麻山

Azasan说明

Azasan®，免疫抗代谢药，是用于口服片剂形式提供。每个计分的片剂含有75毫克或100毫克硫唑嘌呤和非活性成分乳糖一水合物，预糊化淀粉，聚维酮，玉米淀粉，硬脂酸镁和硬脂酸。

硫唑嘌呤在化学上是1 H-嘌呤，6-[（（1-甲基-4-硝基-1 H-咪唑5-基）硫基]-]。硫唑嘌呤的结构式为：

它是6-巯基嘌呤的咪唑基衍生物，其许多生物学作用与母体化合物相似。

硫唑嘌呤不溶于水，但可以通过添加一摩尔当量的碱来溶解。硫唑嘌呤在中性或酸性pH下在溶液中稳定，但是在过量的氢氧化钠（0.1N）中会水解成巯基嘌呤，尤其是在升温时。在巯基化合物（例如半胱氨酸，谷胱甘肽和硫化氢）的存在下，也会发生巯基嘌呤的转化。

Azasan-临床药理学

口服硫唑嘌呤后吸收良好。口服35 S-硫唑嘌呤后1至2小时出现最大的血清放射性，其半衰期为5小时。这不是硫唑嘌呤本身的半衰期的估计值，而是该药物所有35个含S代谢物的衰减率。由于广泛的新陈代谢，仅一部分放射性以硫唑嘌呤存在。通常剂量会产生低水平（<1 mcg / mL）的硫唑嘌呤和由其衍生的巯基嘌呤血液。血液水平对于治疗几乎没有预测价值，因为临床效果的大小和持续时间与组织中的硫代嘌呤核苷酸水平相关，而不与血浆药物水平相关。硫唑嘌呤和巯基嘌呤与血清蛋白（30％）适度结合，可部分透析。请参阅过量。

硫唑嘌呤被代谢为6-巯基嘌呤（6-MP）。两种化合物都可以从血液中迅速清除，并在红细胞和肝脏中被氧化或甲基化。 8小时后尿液中未检测到硫唑嘌呤或巯基嘌呤。 6-巯基嘌呤的活化是通过次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）和一系列涉及激酶形成6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）作为主要代谢产物的多酶过程而发生的。硫唑嘌呤的细胞毒性部分归因于将6-TGN掺入DNA中。

6-MP经历两种主要的灭活途径。一种是硫醇甲基化，它被硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）催化，形成无活性的代谢物甲基-6-MP（6-MeMP）。另一个失活途径是氧化，其被黄嘌呤氧化酶（XO）催化形成6-硫尿酸。核苷酸二磷酸酶（NUDT15）酶参与了6-TGNs向无活性6-TG单磷酸的转化。 TPMT活性与红细胞以及大概其他造血组织中的6-TGN水平成反比，因为这些细胞的黄嘌呤氧化酶（可参与其他失活途径）活动可忽略不计。

遗传多态性影响TPMT和NUDT15的活性。几项已发表的研究表明，TPMT或NUDT15活性降低的患者接受常规剂量的6-MP或硫唑嘌呤，细胞内活性6-TGNs的浓度过高，严重骨髓抑制的风险更高。由于存在毒性风险，TPMT或NUDT15缺乏症的患者需要替代疗法或调整剂量（请参阅剂量和管理）。

对于高加索人和非裔美国人，大约10％的人口继承一个赋予中间TPMT活性的非功能性TPMT等位基因（杂合子），而0.3％的人则继承了TPMT活性低或不存在的两个TPMT非功能性等位基因（纯合子）。 TPMT * 2，TPMT * 3A和TPMT * 3C等位基因占TPMT活性水平降低的个体的95％。在欧洲或非洲血统的患者中，<1％的患者检测到NUDT15缺乏症。在东亚血统的患者（即中国人，日本人，越南人）中，2％的人患有NUDT15基因的两个功能丧失等位基因，约21％的人具有一个功能丧失的等位基因。 NUDT15的p.R139C变体（存在于* 2和* 3等位基因上）是最常观察到的，但还观察到其他功能缺失的NUDT15等位基因。

黄嘌呤氧化酶（XO）的抑制可能导致硫唑嘌呤或其代谢产物的血浆浓度升高，导致毒性（请参阅预防措施：药物相互作用）。个体患者的代谢物比例不同，这大概是药物作用的大小和持续时间不同的原因。尽管在肾功能不佳的患者中可以降低剂量，但肾脏清除率对预测生物学有效性或毒性可能并不重要。

同种异体移植的存活率：硫唑嘌呤可抑制肾脏同种异体移植的排斥反应已广为人知，该作用机制尚不清楚。该药物抑制细胞介导类型的超敏反应，并导致抗体产生变化。 T细胞效应的抑制，包括T细胞抑制的消融，取决于与抗原刺激或植入的时间关系。该药物对已建立的移植排斥或次级反应影响很小。

移植受体中特异性免疫应答或免疫功能的改变很难与硫唑嘌呤的免疫抑制特异性相关。这些患者对疫苗的反应不正常，T细胞数量低，外周血细胞吞噬功能异常，但其促有丝分裂反应，血清免疫球蛋白和第二抗体反应通常是正常的。

免疫炎症反应：硫唑嘌呤抑制自身免疫性疾病动物模型中的疾病表现以及潜在的病理学。例如，硫唑嘌呤可降低佐剂性关节炎的严重程度。

硫唑嘌呤影响自身免疫性疾病的机制尚不清楚。硫唑嘌呤具有免疫抑制作用，其迟发型超敏反应和细胞毒性试验的抑制作用要比抗体反应更大。在佐剂性关节炎的大鼠模型中，硫唑嘌呤已显示出可抑制在疾病迹象发作之前的淋巴结增生。在动物模型中，免疫抑制作用和治疗作用均与剂量有关。硫唑嘌呤被认为是一种缓慢作用的药物，在停药后其作用可能会持续。

适应症和用途：

Azasan被指定为预防肾同种移植排斥反应的辅助药物。它还适用于活动性类风湿关节炎的治疗，以减轻体征和症状。

肾脏同种移植： Azasan被指定为预防肾脏同种移植排斥反应的辅助药物。超过16,000例移植的经验表明，其5年患者生存率在35％至55％之间，但这取决于供体，HLA抗原，抗供体或抗B细胞同种异体抗体的匹配程度以及其他变量。硫唑嘌呤对这些变量的作用尚未在对照试验中进行测试。

类风湿关节炎： Azasan被指定用于治疗活动性类风湿关节炎（RA），以减轻体征和症状。在用Azasan治疗期间，可以继续服用阿司匹林，非甾体类抗炎药和/或低剂量糖皮质激素。尚未研究将硫唑嘌呤与疾病改良抗风湿药（DMARDs）结合使用是否会增加益处或产生意想不到的副作用。不建议将氮杂山与这些试剂一起使用。

禁忌症

对药物表现出超敏反应的患者不应该使用Azasan。

Azasan不应用于治疗孕妇的类风湿关节炎。先前接受烷基化剂（环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑或其他药物）治疗的类风湿关节炎患者，如果接受Azasan治疗，可能会产生恶性肿瘤的风险。

警告事项

恶性肿瘤：接受包括Azasan在内的免疫抑制剂的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤）的风险增加。医生应告知患者Azasan发生恶性肿瘤的风险。通常，对于罹患皮肤癌的风险较高的患者，应穿着防护服并使用具有高保护因子的防晒霜，以限制暴露在阳光和紫外线下。

移植后：已知肾移植患者发生恶性肿瘤的风险增加，主要是皮肤癌和网状细胞或淋巴瘤性肿瘤。在接受包括Azasan在内的免疫抑制药物积极治疗的患者中，移植后淋巴瘤的风险可能会增加。因此，免疫抑制药物治疗应维持在最低有效水平。

类风湿关节炎：关于在类风湿关节炎中使用Azasan的恶性风险的信息（请参阅“不良反应” ）。由于硫唑嘌呤，尚无法确定确切的恶性风险。数据表明，类风湿关节炎患者的风险可能较高，尽管低于肾移植患者。然而，已经报道了接受硫唑嘌呤治疗的类风湿关节炎患者的急性骨髓性白血病以及实体瘤。

炎性肠病：使用Azasan治疗的患者中有上市后销售的肝脾性T细胞淋巴瘤（HSTCL），这是一种罕见的T细胞淋巴瘤。这些病例的病程非常激进并且致命。大部分报道的病例发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，并且多数发生在青春期和成年男性中。一些患者接受硫唑嘌呤单药治疗，一些患者在诊断时或诊断前已接受TNFα阻滞剂的同时治疗。尚未建立Azasan治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的安全性和有效性。

Cytopenias：接受Azasan治疗的患者可能会出现严重的白细胞减少症，血小板减少症，贫血症，包括大细胞减少症和/或全血细胞减少症。也可能发生严重的骨髓抑制。血液学毒性与剂量有关，在同种异体移植排斥的肾移植患者中可能更为严重。建议使用Azasan的患者在治疗的第一个月内应每周进行全血细胞计数，包括血小板计数，在治疗的第二个月和第三个月内应每月两次，如果需要更改剂量或其他治疗方法，则应每月或更多次。可能会出现延迟的血液学抑制。如果白细胞计数迅速下降或持续低下，或有其他骨髓抑制的迹象，可能需要迅速减少剂量或暂时停药。白细胞减少症与治疗效果不相关；因此，不应有意增加剂量以降低白细胞计数。

TPMT或NUDT15缺乏症：如果接受常规剂量的Azasan，患有硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）或核苷酸二磷酸酶（NUDT15）缺乏症的患者可能会出现严重的危及生命的骨髓毒性风险（请参阅《临床药理学》 ）。据报道，接受硫唑嘌呤治疗的TPMT缺乏活性的患者与全血细胞减少症相关的死亡。对于严重骨髓抑制的患者，请考虑评估TPMT或NUDT15缺乏症（请参阅预防措施：实验室检查）。对于纯合子TPMT或NUDT15缺乏症的患者，考虑替代治疗；对于杂合子缺乏的患者，考虑减少剂量（参见剂量和用法）。

。
严重感染：接受包括硫唑嘌呤在内的免疫抑制剂的患者发生细菌，病毒，真菌，原生动物和机会性感染（包括重新激活潜在感染）的风险增加。这些感染可能导致严重后果，包括致命后果。

进行性多灶性白质脑病：已经报道了接受免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤）治疗的患者发生JC病毒相关感染而导致进行性多灶性白质脑病（PML）有时致命的病例。 PML的危险因素包括采用免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于表现出新发神经系统表现的任何患者，请考虑对PML的诊断，并考虑根据临床情况咨询神经科医生。考虑减少患PML的患者的免疫抑制量。对于移植患者，请考虑免疫抑制降低代表移植物的风险。

对动物精子的影响：据报道，硫唑嘌呤会导致小鼠精子生成暂时性降低，并降低小鼠精子活力和精子数量，其剂量为人类治疗剂量的10倍。 1当动物接受5 mg / kg时，可育交配的百分比降低。 2

怀孕：怀孕类别D。对孕妇服用氮杂山会造成胎儿伤害。如果未仔细权衡风险与收益之间的关系，则不应在妊娠期使用Azasan。只要有可能，应避免在孕妇中使用Azasan。该药物不应用于治疗孕妇的类风湿关节炎。 3

当氮杂山的剂量等于人的剂量（每天5 mg / kg）时，会在兔和小鼠中致畸。异常包括骨骼畸形和内脏异常。 2

在Azasan上，由肾脏同种异体移植接受者出生的一些婴儿中发生了有限的免疫学异常和其他异常。在详细的病例报告中，有4篇文献记录了在整个妊娠期间每天接受150 mg硫唑嘌呤和30 mg泼尼松治疗的母亲所生的婴儿的淋巴细胞减少，IgG和IgM水平降低，CMV感染和胸腺阴影减少。在10周时，大多数功能均已标准化。 DeWitte等人报道了早产儿的全血细胞减少症和严重的免疫缺陷，其母亲每天接受125 mg硫唑嘌呤和12.5 mg强的松治疗。 5有两篇已发表的有关异常体格检查结果的报告。 Williamson和Karp描述了一个多轴早产的婴儿，他的母亲在怀孕期间每天接受200毫克硫唑嘌呤和每隔一天一次泼尼松20毫克。 [6] Tallent等人描述了一个婴儿，其腰部上部有较大的脊髓膜膨出，双侧髋关节脱位，双侧滑石裂等。父亲长期接受硫唑嘌呤治疗。 7

在具有生殖潜力的患者中使用Azasan之前，必须仔细权衡收益与风险。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议育龄妇女避免怀孕。

预防措施

概述：胃肠道过敏反应的特征是严重的恶心和呕吐。这些症状还可能伴有腹泻，皮疹，发烧，全身乏力，肌痛，肝酶升高，有时还伴有低血压。胃肠道毒性的症状最常见于用Azasan治疗的最初几周内，并且在停药后可逆。用单剂量的Azasan攻击后数小时内，反应便会再次发生。

给患者的信息：开始使用Azasan的患者在接受药物治疗时应被告知定期进行血细胞计数的必要性，并应鼓励他们向其医生报告任何异常的出血或瘀伤。在接受Azasan时应告知他们感染的危险，并要求他们向医生报告感染的迹象和症状。应当给患者谨慎的剂量说明，尤其是在肾功能受损或与别嘌呤醇同时给药的情况下（如注意事项：药物相互作用和用法用量）给予氮杂散。应告知患者怀孕期间和护理期间使用Azasan的潜在风险。应向患者解释使用Azasan治疗后发生恶性肿瘤的风险增加。

实验室测试：

全血细胞计数（CBC）监测：使用Azasan的患者应在全月第一个月每周进行一次全血细胞计数，包括血小板计数，在治疗的第二个月和第三个月每月两次，如果改变剂量或其他治疗方法改变，则每月或更多次是必要的。

TPMT和NUDT15测试：对于患有严重骨髓抑制的患者，考虑对TPMT缺乏进行基因分型或表型化，对NUDT15缺乏进行基因分型。 TPMT和NUDT15测试不能替代接受Azasan的患者的全血细胞计数（CBC）监测。在最近接受输血的患者中不可能获得准确的表型（红细胞TPMT活性）结果（请参阅《临床药理学》 ，《警告：Cytopenias》 ，《不良反应》和《用法和剂量》部分）。

药物相互作用：

与黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂一起使用：硫唑嘌呤失活的途径之一被XO抑制剂（allopurinol或非布索坦）抑制。同时接受氮杂散和别嘌呤醇的患者应将氮杂散的剂量降低至正常剂量的约1/3至1/4。不建议将氮杂散与非布索坦同时使用。 XO的抑制可能导致硫唑嘌呤或其代谢产物6-MP的血浆浓度升高，从而导致毒性。建议对于接受Azasan和黄嘌呤氧化酶抑制剂的TPMT活性低或不存在的患者，考虑进一步降低剂量或替代疗法，因为TPMT和XO的失活途径均受到影响。请参阅临床药理学，警告，注意事项：实验室测试和不良反应。

与氨基水杨酸酯一起使用：有体外证据表明氨基水杨酸酯衍生物（例如柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪或olsalazine）可抑制TPMT酶。这些药物与Azasan并用时应谨慎。

与其他影响骨髓造血术的药物合用：可能影响白细胞产生的药物，包括复方新诺明，可能会导致白血球减少症，特别是在肾移植受者中。

与血管紧张素转换酶抑制剂一起使用：据报道，使用血管紧张素转换酶抑制剂来控制硫唑嘌呤患者的高血压可引起贫血和严重的白细胞减少症。

与华法林合用：氮杂散可能会抑制华法林的抗凝作用。

与利巴韦林联用：据报道，接受硫唑嘌呤治疗的患者使用利巴韦林治疗丙型肝炎会引起严重的全血细胞减少症，并可能增加与硫唑嘌呤有关的骨髓毒性的风险。硫唑嘌呤的代谢途径之一需要肌苷单磷酸脱氢酶（IMDH）。已知利巴韦林抑制IMDH，从而导致硫唑嘌呤代谢产物6-甲基硫代蛋氨酸单磷酸（6-MTITP）积累，这与骨髓毒性（中性粒细胞减少，血小板减少和贫血）有关。接受硫唑嘌呤和利巴韦林治疗的患者应具有全血细胞计数，包括血小板计数，在治疗的第一个月每周监测一次，在治疗的第二个月和第三个月每月监测两次，如果需要改变剂量或其他治疗方法，则每月一次或更频繁。

致癌，诱变，生育力受损：

请参阅警告。

怀孕：

致畸作用：妊娠D类。请参阅警告。

哺乳母亲：不建议在哺乳母亲中使用Azasan。硫唑嘌呤或其代谢产物低水平地经胎盘和母乳转移。 8，9，10由于硫唑嘌呤具有潜在的致瘤性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用途：尚未确定硫唑嘌呤在儿科患者中的安全性和有效性。

不良反应

Azasan的主要和潜在的严重毒性作用是血液学和胃肠道疾病。继发感染和恶性肿瘤的风险也很大（请参阅警告）。不良反应的发生频率和严重程度取决于Azasan的剂量和持续时间，以及患者的基础疾病或伴随疗法。肾同种异体移植受者组所遇到的血液学毒性和肿瘤形成的发生率明显高于使用Azasan治疗类风湿性关节炎的研究。临床研究中的相对发生率总结如下：

*硫唑嘌呤治疗的类风湿关节炎患者的瘤形成率和风险数据有限。 RA患者的淋巴组织增生性疾病的发生率似乎明显高于普通人群。在一项已完成的研究中，接受高于推荐剂量硫唑嘌呤（5 mg / kg /天）的RA患者的淋巴增生性疾病发生率为每1000名患者-年随访1.8例，而每1000病人-年0.8例。对未接受硫唑嘌呤治疗的患者进行随访。但是，无法确定由硫唑嘌呤治疗的患者所接受的硫唑嘌呤剂量或其他疗法（即烷化剂）引起的增加风险的比例。

血液学：白细胞减少症和/或血小板减少症是剂量依赖性的，可能会在用Azasan治疗的后期发生。剂量减少或暂时停药可能导致这些毒性的逆转。感染可能是骨髓抑制或白细胞减少症的继发表现，但肾脏同种异体移植的感染发生率是类风湿关节炎的30至60倍。已经报道了贫血，包括大细胞性贫血和/或出血。

TPMT或NUDT15活性低或缺乏的患者遭受Azasan严重威胁生命的骨髓抑制的风险增加。参见临床药理学，警告：百日咳，预防措施，实验室检查以及剂量和给药方法。

胃肠道：恶心和呕吐可能在用Azasan治疗的最初几个月内发生，并发生在676名类风湿关节炎患者中，约占12％。通常可以通过分次和/或饭后服用药物来减少胃部不适的发生频率。但是，在某些患者中，恶心和呕吐可能很严重，并可能伴有腹泻，发烧，全身不适和肌痛等症状（请参阅注意事项）。过敏性胰腺炎很少发生腹痛呕吐。肝毒性以血清碱性磷酸酶，胆红素和/或血清转氨酶升高为特征，已知在硫唑嘌呤使用后，主要在同种异体移植受者中发生。在类风湿性关节炎患者中，肝毒性并不常见（少于1％）。肝移植后的肝毒性通常发生在移植后的6个月之内，在Azasan中断后通常可以逆转。在移植患者和一名因胰腺炎而接受硫唑嘌呤治疗的患者中，已描述了一种与硫唑嘌呤长期给药有关的罕见但危及生命的肝静脉闭塞性疾病。 11，12，13定期检测血清转氨酶，碱性磷酸酶和胆红素可早期发现肝毒性。如果临床上怀疑有肝静脉闭塞性疾病，则应永久停用Azasan。

其他：已经报道了低频的其他副作用。这些包括皮疹，脱发，发烧，关节痛，腹泻，脂肪泻，负氮平衡，可逆性间质性肺炎，肝脾T细胞淋巴瘤（见警告-恶性肿瘤）和Sweet's综合征（急性发热性嗜中性粒细胞性皮肤病）。

要报告可疑的不良反应，请致电1-800-321-4576与Valeant Pharmaceuticals North America LLC联系，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系，或访问www.fda.gov/medwatch。

过量

在小鼠和大鼠中单剂量的Azasan的口服LD 50分别为2500 mg / kg和400 mg / kg。大量的这种抗代谢药可能导致骨髓发育不全，出血，感染和死亡。约30％的Azasan与血清蛋白结合，但在8小时的血液透析过程中约有45％被去除。 14据报道，有一位肾移植患者摄入了7500毫克硫唑嘌呤。立即的毒性反应是恶心，呕吐和腹泻，然后是轻度白细胞减少症和轻度肝功能异常。用药过量6天后，白细胞计数，SGOT和胆红素恢复正常。

Azasan剂量和用法

TPMT和/或NUDT缺乏症的患者：考虑对患有严重骨髓毒性的患者进行TPMT和NUDT15缺乏症的检测。对于对剂量减少没有反应的CBC结果异常的患者，可以考虑早期停药（请参阅临床药理学，警告：Cytopenias和预防措施：实验室检查）。

TPMT或NUDT15的纯合子缺乏症：由于毒性增加的风险，对于已知患有TPMT或NUDT15缺乏症的患者考虑替代疗法（请参阅临床药理学，警告：Cytopenias和预防措施：实验室检查）

TPMT和/或NUDT15的杂合子缺乏症：由于毒性增加的风险，建议在已知患有TPMT或NUDT15杂合子缺乏症的患者中减少剂量。对于TPMT和NUDT15缺乏症都是杂合的患者可能需要更多的降低副坐下剂量（请参阅临床药理学，警告：Cytopenias和预防措施：实验室检查）。

肾脏同种移植：为防止排斥反应并最大程度降低毒性所需的氮杂三嗪剂量将因患者而异。这需要仔细的管理。从移植开始，初始剂量通常为每天3至5 mg / kg。氮杂散通常在移植当天以及在少数情况下在移植前1至3天以单日剂量给药。通常可以将剂量降低至维持水平每天1至3 mg / kg。由于威胁排斥反应，不应将Azasan的剂量增加至毒性水平。即使严重的血液学或其他毒性，也可能需要停药，即使同种异体移植物的拒绝可能是停药的结果。

类风湿关节炎： Azasan通常每天服用。初始剂量应为约1.0 mg / kg（50至100 mg），以单剂量或每天两次的时间表给药。如果没有严重的毒性反应且初始反应不令人满意，则可在6至8周开始增加剂量，此后以4周为间隔逐步增加剂量。剂量增量应为每天0.5 mg / kg，最大剂量应为2.5 mg / kg /天。治疗反应在几周的治疗后发生，通常为6到8；充分的试用期至少应为12周。 12周后未改善的患者可被认为是难治性的。对于临床反应良好的患者，可以长期长期服用Azasan，但应仔细监测患者，并应逐渐减少剂量以降低毒性风险。

维持治疗应采用最低有效剂量，并且可以每4周逐渐降低0.5 mg / kg或每天约25 mg的剂量，同时保持其他治疗不变。尚未确定Azasan的最佳维护时间。可以突然停用Azasan，但可能会延迟效果。

肾功能不全的使用：相对少尿的患者，尤其是在尸体移植后即刻出现肾小管坏死的患者，可能延迟了Azasan或其代谢物的清除，可能对该药物特别敏感，并且通常给予较低剂量。

应考虑适当处理和处置这种免疫抑制性抗代谢药物的程序。有关此主题的几条指南已于15-21出版。没有普遍同意该指南中建议的所有步骤都是必要或适当的。

如何提供Azasan

USP的Azasan片剂可用于：

75毫克，三角形，黄色，刻痕片，
100计数瓶（NDC 65649-231-41）

100毫克菱形黄色刻痕片，
100计数瓶（NDC 65649-241-41）

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]

存放在干燥的地方并避光。

分配在USP中定义的密封，耐光的容器中。

参考资料

1，克拉克·JM硫唑嘌呤在小鼠，果蝇和拟南芥中的致突变性。穆塔特水库。 1975年； 28：87-99。
2.存档数据，Prometheus Laboratories Inc.
3.塔加兹（Tagatz）GE，席梦思（RL）。肾移植后妊娠。安实习生。 1975年； 82：11​​3-114。编辑说明。
4.Cote'CJ，Meuwissen HJ，Pickering RJ。孕期给母亲服用泼尼松和硫唑嘌呤对新生儿的影响。 J Pediatr。 1974年； 85：324-328。
5，DeWitte DB，Buick MK，Cyran SE等新生儿全血细胞减少症和重症合并免疫缺陷与产前硫唑嘌呤和泼尼松联合给药有关。 J Pediatr。 1984年； 105：625-628。
6.Williamson RA，LE卡普硫唑嘌呤的致畸性：文献复习和病例报告。 Obstet Gynecol。 1981年； 58：247-250。
7，Tallent MB，Simmons RL，Najarian JS。肾脏移植的男性接受者的孩子的出生缺陷。贾玛1970年； 211：1854-1855。
8.数据存档，Prometheus Laboratories Inc.
9.Saarikoski S，SeppäläM.怀孕期间的免疫抑制：硫唑嘌呤及其代谢产物从母亲传播到胎儿。 Am J Obstet Gynecol。 1973年； 115：1100-1106。
10.库拉姆（Coulam CB），莫耶（Moyer）TP，江南（Jiang NS）等肾移植后的母乳喂养。移植程序。 1982年； 14：605-609。
11.阅读AE，Wiesner RH，LaBrecque DR等。与肾移植和硫唑嘌呤治疗相关的肝静脉闭塞性疾病。安实习生。 1986年； 104：651-655。
12，Katzka DA，Saul SH，Jorkasky D等。肾移植患者的硫唑嘌呤和肝静脉闭塞性疾病。肠胃病学。 1986年； 90：446-454。
13 Weitz H，Gokel JM，Loeshke K等接受免疫抑制治疗的患者的肝静脉闭塞性疾病。 Virchows拱Pathol阿纳特·史密斯。 1982年； 395：245-256。
14，Schusziarra V，Ziekursch V，Schlamp R等。血液透析下硫唑嘌呤的药代动力学。 Int J临床Pharmacol生物制药。 1976年； 14：298-302。
15.安全处理肠胃外抗肿瘤药的建议。华盛顿特区：安全局；国立卫生研究院临床中心药房部和癌症护理服务； 1992年。美国卫生与公共服务部。公共卫生服务出版物NIH 92-2621。
16.AMA科学事务委员会。处理肠胃外抗肿瘤药的指南。贾玛1985年； 253：1590-1592。
17.国家细胞毒性暴露研究委员会。处理细胞毒性剂的建议。 1987年。可从国家细胞毒性暴露研究委员会主席Louis P. Jeffrey获得。 Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115.
18.Clinical Oncological Society of Australia. Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Med J Aust. 1983年； 1:426-428.
19.Jones RB, Frank R, Mass T. Safe handling of chemotherapeutic agents: a report from The Mount Sinai Medical Center. CA Cancer J for Clinicians. 1983年； 33:258-263.
20.American Society of Hospital Pharmacists. ASHP technical assistance bulletin on handling cytotoxic and hazardous drugs.我是J Hosp Pharm。 1990年； 47:1033-1049.
21.Yodaiken RE, Bennett D. OSHA Work-Practice guidelines for personnel dealing with cytotoxic (antineoplastic) drugs. Am J Hosp Pharm, 1996; 43:1193-1204.

制造用于：

Azasan ® is a registered trademark of ALcami Corporation

Salix Pharmaceuticals是Valeant Pharmaceuticals North America LLC的子公司，Bridgewater，NJ 08807美国

由制造：

Alcami Corporation

Wilmington, NC 28405 USA

REV。 05/2019

PACKAGE LABEL - PRINICPAL DISPLAY PANEL - Azasan 75 mg Tablets

100片

NDC 65649-231-41

(azathioprine)

75毫克

仅接收

Manufactured by: Alcami Corporation

Wilmington, NC 28405

Manufactured for: Salix Pharmaceuticals

a division of Valeant Pharmaceuticals North America LLC

布里奇沃特，NJ 08807美国

Azasan® is a registered trademark of Alcami Corporation

PACKAGE LABEL - PRINCIPAL DISPLAY PANEL - Azasan 100mg Tablets

100片

NDC 65649-241-41

(azathioprine)

100毫克

仅接收

Manufactured by: Alcami Corporation

Wilmington, NC 28405 USA

Manufactured for: Salix Pharmaceuticals

a division of Valeant Pharmacueticals North America LLS

Bridgewater, NJ 08007 USA

Azasan® is a registered trademark of Alcami Corporation