Avinza的适应症和用法

Avinza适用于严重疼痛的治疗，需要每日，全天候，长期的阿片类药物治疗，而替代治疗方案则不足。

使用限制

• 由于存在阿片类药物成瘾，滥用和误用的风险（即使是推荐剂量），并且由于阿片类药物的缓释剂量可能导致过量服用和死亡，因此，将Avinza留给有其他治疗选择的患者使用（例如，非阿片类镇痛药或速释阿片类药物无效，不能忍受，或者在其他方面不足以提供足够的疼痛控制。
• Avinza未显示为需要的（prn）镇痛药。

Avinza用法用量

初始剂量

Avinza仅应由熟悉使用有效阿片类药物来治疗慢性疼痛的医疗专业人员开处方。

Avinza 90 mg和120 mg胶囊仅适用于已确定对类似药效的阿片类药物具有耐受性的患者。阿片类药物耐受的患者为每天接受至少60 mg口服吗啡，每小时接受25 mcg透皮芬太尼，每天接受30 mg口服羟考酮，每天接受8 mg口服氢吗啡酮，每天接受25 mg口服羟吗啡酮治疗一周或更长时间一天，或等剂量的其他阿片类药物。

考虑到患者先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始使用Avinza治疗的前24-72小时内[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

Avinza胶囊必须完整服用。将小丸粉碎，咀嚼或溶解在Avinza胶囊中将导致吗啡的释放不受控制，并可能导致剂量过量或死亡[见警告和注意事项（5.2） ] 。应指导不能吞咽Avinza的患者将胶囊内容物撒在苹果酱上，并立即吞咽而不咀嚼[见Avinza管理（2.4） ] 。

Avinza的使用频率为每天一次（每24小时一次）。

使用Avinza作为第一种阿片类镇痛药

每24小时以Avinza口服30毫克胶囊开始治疗。每3至4天以不超过30 mg的增量调整Avinza的剂量。

非阿片类药物耐受性患者使用Avinza

不耐受阿片类药物的患者的起始剂量为每24小时口服Avinza 30 mg。阿片类药物耐受的患者为每天接受至少60 mg口服吗啡，每小时接受25 mcg透皮芬太尼，每天接受30 mg口服羟考酮，每天接受8 mg口服氢吗啡酮，每天接受25 mg口服羟吗啡酮治疗一周或更长时间一天，或等剂量的其他阿片类药物。

不耐受阿片类药物的患者使用较高的起始剂量可能会导致致命的呼吸抑制。

从其他阿片类药物转换为Avinza

没有通过临床试验确定的从其他阿片类药物到Avinza的转化率。当开始Avinza治疗时，请停止使用所有其他全天使用的阿片类药物，并每24小时使用Avinza 30 mg口服给药。

尽管有容易获得的有用的阿片类药物当量表，但不同阿片类药物和产品的相对效力在患者之间存在很大差异。因此，低估患者的24小时口服吗啡需求量并提供急救药物（例如速释吗啡）比高估可能导致不良反应的24小时口服吗啡需求量更安全。

从其他口服吗啡制剂转换为Avinza

接受其他口服吗啡制剂的患者可通过每天一次将患者的每日口服吗啡总剂量作为Avinza服用而转化为Avinza。给予Avinza的频率不应超过每24小时一次。

从肠胃外吗啡或其他非吗啡阿片类药物（肠胃外或口服）转化为Avinza

从肠胃外吗啡或其他非吗啡类阿片类药物（肠胃外或口服）转化为Avinza时，请考虑以下几点：

肠胃外与口服吗啡之比：可能需要2至6毫克口服吗啡来提供相当于1毫克肠胃外吗啡的镇痛效果。通常，吗啡的剂量约为先前每日肠胃外吗啡需求量的三倍就足够了。

口服吗啡硫酸盐的其他肠胃外或口服非吗啡阿片类药物：由于缺乏针对这些类型的止痛药替代的系统证据，因此无法提供具体建议。可以使用已发布的相对效价数据，但是这些比率是近似值。通常，以估计的每日吗啡需求量的一半作为初始剂量开始，通过补充速释吗啡来解决镇痛作用不足。

从美沙酮转换为Avinza

从美沙酮转化为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮与其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前的剂量暴露而有很大差异。美沙酮的半衰期长，可以在血浆中积聚。

由于Avinza制剂的缓释特性，Avinza的首剂可与任何速释阿片类药物的最后一剂同时服用。

滴定和维持治疗

分别将Avinza滴定至可提供足够镇痛作用并最大程度减少不良反应的剂量。不断重新评估接受Avinza的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或滥用的发生。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。在长期治疗期间，应定期重新评估对阿片类镇痛药的持续需求。

如果疼痛程度增加，请尝试确定疼痛增加的根源，同时调整Avinza剂量以减轻疼痛程度。由于稳态血药浓度在2至3天内近似，因此Avinza剂量调整可每3至4天进行一次。

经历突破性疼痛的患者可能需要增加Avinza的剂量，或者可能需要使用适当剂量的速释镇痛药进行抢救。如果剂量稳定后疼痛程度增加，请尝试在增加Avinza剂量之前确定疼痛加剧的根源。

Avinza的每日剂量不得超过1600 mg /天。超过1600 mg /天的Avinza剂量含有一定量的富马酸，但尚未证明是安全的，并且可能导致严重的肾脏毒性。

如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，可以减少后续剂量。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

Avinza停产

当患者不再需要使用Avinza进行治疗时，请每2至4天逐步向下滴定剂量，以防止依赖身体的患者出现戒断的症状和体征。不要突然中断Avinza。

阿文扎行政

Avinza胶囊必须完整服用。在Avinza中粉碎，咀嚼或溶解小丸会导致吗啡的释放不受控制，并可能导致用药过量或死亡[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

或者，可以将Avinza胶囊（小丸）的内容物撒在苹果酱上，然后吞咽。此方法仅适用于能够可靠地吞咽苹果酱而不会咀嚼的患者。其他食物未经测试，不能代替苹果酱。指导患者：

• 将颗粒撒在少量苹果酱上，立即食用，不要咀嚼。
• 漱口以确保所有颗粒都被吞下。
• 将内容物撒在苹果酱上后，丢弃所有未使用的Avinza胶囊。

请勿通过鼻胃管或胃管给药Avinza颗粒。

剂型和优势

Avinza包含白色至灰白色颗粒，具有不透明的外部胶囊，其颜色如下所示，并具有六种剂量强度：

每个30毫克的缓释胶囊都有一个不透明的黄色盖子，上面印有“ Avinza”，白色的不透明主体上印有“ 30”和“ 505”。

每个45 mg缓释胶囊都有淡蓝色的不透明瓶盖，上面印有“ Avinza”，白色的不透明瓶体上印有“ 45”和“ 509”。

每个60毫克的缓释胶囊都有一个蓝绿色的不透明瓶盖，上面印有“ Avinza”字样，白色的不透明主体上印有“ 60”和“ 506”字样。

每个75毫克的缓释胶囊都有橙色的不透明瓶盖，上面印有“ Avinza”，白色的不透明瓶体上印有“ 75”和“ 510”。

每个90毫克的缓释胶囊都有一个红色的不透明瓶盖，上面印有“ Avinza”，白色的不透明瓶体上印有“ 90”和“ 507”。

每个120毫克的缓释胶囊都有一个蓝紫色不透明盖，上面印有“ Avinza”，白色不透明本体上印有“ 120”和“ 508”。

禁忌症

Avinza禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制
• 急性或重度支气管哮喘，无监护情况或无复苏设备
• 已知或疑似麻痹性肠梗阻
• 对吗啡过敏（例如过敏反应）[见不良反应（6.1） ]

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Avinza含有吗啡（附表II受控物质）。作为阿片类药物，Avinza使使用者面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ]。由于诸如Avinza之类的缓释产品会在较长时间内递送阿片类药物，由于存在大量的吗啡，存在过量用药和死亡的更大风险。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能会在适当处方Avinza的患者和非法获得药物的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开出Avinza处方之前，应评估每位患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用风险，并监视所有接受Avinza的患者这些行为或状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或滥用）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。然而，潜在的风险不应阻止Avinza开处方以正确治疗任何患者的疼痛。可能会给风险增加的患者开处方阿片类阿片等缓释制剂，但在此类患者中使用时，必须就其风险和正确使用情况进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

通过压碎，咀嚼，吸食或注射溶解的产品滥用或滥用Avinza会导致吗啡的释放不受控制，并可能导致剂量过量和死亡[见剂量过量（10） ] 。

吸毒者和成瘾症患者正在寻找阿片类激动剂（如Avinza），并且会受到刑事转移。处方或分发Avinza时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17） ] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

危及生命的呼吸抑制

据报道，使用调释阿片类药物会导致严重，威胁生命或致命的呼吸抑制，即使按推荐使用也是如此。使用阿片类药物引起的呼吸抑制如果不立即得到识别和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Avinza的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。开始使用Avinza进行治疗并增加剂量后，应密切监测患者的呼吸抑制情况。

为了降低呼吸抑制的风险，Avinza的正确剂量和滴定是必不可少的[参见剂量和用法（2） ] 。将患者从另一类阿片类药物转换为患者时，高估Avinza剂量可能导致致命的过量用药。

即使过量服用一剂Avinza，尤其是儿童，也可能由于过量服用吗啡而导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长期使用Avinza可能导致新生儿出现戒断症状。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。如果孕妇长时间需要使用阿片类药物，请告知患者新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。

与中枢神经系统抑制剂的相互作用

在进行Avinza治疗时，患者不得饮用含酒精的饮料或含有酒精的处方或非处方产品。酒精与Avinza的共摄取可能会导致血浆水平升高和吗啡潜在的致命过量[见临床药理学（12.3） ] 。

如果将Avinza与酒精或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂（例如镇静剂，抗焦虑药，催眠药，抗精神病药和其他阿片类药物）同时使用，可能导致低血压，严重的镇静，昏迷，呼吸抑制和死亡。

当考虑在服用中枢神经系统抑制剂的患者中使用Avinza时，请评估中枢神经系统抑制剂的使用时间和患者的反应，包括对中枢神经系统抑郁症的耐受程度。此外，评估患者对导致中枢神经系统抑郁症的酒精或违禁药物的使用。如果已决定开始Avinza，则每24小时以30 mg Avinza开始，监测患者是否有镇静和呼吸抑制的迹象，并考虑使用较低剂量的伴随CNS抑制剂[见药物相互作用（7.2） ] 。

用于老年人，恶病质和虚弱的患者

与年轻，健康的患者相比，老年，恶病质或虚弱的患者更容易发生危及生命的呼吸抑制，因为他们可能已经改变了药代动力学或改变了清除率。密切监视此类患者，尤其是在开始和滴定Avinza时以及与其他抑制呼吸的药物同时给予Avinza时[见警告和注意事项（5.2） ] 。

用于慢性肺病患者

监测患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或已有呼吸抑制显着降低的患者的呼吸抑制，尤其是在这些患者中，尤其是在开始治疗并用Avinza滴定时，常规治疗剂量的Avinza可能会使呼吸驱动降低至呼吸暂停[见警告和注意事项（5.2） ] 。如果可能，考虑在这些患者中使用其他非阿片类镇痛药。

降压作用

Avinza可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉药）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（7.2） ] 。开始或滴定Avinza剂量后，监测这些患者的低血压迹象。在循环休克患者中，Avinza可能引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Avinza。

用于头部受伤或颅内压增高的患者

监测服用Avinza的患者可能对CO 2保留的颅内作用敏感（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤迹象的患者）镇静和呼吸抑制的迹象，尤其是在开始使用Avinza治疗时。 Avinza可能会降低呼吸驱动力，并且产生的CO 2滞留会进一步增加颅内压。阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。

避免在意识障碍或昏迷患者中使用Avinza。

在胃肠道疾病患者中使用

麻痹性肠梗阻患者禁用Avinza。避免在其他胃肠道梗阻患者中使用Avinza。

Avinza中的吗啡可能引起Oddi括约肌痉挛。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。

用于抽搐或癫痫病患者

Avinza中的吗啡可能会加重惊厥性疾病患者的惊厥，在某些临床环境中可能会诱发或加重癫痫发作。监测有癫痫病史的患者在Avinza治疗期间癫痫发作控制恶化。

避免提款

在已接受或正在接受阿片类激动剂镇痛剂（包括Avinza）治疗的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（即喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或使戒断症状加重。

停用Avinza时，逐渐减少剂量[请参阅剂量和用法（2.3） ] 。不要突然中断Avinza。

驾驶和操作机械

Avinza可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机械）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Avinza的作用并且知道他们将如何对药物做出反应。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 威胁生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 与其他CNS抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 降压作用[请参阅警告和注意事项（5.7）
• 胃肠道影响[请参阅警告和注意事项（5.9）
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.10）

Avinza最常见的不良反应包括便秘，恶心和嗜睡。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在对照和开放标签的临床研究中，使用Avinza治疗了560例患有慢性恶性或非恶性疼痛的患者。服用Avinza所报告的最常见的严重不良事件是呕吐，恶心，死亡，脱水，呼吸困难和败血症。 （因潜在的恶性肿瘤而接受疼痛治疗的患者死亡。）吗啡引起的严重不良事件包括呼吸抑制，呼吸暂停，在较小程度上包括循环压抑，呼吸停止，休克和心脏骤停。

在临床试验期间，至少有一次由Avinza治疗的患者报告的最常见不良事件（超过10％）是便秘，恶心，嗜睡，呕吐和头痛。在5-10％的研究患者中发生的不良事件为周围水肿，腹泻，腹痛，感染，尿路感染，意外伤害，流感综合症，背痛，皮疹，出汗，发烧，失眠，抑郁，感觉异常，厌食，干燥口腔，乏力和呼吸困难。阿片类镇痛药（包括吗啡）或在少于5％的Avinza临床试验患者中观察到的其他较不常见的副作用是：

身体整体：不适，戒断综合症。

心血管系统：心动过缓，高血压，低血压，心，晕厥，心动过速。

消化系统：胆道疼痛，消化不良，吞咽困难，肠胃炎，肝功能异常，直肠疾病，口渴。

血液和淋巴系统：贫血，血小板减少。

代谢和营养失调：水肿，体重减轻。

肌肉骨骼：骨骼肌僵硬。

神经系统：异常的梦，异常的步态，躁动，健忘，焦虑，共济失调，意识错乱，惊厥，昏迷，del妄，欣快感，幻觉，嗜睡，神经质，思维异常，震颤，血管舒张，眩晕。

呼吸系统：打h，换气不足，声音改变。

皮肤和附属物：皮肤干燥，荨麻疹。

特殊感觉：弱视，眼痛，味觉变态。

泌尿生殖系统：射精异常，排尿困难，阳imp，性欲下降，尿少，尿retention留。

据报道，Avinza中含有过敏性物质。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助。

药物相互作用

醇

酒精与Avinza并用可能会导致吗啡血浆水平升高，并可能导致致命的吗啡过量。指导患者在进行Avinza治疗时不要饮用含酒精的饮料或使用含酒精的处方或非处方产品[请参见临床药理学（12.3） ] 。

中枢神经系统抑制剂

Avinza与其他中枢神经系统抑制剂同时使用，包括镇静剂，催眠药，镇定剂，全身麻醉剂，吩噻嗪，其他阿片类药物和酒精，可能会增加呼吸抑制，镇静，昏迷和死亡的风险。监测接受CNS抑制剂和Avinza治疗的患者的呼吸抑制，镇静和低血压症状。

当考虑与上述任何一种药物联合治疗时，应减少一种或两种药物的剂量[见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.4） ] 。

混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药

混合的激动剂/拮抗剂（即喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）和部分激动剂（丁丙诺啡）镇痛药可能会降低Avinza的镇痛作用或可能引起戒断症状。避免在接受Avinza的患者中使用激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药。

肌肉松弛剂

吗啡可以增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻滞作用，并导致呼吸抑制的程度增加。监测接受肌肉松弛剂和Avinza的患者的呼吸抑制迹象，其严重程度可能超出预期。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

吗啡的作用可能被MAOI增强。监测同时使用MAOI和Avinza进行治疗的患者的呼吸和中枢神经系统抑制增加。据报道，MAOI可增强吗啡焦虑，意识混乱和呼吸或昏迷的严重抑制。服用MAOI的患者或停止此类治疗的14天内，不得使用Avinza。

西咪替丁

西咪替丁可增强吗啡引起的呼吸抑制。有报道称，接受血液透析的患者同时使用吗啡和西咪替丁会引起混乱和严重的呼吸抑制。当同时使用Avinza和西咪替丁时，监测患者的呼吸抑制情况。

利尿剂

吗啡可以通过诱导抗利尿激素的释放来降低利尿剂的功效。吗啡还可能通过引起膀胱括约肌痉挛而导致尿液急性滞留，特别是在前列腺肥大的男性中。

抗胆碱药

与阿片类镇痛药同时使用的抗胆碱药或其他具有抗胆碱能活性的药物可能会导致尿retention留和/或严重便秘的风险增加，这可能导致麻痹性肠梗阻。当将Avinza与抗胆碱能药物同时使用时，监测患者的尿retention留或胃动力降低的迹象。

P-糖蛋白（PGP）抑制剂

PGP抑制剂（例如奎尼丁）可以使硫酸吗啡的吸收/暴露增加约两倍。因此，当将Avinza与PGP抑制剂同时使用时，应监测患者的呼吸和中枢神经系统抑制迹象。

在特定人群中的使用

怀孕

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。观察新生儿的阿片类药物戒断综合征症状，例如喂养不良，腹泻，烦躁不安，震颤，僵硬和癫痫发作，并采取相应措施[见警告和注意事项（5.3） ]。

致畸作用-怀孕C类

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Avinza。

在人类中，据报道，在怀孕的头四个月内接受吗啡治疗的70名妇女的孩子中，或在怀孕期间的任何时间接受过吗啡治疗的448名妇女的孩子中，先天性异常的发生率均未超过预期。此外，在怀孕前三个月服用过量的吗啡和其他药物自杀的妇女婴儿中未发现畸形。

几篇文献报道表明，在妊娠早期小鼠和仓鼠皮下注射吗啡会产生神经，软组织和骨骼异常。除一个例外，已报道的作用是在对母体有毒性的剂量之后进行的，并且所指出的异常是存在母体毒性时所观察到的异常的特征。在一项研究中，在给小鼠皮下输注大于或等于0.15 mg / kg的剂量后，在没有母体毒性的情况下，注意到脑电图，肾积水，肠道出血，枕上裂，胸骨畸形和剑突畸形。在仓鼠中，在妊娠第8天皮下注射硫酸吗啡会引起脑干和颅裂。在器官发生期间经皮下注射吗啡治疗的大鼠中，未观察到致畸性。在这项研究中未观察到母体毒性，但是在后代中观察到死亡率增加和生长迟缓。在兔子中进行的两项研究中，皮下剂量高达100 mg / kg时，没有致畸作用的证据。

非致畸作用

长期服用阿片类药物的母亲所生的婴儿可能会出现新生儿戒断综合症[见警告和注意事项（5.3） ]，可逆的脑容量减少，体型小，对CO 2的通气反应降低以及婴儿猝死综合征的风险增加。仅当需要使用阿片类镇痛剂明显超过对胎儿的潜在风险时，孕妇才应使用硫酸吗啡。

尚未进行孕妇慢性子宫内吗啡暴露的对照研究。已发表的文献报道，动物怀孕期间接触吗啡与生长减慢和后代的许多行为异常有关。在一项或多项研究中，在大鼠，仓鼠，豚鼠和兔子的器官发生妊娠期进行吗啡治疗导致以下与治疗相关的胚胎毒性和新生儿毒性：产仔数减少，胚胎-胎儿生存力，胎儿和新生儿体重，绝对大脑和小脑的重量，延迟运动和性成熟，并增加新生儿死亡率，发和体温过低。还观察到雌性后代的生育力降低，黄体生成素和睾丸激素的血浆和睾丸水平降低，睾丸重量降低，生精小管皱缩，生殖细胞发育不全和雄性后代精子生成减少。在交配前1天服用吗啡（25 mg / kg，IP）的雄性大鼠的后代中观察到窝产仔数和存活力降低。长期暴露于胎儿动物的吗啡导致的行为异常包括反射和运动技能的发展改变，轻度戒断以及对持续到成年的吗啡反应性的改变。

人工与分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能在新生儿中引起呼吸抑制。 Avinza不适用于分娩期间和临产前的妇女，因为较短的止痛药或其他止痛技术更适合。阿片类镇痛药可以通过暂时降低子宫收缩的强度，持续时间和频率的动作来延长产程。但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度增加而抵消，这往往会缩短产程。

护理母亲

吗啡从母乳中排出，牛奶与血浆吗啡的AUC比率约为2.5：1。婴儿接受的吗啡的量取决于母体血浆浓度，婴儿摄入的乳汁量以及首过代谢的程度而变化。密切监测接受Avinza的哺乳妇女的婴儿。

停止母体给予吗啡后，母乳喂养婴儿可能出现戒断症状。

由于来自Avinza的哺乳婴儿可能发生不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

儿科用

尚未确定Avinza在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

尚未对老年患者研究Avinza的药代动力学。在Avinza的临床研究中，接受Avinza的100例患者年龄在65岁及以上，其中37例在74岁以上。在这些受试者和较年轻受试者之间未观察到安全性的总体差异。 [见临床药理学（12.3） ]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Avinza含有吗啡，具有滥用相似的其他阿片类INCLUDIN摹芬太尼，二氢吗啡酮，美沙酮，羟考酮，吗啡酮和高电位附表二受控物质。 Avinza可能会被滥用，并且会被滥用，成瘾和犯罪转移[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

缓释制剂中的高药物含量增加了滥用和误用带来不良后果的风险。

滥用

所有使用阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用阿片类镇痛产品也有成瘾的风险。

Drug abuse is the intentional non-therapeutic use of an over-the-counter or prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects. Drug abuse includes, but is not limited to, the following examples: the use of a prescription or over-the counter drug to get "high", or the use of steroids for performance enhancement and muscle build up.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and include: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal.

"Drug-seeking" behavior is very common to addicts and drug abusers. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing or referral, repeated claims of loss of prescriptions, tampering with prescriptions and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating physician(s). "Doctor shopping" (visiting multiple prescribers) to obtain additional prescriptions is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control.

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。 Physicians should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of true addiction.

Avinza, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state law, is strongly advised.

Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic re-evaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to reduce abuse of opioid drugs.

Risks Specific to Abuse of Avinza

Avinza is for oral use only. Abuse of Avinza poses a risk of overdose and death. This risk is increased with concurrent abuse of Avinza with alcohol and other substances. Taking cut, broken, chewed, crushed, or dissolved Avinza enhances drug release and increases the risk of overdose and death.

Due to the presence of talc as one of the excipients in Avinza, parenteral abuse can be expected to result in local tissue necrosis, infection, pulmonary granulomas, and increased risk of endocarditis and valvular heart injury. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

依存关系

Both tolerance and physical dependence can develop during chronic opioid therapy. Tolerance is the need for increasing doses of opioids to maintain a defined effect such as analgesia (in the absence of disease progression or other external factors). Tolerance may occur to both the desired and undesired effects of drugs, and may develop at different rates for different effects.

Physical dependence results in withdrawal symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity, eg, naloxone, nalmefene, mixed agonist/antagonist analgesics (pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued opioid usage.

Avinza should not be abruptly discontinued [ see Dosage and Administration (2.3) ]. If Avinza is abruptly discontinued in a physically-dependent patient, an abstinence syndrome may occur. Some or all of the following can characterize this syndrome: restlessness, lacrimation, rhinorrhea, yawning, perspiration, chills, myalgia, and mydriasis. Other signs and symptoms also may develop, including: irritability, anxiety, backache, joint pain, weakness, abdominal cramps, insomnia, nausea, anorexia, vomiting, diarrhea, or increased blood pressure, respiratory rate, or heart rate.

Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal symptoms [ see Use in Specific Populations (8.2) ].

过量

Clinical Presentation

Acute overdosage with morphine is manifested by respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, and, in some cases, pulmonary edema, bradycardia, hypotension, and death. Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to severe hypoxia in overdose situations.

Treatment of Overdose

In case of overdose, priorities are the re-establishment of a patent and protected airway and institution of assisted or controlled ventilation if needed. Employ other supportive measures (including oxygen, vasopressors) in the management of circulatory shock and pulmonary edema as indicated. Cardiac arrest or arrhythmias will require advanced life support techniques.

The opioid antagonists, naloxone or nalmefene, are specific antidotes to respiratory depression resulting from opioid overdose. Opioid antagonists should not be administered in the absence of clinically significant respiratory or circulatory depression secondary to morphine overdose. Such agents should be administered cautiously to persons who are known, or suspected to be physically dependent on Avinza. In such cases, an abrupt or complete reversal of opioid effects may precipitate an acute withdrawal syndrome.

Because the duration of reversal would be expected to be less than the duration of action of morphine in Avinza, carefully monitor the patient until spontaneous respiration is reliably re-established. Avinza will continue to release morphine and add to the morphine load for 36 to 48 hours or longer following ingestion necessitating prolonged monitoring. If the response to opioid antagonists is suboptimal or not sustained, additional antagonist should be administered as directed in the product's prescribing information.

In an individual physically dependent on opioids, administration of the usual dose of the antagonist will precipitate an acute withdrawal syndrome. The severity of the withdrawal symptoms experienced will depend on the degree of physical dependence and the dose of the antagonist administered. If a decision is made to treat serious respiratory depression in the physically dependent patient, administration of the antagonist should be begun with care and by titration with smaller than usual doses of the antagonist.

Avinza Description

Avinza extended-release capsules are for oral use and contain pellets of morphine sulfate. Morphine sulfate is an agonist at the mu-opioid receptor.

Each Avinza extended-release capsule contains either 30, 45, 60, 75, 90, or 120 mg of morphine sulfate, USP and the following inactive ingredients: ammoniomethacrylate copolymers, NF, fumaric acid, NF, povidone, USP, sodium lauryl sulfate, NF, sugar starch spheres, NF, and talc, USP.

The capsule shell contains black ink, gelatin, titanium dioxide, D&C yellow No. 10 (30 mg), FD&C blue No. 2 (45 mg), FD&C green No. 3 (60 mg), FDA iron oxide and FDA yellow iron oxide (75 mg), FD&C red No. 40 (90 mg), FD&C red No. 3 (120 mg), and FD&C blue No. 1 (120 mg).

The chemical name of morphine sulfate is 7,8-didehydro-4,5 alpha-epoxy-17-methylmorphinan-3,6 alpha-diol sulfate (2:1) (salt) pentahydrate with a molecular weight of 758. The empirical formula is (C 17 H 19 NO 3 ) 2 ●H 2 SO 4 ●5H 2 O.

Morphine sulfate is an odorless, white, crystalline powder. It is soluble in water and slightly soluble in alcohol, but is practically insoluble in chloroform or ether. The octanol:water partition coefficient of morphine is 1.42 at physiologic pH and the pK a is 7.9 for the tertiary nitrogen (the majority is ionized at pH 7.4).其结构式为：

Avinza - Clinical Pharmacology

作用机理

Morphine sulfate, an opioid agonist, is relatively selective for the mu receptor, although it can interact with other opioid receptors at higher doses. In addition to analgesia, the widely diverse effects of morphine include drowsiness, changes in mood, respiratory depression, decreased gastrointestinal motility, nausea, vomiting, and alterations of the endocrine and autonomic nervous system.

Morphine produces both its therapeutic and its adverse effects by interaction with one or more classes of specific opioid receptors located throughout the body. Morphine acts as a full agonist, binding with and activating opioid receptors at sites in the peri-aqueductal and peri-ventricular grey matter, the ventro-medial medulla and the spinal cord to produce analgesia.

药效学

Plasma Level-Analgesia Relationships

While plasma morphine-efficacy relationships can be demonstrated in non-tolerant individuals, they are influenced by a wide variety of factors and are not generally useful as a guide to the clinical use of morphine. The effective dose in opioid-tolerant patients may be 10–50 times as great (or greater) than the appropriate dose for opioid-naïve individuals. Dosages of morphine should be chosen and must be titrated on the basis of clinical evaluation of the patient and the balance between therapeutic and adverse effects.

CNS Depressant/Alcohol Interaction

Additive pharmacodynamic effects may be expected when Avinza is used in conjunction with alcohol, other opioids, or illicit drugs that cause central nervous system depression.

Effects on the Central Nervous System

The principal therapeutic action of morphine is analgesia. Other therapeutic effects of morphine include anxiolysis, euphoria, and feelings of relaxation. Although the precise mechanism of the analgesic action is unknown, specific CNS opiate receptors and endogenous compounds with morphine-like activity have been identified throughout the brain and spinal cord and are likely to play a role in the expression and perception of analgesic effects. In common with other opioids, morphine causes respiratory depression, in part by a direct effect on the brainstem respiratory centers. Morphine and related opioids depress the cough reflex by direct effect on the cough center in the medulla. Antitussive effects may occur with doses lower than those usually required for analgesia. Morphine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose; however, when asphyxia is present during opioid overdose, marked mydriasis occurs.

Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle

Gastric, biliary, and pancreatic secretions are decreased by morphine. Morphine causes a reduction in motility and is associated with an increase in tone in the antrum of the stomach and duodenum.小肠中的食物消化被延迟，推进性收缩减少。 Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone is increased to the point of spasm. The end result may be constipation. Morphine can cause a marked increase in biliary tract pressure as a result of spasm of the sphincter of Oddi. Morphine may also cause spasm of the sphincter of the urinary bladder.

Effects on the Cardiovascular System

In therapeutic doses, morphine does not usually exert major effects on the cardiovascular system. Morphine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension and fainting. Release of histamine can occur, which may play a role in opioid-induced hypotension. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, and sweating.

Effects on the Endocrine System

Opioids inhibit the secretion of ACTH, cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans.它们还刺激催乳激素，生长激素（GH）分泌以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。 Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to hormonal changes that may manifest as symptoms of hypogonadism.

Effects on the Immune System

Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models.这些发现的临床意义尚不清楚。总体而言，阿片类药物的作用似乎具有中等免疫抑制作用。

药代动力学

吸收性

Avinza consists of two components, an immediate-release component and an extended-release component.

The oral bioavailability of morphine is less than 40% and shows large inter-individual variability due to extensive pre-systemic metabolism.

Following single-dose oral administration of a 60 mg dose of Avinza under fasting conditions, morphine concentrations of approximately 3 to 6 ng/ml were achieved within 30 minutes after dosing and maintained for the 24-hour dosing interval. The pharmacokinetics of Avinza were shown to be dose-proportional over a single oral dose range of 30 to 120 mg in healthy volunteers and a multiple oral dose range of at least 30 to 180 mg in patients with chronic moderate to severe pain.

Food Effect: When a 60 mg dose of Avinza was administered immediately following a high fat meal, peak morphine concentrations and AUC values were similar to those observed when the dose of Avinza was administered in a fasting state, although achievement of initial concentrations was delayed by approximately 1 hour under fed conditions. Therefore, Avinza can be administered without regard to food. When the contents of Avinza were administered by sprinkling on applesauce, the rate and extent of morphine absorption were found to be bioequivalent to the same dose when administered as an intact capsule.

Steady State: Steady-state plasma concentrations of morphine are achieved 2 to 3 days after initiation of once-daily administration of Avinza.

Avinza 60 mg Capsules (once-daily) and 10 mg morphine oral solution (6 times daily) were equally bioavailable.

A once-daily dose of Avinza provided similar C max , C min , and AUC values and peak-trough fluctuations (% FL, C max -C min /C av ) compared to 6-times daily administration of the same total daily dose of morphine oral solution (Table 1).

分配

Once absorbed, morphine is distributed to skeletal muscle, kidneys, liver, intestinal tract, lungs, spleen and brain. Although the primary site of action is the CNS, only small quantities cross the blood-brain barrier. Morphine also crosses the placental membranes and has been found in breast milk [see Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . The volume of distribution of morphine is approximately 1 to 6 L/kg, and morphine is 20 to 35% reversibly bound to plasma proteins.

代谢

The major pathways of morphine metabolism include glucuronidation to produce metabolites including morphine-3-glucuronide, M3G (about 50%) and morphine-6-glucuronide, M6G (about 5 to 15%) and sulfation in the liver to produce morphine-3-etheral sulfate. A small fraction (less than 5%) of morphine is demethylated. M6G has been shown to have analgesic activity but crosses the blood-brain barrier poorly, while M3G has no significant analgesic activity.

排泄

Approximately 10% of a morphine dose is excreted unchanged in the urine. Elimination of morphine is primarily via hepatic metabolism to glucuronide metabolites M3G and M6G which are then renally excreted. A small amount of the glucuronide metabolites is excreted in the bile and there is some minor enterohepatic recycling. Seven to 10% of administered morphine is excreted in the feces. The mean adult plasma clearance of morphine is about 20 – 30 mL/minute/kg. The effective terminal half life of morphine after IV administration is reported to be approximately 2 hours. The terminal elimination half-life of morphine following single dose of Avinza administration is approximately 24 hrs.

特定人群

老年患者

The pharmacokinetics of Avinza have not been studied in elderly patients.

小儿患者

The pharmacokinetics of Avinza have not been studied in pediatric patients below the age of 18. The range of dose strengths available may not be appropriate for treatment of very young pediatric patients. Sprinkling on applesauce is NOT a suitable alternative for these patients.

性别

A gender analysis of pharmacokinetic data from healthy subjects taking Avinza indicated that morphine concentrations were similar in males and females.

种族

Chinese subjects given intravenous morphine had a higher clearance when compared to Caucasian subjects (1852 +/- 116 ml/min compared to 1495 +/- 80 ml/min).

肝功能不全

Morphine pharmacokinetics are altered in individuals with cirrhosis. Clearance was found to decrease with a corresponding increase in half-life. The M3G and M6G to morphine plasma AUC ratios also decreased in these subjects, indicating diminished metabolic activity. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe hepatic impairment have not been conducted.

肾功能不全

Morphine pharmacokinetics are altered in patients with renal failure. The AUC is increased and clearance is decreased and the metabolites, M3G and M6G, may accumulate to much higher plasma levels in patients with renal failure as compared to patients with normal renal function. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe renal impairment have not been conducted.

Drug Interaction/Alcohol Interaction

In in vitro studies of the dissolution of Avinza 30 mg mixed with 900 mL of buffer solutions containing ethanol (20% and 40%), the amount of morphine released increased in an alcohol concentration-dependent