控制]。

使用前，应目视检查每个小瓶。只能使用不含颗粒的小瓶。

一次性瓶。丢弃未使用的部分。

病人咨询信息

请参阅FDA批准的药物指南。

建议患者注意以下事项：

17.1发生严重肺油微栓塞（POME）和过敏反应的风险

• 据报道，在肌肉内注射十一酸睾丸激素注射期间或之后，会发生严重的POME反应，包括咳嗽，急咳，呼吸急促，出汗，咽喉紧绷，胸痛，头晕和晕厥。这些事件大多数持续了几分钟，并通过支持性措施得以解决。但是，有些持续了几个小时，有些需要紧急护理和/或住院。
• 据报道，肌肉注射十一酸睾丸激素注射后会发生过敏反应，包括危及生命的反应。
• 在治疗过程中（包括首次给药后）注射十一酸睾丸酮后，都会发生严重的POME反应和过敏反应。
• 建议患者阅读标题为Aveed REMS资料片“你所需要知道的关于Aveed®治疗：患者指南”。
• 指导患者在每次Aveed注射后保持在医疗场所30分钟。

17.2患有已知或疑似前列腺癌或乳腺癌的男性

患有已知或疑似前列腺癌或乳腺癌的男性不应使用Aveed [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

17.3对雄激素的潜在不良反应

应告知患者用雄激素治疗可能导致不良反应，包括：

• Changes in urinary habits, such as increased urination at night, trouble starting the urine stream, passing urine many times during the day, having an urge to go the bathroom right away, having a urine accident, or being unable to pass urine or weak urine flow
• Breathing disturbances, including those associated with sleep or excessive daytime sleepiness
• 阴茎勃起次数过多或持续
• 恶心，呕吐，肤色改变或脚踝肿胀

17.4 Patients Should Be Advised of the Following Instructions for Use

• Read the Medication Guide before starting Aveed therapy and reread the Guide before each injection .
• Adhere to all recommended monitoring.
• Report any changes in their state of health, such as changes in urinary habits, breathing, sleep, and mood.

发行人：
Endo Pharmaceuticals Inc.
Malvern, PA 19355

Aveed is a registered trademark of Endo Pharmaceuticals Inc. or one of its affiliates

© 2020 Endo Pharmaceuticals Inc. All rights reserved.

Aveed ® (Uh-Veed)
(testosterone undecanoate)
injection

Read this Medication Guide before you receive Aveed and before each injection.可能有新的信息。 This Medication Guide does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment.

What is the most important information I should know about Aveed?
Aveed may cause serious side effects, including:

• A serious lung problem. Aveed can cause a serious lung problem called a pulmonary oil microembolism (POME) reaction. POME is caused by tiny droplets of oil that have traveled to the lungs. Symptoms of a POME reaction may include:

o cough or urge to cough

o difficulty breathing

o sweating

o tightening of your throat

o chest pain

o dizziness

o fainting

• Serious allergic reactions (anaphylaxis). Aveed can cause a serious allergic reaction right after receiving the injection. Some of these allergic reactions may be life threatening.

These reactions can happen after you receive your first dose of Aveed or may happen after receiving more than 1 dose.

You may need emergency treatment in a hospital , especially if these symptoms get worse over the 24 hours after
your Aveed injection.

These side effects may happen during or right after each injection. To be sure that you are not having one
of these reactions:

o You need to stay in the doctor's office, clinic, or hospital for 30 minutes after having your Aveed injection so
that your doctor can watch you for symptoms of POME or a serious allergic reaction.

o You can only get Aveed at your doctor's office, clinic, or hospital.

Aveed is only available through a restricted program called the Aveed Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Program. For more information about the Aveed REMS Program go to www.AveedREMS.com or call 1-855-755-0494.

What is Aveed?
Aveed is a prescription medicine that contains testosterone. Aveed is used to treat adult males who have low or no testosterone due to certain medical conditions.

Aveed is only for adult males who need testosterone replacement therapy and when the benefit of receiving Aveed is more than the risk of POME and anaphylaxis.

Your healthcare provider will test your blood before you start and while you are taking Aveed.

It is not known if Aveed is safe or effective to treat men who have low testosterone due to aging.

It is not known if Aveed is safe and effective for use in children younger than 18 years old. Improper use of Aveed may affect bone growth in children.

Aveed is a controlled substance (CIII) because it contains testosterone that can be a target for people who abuse prescription medicines.

Aveed is not meant for use in women.

Who should not receive Aveed?
Do not receive Aveed if you:

• have breast cancer
• have or might have prostate cancer
• are pregnant. Aveed may harm your unborn baby.
• are allergic to Aveed or to any of the ingredients in Aveed. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in Aveed.

Talk to your doctor before receiving this medicine if you have any of the above conditions.

What should I tell my doctor before receiving Aveed?
Before receiving Aveed, tell your doctor if you:

• have breast cancer
• have or might have prostate cancer
• have urinary problems due to an enlarged prostate
• have heart problems
• 有肝脏或肾脏问题
• have problems breathing while you sleep (sleep apnea)
• 有其他疾病

告诉您的医生您所服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。

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