氮丙啶说明

Azulfidine Tablets含有500毫克柳氮磺胺吡啶，可口服。

治疗分类：抗炎药。

化学名称：5-（[对-（2-吡啶基氨磺酰基）苯基]偶氮）水杨酸。

化学结构：

分子式： C 18 H 14 N 4 O 5 S

非活性成分：硬脂酸镁，聚维酮，二氧化硅（无水胶体），淀粉（预胶化）。

Azulfidine-临床药理学

药效学

柳氮磺吡啶（SSZ）或其代谢产物5-氨基水杨酸（5-ASA）和磺胺吡啶（SP）的作用方式仍在研究中，但可能与已被证实的抗炎和/或免疫调节特性有关。在动物和体外模型中观察到，其对结缔组织的亲和力和/或在浆液，肝脏和肠壁中达到的相对较高浓度，如动物放射自显影研究所证明的那样。在溃疡性结肠炎中，利用SSZ，SP和5-ASA直肠给药的临床研究表明，主要的治疗作用可能在于5-ASA部分。

药代动力学

体内研究表明，口服SSZ的绝对生物利用度小于母体药物的15％。在肠道中，SSZ被肠道细菌代谢为SP和5-ASA。在这两个物种中，SP相对较容易从肠道吸收并高度代谢，而5-ASA的吸收则差得多。

在向9位健康男性口服1 g SSZ之后，不到15％的SSZ被吸收为母体药物。摄入后90分钟内在健康受试者中发现了可检测到的SSZ血清浓度。最高SSZ浓度发生在摄入后3至12小时之间，平均峰值浓度（6 µg / mL）在6小时出现。

相比之下，SP和5-ASA的峰值血浆水平在给药后约10小时出现。到达峰值的时间较长，表明胃肠道向细菌介导的新陈代谢发生的小肠过渡。 SP显然从结肠吸收良好，估计生物利用度为60％。在同一项研究中，5-ASA在胃肠道的吸收少得多，生物利用度估计为10％至30％。

静脉注射后，SSZ的计算分布体积（Vdss）为7.5±1.6L。SSZ与白蛋白高度结合（> 99.3％），而SP仅与白蛋白结合大约70％。乙酰磺胺吡啶（AcSP）是SP的主要代谢产物，约90％结合血浆蛋白。

如上所述，SSZ被肠细菌代谢为SP和5-ASA。大约15％剂量的SSZ作为母体被吸收，并在肝脏中某种程度上被代谢为相同的两种。静脉注射柳氮磺吡啶的血浆半衰期为7.6±3.4小时。 SP的代谢的主要途径是通过乙酰化形成AcSP。 SP代谢为AcSP的速率取决于乙酰基表型。在快速乙酰化剂中，SP的平均血浆半衰期为10.4小时，而在慢速乙酰化剂中，其平均半衰期为14.8小时。 SP也可以代谢为5-羟基磺胺吡啶（SPOH）和N-乙酰基-5-羟基磺胺吡啶。 5-ASA主要通过非乙酰化表型依赖性途径在肝脏和肠中代谢为N-乙酰基-5-氨基水杨酸。由于5-ASA口服后产生的血浆水平较低，因此无法可靠估计血浆半衰期。

吸收的SP和5-ASA及其代谢产物主要以游离代谢产物或葡糖醛酸苷结合物的形式在尿液中消除。大多数5-ASA留在结肠腔内，并随粪便作为5-ASA和乙酰基-5-ASA排泄。静脉内给药后，SSZ的清除率为1 L / hr。肾脏清除率估计占总清除率的37％。

特殊人群

类风湿关节炎的老年患者显示SSZ，SP及其代谢物的血浆半衰期延长。其临床影响尚不清楚。

据文献报道，对患有溃疡性结肠炎和炎性肠病的4岁以下儿童进行了小型研究。在这些人群中，相对于成年人，SSZ和SP的药代动力学与年龄或剂量的相关性很弱。

SP代谢为AcSP是由多态性酶介导的，因此存在两个不同的慢速和快速代谢者群体。大约60％的白种人可以归为慢乙酰化者表型。这些受试者的SP血浆半衰期延长（分别为14.8小时和10.4小时），并且SP的血浆水平比快速乙酰化剂高。其临床含义尚不清楚。但是，在一项确定乙酰化剂状态的小型药代动力学试验中，SP缓慢乙酰化剂的受试者发生不良事件的几率更高。

性别似乎对SSZ，SP或5-ASA的代谢率或模式均无影响。

氮丙啶的适应症和用法

指示阿舒丁片剂：

一种）

用于治疗轻度至中度溃疡性结肠炎，并作为重度溃疡性结肠炎的辅助治疗；和

b）

延长溃疡性结肠炎急性发作之间的缓解期。

禁忌症

氮丙啶片禁忌：

有肠或尿路梗阻的患者，

据报道患有卟啉症的磺胺类药物会引起急性发作，

患者对柳氮磺吡啶，其代谢产物，磺酰胺或水杨酸盐过敏。

警告事项

只有在经过严格评估后，才应将具有肝，肾损害或血液异常的患者服用阿硫吡啶片。据报道，与柳氮磺吡啶类药物相关的死亡是由于过敏反应，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血，其他血液异常，肾和肝损害，不可逆的神经肌肉和中枢神经系统改变以及纤维化性肺泡炎。出现喉咙痛，发烧，苍白，紫癜或黄疸等临床体征可能表明存在严重的血液疾病或肝毒性。接受氮丙啶的患者应经常进行全血细胞计数以及尿液分析和仔细的显微镜检查（请参阅预防措施，实验室检查）。在等待验血结果时，停止用柳氮磺吡啶治疗。在用柳氮磺胺吡啶治疗的男性中发现了少精症和不育症。但是，停药似乎可以逆转这些影响。

据报道，严重的感染包括致命性败血症和肺炎。一些感染与粒细胞缺乏症，中性粒细胞减少或骨髓抑制有关。如果患者发生严重感染，请停用阿硫吡啶。密切监测患者在用阿硫吡啶治疗期间和之后感染的迹象和症状的发展。对于在用氮硫定治疗期间发生新感染的患者，请进行迅速而完整的诊断检查以检查感染和骨髓抑制情况。有复发或慢性感染史或潜在疾病或可能使患者容易感染的并发药物的患者考虑使用柳氮磺胺吡啶时应谨慎行事。

严重的超敏反应可能包括内脏器官受累，例如肝炎，肾炎，心肌炎，单核细胞增多症样综合征（即假单核细胞增多症），血液学异常（包括嗜血性组织细胞增多症）和/或肺炎，包括嗜酸性粒细胞浸润。

与柳氮磺吡啶类药物的使用相关的严重皮肤反应，其中一些是致命的，包括剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解。患者在治疗初期发生这些事件的风险最高，大多数事件发生在治疗的第一个月内。出现皮疹，粘膜病变或任何其他超敏反应迹象时，应停用柳氮磺吡啶。

据报道，服用柳氮磺胺吡啶的患者出现严重的，危及生命的全身超敏反应，如皮疹，嗜酸性粒细胞增多和全身症状。即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定其他迹象或症状的病因，则应停用柳氮磺吡啶。

预防措施

一般

严重过敏或支气管哮喘的患者应慎重使用阿硫吡啶片。为了防止结晶和结石形成，必须保持足够的液体摄入量。应当密切观察葡萄糖六磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症患者的溶血性贫血迹象。该反应通常与剂量有关。如果发生毒性或超敏反应，应立即停药。

给患者的信息

应告知患者不良反应的可能性以及需要仔细医疗监督的情况。喉咙痛，发烧，脸色苍白，紫癜或黄疸的发生可能表示严重的血液疾病。如果发生任何此类情况，患者应寻求医疗建议。还应使他们意识到，溃疡性结肠炎很少完全缓解，并且通过以维持剂量持续服用阿硫吡啶可以降低复发的风险。应指导患者最好在饭后均匀服用阿舒丁定。此外，应告知患者柳氮磺吡啶可能会导致尿液或皮肤橙黄色变色。

实验室测试

在开始使用Azulfidine之前以及在治疗的前三个月中，应每隔两周进行一次全血细胞计数，包括差异性白细胞计数和肝功能检查。在接下来的三个月中，应按照临床指示，每月一次，然后每三个月一次，进行相同的测试。在用Azulfidine治疗期间，还应定期进行尿液分析和肾功能评估。

血清磺胺吡啶含量的测定可能是有用的，因为浓度大于50 µg / mL似乎与不良反应的发生率增加有关。

药物相互作用

当这些药物与柳氮磺胺吡啶并用时，据报道叶酸和地高辛的吸收降低。

药物/实验室测试的相互作用

在接触柳氮磺胺吡啶或其代谢产物美沙拉敏/美沙拉嗪的患者中，已观察到几篇报道，它们可能干扰液相色谱法对尿中去甲肾上腺素的测量，从而导致假阳性检测结果。

致癌，诱变，生育力受损

在雄性和雌性F344 / N大鼠和B6C3F1小鼠中进行了为期两年的口服致癌性研究。在大鼠中以84（496 mg / m 2 ），168（991 mg / m 2 ）和337.5（1991 mg / m 2 ）mg / kg / day的剂量测试柳氮磺胺吡啶。在雄性大鼠中观察到膀胱移行细胞乳头状瘤的发生率有统计学意义的增加。在雌性大鼠中，在337.5 mg / kg的大鼠中，有两只（4％）患有肾脏移行细胞乳头状瘤。大鼠膀胱和肾脏中肿瘤的发生率增加也与肾结石形成和移行细胞上皮增生的增加有关。对于小鼠研究，柳氮磺吡啶的测试浓度为675（2025 mg / m 2 ），1350（4050 mg / m 2 ）和2700（8100 mg / m 2 ）mg / kg /天。在所有测试剂量下，雄性和雌性小鼠肝细胞腺瘤或癌的发生率均明显高于对照组。

柳氮磺吡啶在HGPRT基因的细菌反向突变试验（Ames试验）和L51784小鼠淋巴瘤细胞试验中未显示出致突变性。但是，柳氮磺吡啶在小鼠和大鼠骨髓以及小鼠外周血红细胞的微核测定中以及在从人类获得的淋巴细胞中的姐妹染色单体交换，染色体畸变和微核测定中显示出模棱两可的诱变反应。

在以800 mg / kg /天（4800 mg / m 2 ）的剂量对大鼠进行的生殖研究中，观察到男性生育力受损。在用柳氮磺胺吡啶治疗的男性中已描述了少精症和不育症。停药似乎可以逆转这些影响。

怀孕

尚无针对孕妇的柳氮磺胺吡啶的充分且对照良好的研究。在大鼠和兔子中进行的生殖研究剂量高达人体维持剂量2 g /天的6倍（基于体表面积），并且没有发现因柳氮磺吡啶导致雌性生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

有病例报告说，在妊娠期间暴露于柳氮磺胺吡啶的母亲所生婴儿的神经管缺陷（NTD），但尚未确定柳氮磺胺吡啶在这些缺陷中的作用。但是，口服柳氮磺吡啶会抑制叶酸的吸收和代谢，这可能会干扰叶酸的补充（请参阅药物相互作用），并减少已证实可降低NTD风险的围孕期补充叶酸的作用。

一项全国调查评估了与炎症性肠病（IBD）相关的妊娠结局。在一组单独接受柳氮磺胺吡啶或柳氮磺胺吡啶及类固醇治疗的186名妇女中，胎儿发病率和死亡率的发生率与245例未经治疗的IBD妊娠以及普通人群的发生率相当。 1对1,455例与磺酰胺暴露有关的怀孕的研究表明，包括柳氮磺吡啶在内的这组药物似乎与胎儿畸形无关。 2对涵盖溃疡性结肠炎妇女的1,155例怀孕的医学文献的回顾表明，结果与普通人群的预期结果相似。 3

尚无临床研究评估柳氮磺胺吡啶对母亲在怀孕期间接受药物治疗的儿童的生长发育和功能成熟的影响。

柳氮磺吡啶及其代谢产物磺胺吡啶通过胎盘。柳氮磺胺吡啶及其代谢产物也存在于人乳中。在新生儿中，磺胺类药物与胆红素竞争血浆蛋白上的结合位点，并可能引起角膜结石。尽管已证明磺胺吡啶具有差的胆红素置换能力，但仍应监测新生儿的核黄疸潜能。

婴儿中有粒细胞缺乏症的报道，其母亲在整个妊娠期间都同时服用柳氮磺吡啶和泼尼松。

护理母亲

母乳中存在磺胺类药物，包括柳氮磺胺吡啶（请参阅妊娠，临床注意事项）。在牛奶中发现的柳氮磺吡啶的含量微不足道，而牛奶中的活性代谢物磺胺吡啶的含量约为母体血清中的30％至60％。给哺乳母亲服用阿硫吡啶时应格外小心。

据报道，服用柳氮磺胺吡啶的母亲的母乳喂养婴儿的血便或腹泻数据有限。如果报告了结局，则在母亲中停用柳氮磺胺吡啶或中断母乳喂养后，婴儿的血便或腹泻得到缓解。由于数据有限，无法确定或否认柳氮磺胺吡啶与血便或腹泻之间的因果关系。监测服用柳氮磺胺吡啶的母亲的母乳喂养婴儿是否有腹泻和/或血便的迹象和症状。

儿科用

尚未确定2岁以下小儿患者的安全性和有效性。

不良反应

与柳氮磺吡啶有关的最常见不良反应是厌食症，头痛，恶心，呕吐，胃痛和明显可逆的少精子症。这些发生在约三分之一的患者中。较不常见的不良反应是皮疹，瘙痒，荨麻疹，发烧，亨氏身体贫血，溶血性贫血和发，其发生频率为每三十个病人或更少一例。经验表明，如果每日剂量为4 g或更高，或者血清总磺胺吡啶水平超过50 µg / mL，不良反应的发生率往往会增加。

尽管下面列出的药物包括一些尚未用该特定药物报道的不良反应，但磺胺类药物之间的药理相似性要求在给予阿硫吡啶片剂时应考虑这些反应中的每一种。较不常见或罕见的不良反应包括：

血液发育不良：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，巨幼细胞性贫血，紫癜，血小板减少症，凝血酶原低下症，高铁血红蛋白血症，先天性中性粒细胞减少和骨髓增生异常综合症。

超敏反应：多形性红斑（Stevens-Johnson综合征），剥脱性皮炎，角膜损伤的表皮坏死症（Lyell's综合征），患有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的皮疹，过敏反应，血清病综合征，间质性肺病，有或无肺炎嗜酸性粒细胞增多症，血管炎，纤维化性肺泡炎，胸膜炎，有或没有填塞，心包炎，过敏性心肌炎，结节性多发性动脉炎，红斑狼疮样综合征，肝炎和肝坏死并伴或不伴有免疫复合物，暴发性肝炎，有时会导致肝切开，变异性Mucha-Haberman综合征），横纹肌溶解症，光敏性，关节痛，眶周水肿，结膜和巩膜注射以及脱发。

胃肠道反应：肝炎，肝衰竭，胰腺炎，血性腹泻，叶酸吸收受损，地高辛吸收受损，口腔炎，腹泻，腹痛和中性粒细胞减少性小肠结肠炎。

中枢神经系统反应：横贯性脊髓炎，惊厥，脑膜炎，后柱短暂性病变，马尾综合征，吉利巴利综合征，周围神经病变，精神抑郁，眩晕，听力减退，失眠，共济失调，幻觉，耳鸣和嗜睡。

肾反应：伴有少尿和无尿的中毒性肾病，肾炎，肾病综合征，尿路感染，血尿，结晶尿，蛋白尿和溶血尿毒症综合征。

其他反应：尿液变色和皮肤变色。

磺酰胺与某些甲状腺激素，利尿剂（乙酰唑胺和噻嗪类）和口服降糖药具有某些化学相似性。接受磺胺类药物的患者很少发生甲状腺肿，利尿和低血糖症。这些试剂可能存在交叉敏感性。大鼠似乎特别容易受到磺胺类药物的促甲状腺作用的影响，长期服用已使该物种的甲状腺恶性肿瘤产生。

上市后报告

在临床实践中，在批准后使用含有美沙拉敏（或代谢成美沙拉敏）的产品的过程中，确认了以下事件。由于是从未知大小的人群自愿报告的，因此无法估算频率。由于严重性，报告频率或与美沙拉敏的潜在因果关系，这些事件已被选择包括在内：

血液异常，假单核细胞增多症

心脏疾病：心肌炎

肝胆疾病：肝毒性的报告，包括肝功能检查升高（SGOT / AST，SGPT / ALT，GGT，LDH，碱性磷酸酶，胆红素），黄疸，胆汁淤积性黄疸，肝硬化，肝炎胆汁淤积，胆汁淤积和可能的肝细胞损害，包括肝坏死和肝功能衰竭。其中一些案例是致命的。还报告了1例包括肝功能改变的川崎样综合征。

免疫系统疾病：过敏反应

代谢和营养系统疾病：叶酸缺乏

肾脏和泌尿系统疾病：肾结石病

呼吸，胸和纵隔疾病：口咽痛

皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿，紫癜

血管疾病：苍白

药物滥用和依赖性

没有报道。

过量

有证据表明，服药过量后毒性的发生率和严重性与血清总磺胺吡啶浓度直接相关。剂量过大的症状可能包括恶心，呕吐，胃痛和腹痛。在更高级的情况下，可能会观察到中枢神经系统症状，例如嗜睡，惊厥等。血清磺胺吡啶浓度可用于监测从剂量过量恢复的进程。

没有文献报道摄入大剂量的柳氮磺吡啶导致死亡。

没有死亡的患者每天服用剂量为16 g的阿硫嘧啶片剂。 12 g / kg的单次口服剂量对小鼠没有致死性。

过量使用说明

按指示洗胃或呕吐加导泻。碱化尿液。如果肾脏功能正常，请强行输液。如果存在无尿症，请限制水分和盐分，并适当治疗。可能提示输尿管导尿术被晶体完全阻塞了肾脏。柳氮磺胺吡啶及其代谢产物的低分子量可能有助于通过透析将其去除。

甲硫吡啶的剂量和给药

Azulfidine Tablets的剂量应根据每个人的反应和耐受性进行调整。

初始疗法

成人：每天3至4克，均分剂量，给药间隔不超过8小时。在某些情况下，建议以较小的剂量（例如每天1至2 g）开始治疗，以减少可能的胃肠道不耐受。如果需要每天超过4 g的剂量才能达到理想的效果，则应注意增加毒性的风险。

六岁及六岁以上的儿童：每24小时内40至60 mg / kg体重，分为3至6剂。

维持疗法

成人：每天2克。

6岁及以上的儿童：每24小时30毫克/公斤体重，分为4剂。

急性溃疡性结肠炎对Azulfidine片剂的反应可以通过临床标准进行评估，包括发烧，体重变化，腹泻和出血的程度和频率，以及乙状结肠镜检查和活检样品的评估。即使已经控制了包括腹泻在内的临床症状，通常也需要继续用药。当内窥镜检查确认令人满意的改善时，应将阿硫吡啶的剂量降低至维持水平。如果腹泻再次发生，应将剂量增加到以前的有效水平。如果在头几剂量的阿硫吡啶后出现胃不耐受的症状（厌食，恶心，呕吐等），则可能是由于总磺胺吡啶的血清水平升高所致，可以通过将阿硫吡啶的每日剂量减半并随后增加来缓解逐渐过了几天。如果胃不耐受持续存在，应将药物停药5至7天，然后以较低的每日剂量重新服用。

一些患者可能对柳氮磺胺吡啶治疗敏感。据报道，在53例患者中的34例，8例患者中的4例，20例患者中的5例和19例中，各种类似脱敏的方案有效。 6这些方案建议最初以每日总剂量50至250 mg柳氮磺吡啶开始，每4至7天加倍剂量，直至达到所需的治疗水平。如果再次出现敏感性症状，应停止使用阿硫吡啶。有粒细胞缺乏症病史或先前接受柳氮磺胺吡啶类药物经历类过敏反应的患者，不应尝试脱敏。

甲硫氨酸如何提供

500毫克的阿硫吡啶片是圆形的金色刻痕片，一侧是字母组合“ 101”，另一侧是“ KPh”。它们具有以下包装尺寸：

瓶100 NDC 0013-0101-10
瓶100 NDC 0013-0101-01
300瓶NDC 0013-0101-30
300瓶NDC 0013-0101-20

储存在25°C（77°F）;允许在15–30°C（59–86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。

柳氮磺吡啶也可作为柳氮磺胺吡啶EN-突片®品牌柳氮磺吡啶缓释片剂的，USP，500毫克，在以下的封装尺寸：

瓶100 NDC 0013-0102-50
100瓶NDC 0013-0102-01
300瓶NDC 0013-0102-60
300瓶NDC 0013-0102-20

参考资料

1. Mogadam M等。炎性肠病的妊娠：柳氮磺吡啶和皮质类固醇对胎儿结局的影响。胃肠病学1981； 80：72-6。
2. Kaufman DW，编辑。怀孕期间的出生缺陷和药物。马萨诸塞州利特尔顿：出版科学集团公司，1977：296–313。
3. Jarnerot G.慢性炎症性肠病的生育，不育和妊娠。扫描的胃肠病学杂志1982； 17：1-4。
4. Korelitz B等。 IBD过敏患者对柳氮磺胺吡啶脱敏：一种重要的治疗方式。胃肠病学1982; 82：11​​04。
5. Holdworth CG。磺胺嘧啶脱敏。 Br Med J 1981； 282：11​​0。
6. 塔夫特SL，达斯KM。炎症性肠病患者对柳氮磺胺吡啶脱敏。美国医学杂志1982； 73：520-4。

该产品的标签可能已更新。有关当前的完整处方信息，请访问www.pfizer.com。

LAB-0241-11.0

2019年8月修订

主要显示面板-500毫克片剂瓶标签

NDC 0013-0101-01
仅接收

辉瑞

氮丙啶®

柳氮磺吡啶
平板电脑，美国药典

500毫克

100片

主要显示面板-500毫克片剂瓶纸箱

NDC 0013-0101-01

辉瑞

氮丙啶®

柳氮磺吡啶
平板电脑，美国药典

500毫克

仅Rx

100片

主要显示面板-500毫克片剂瓶标签-0101-10

辉瑞
NDC 0013-0101-10
仅接收

氮丙啶®

柳氮磺吡啶
平板电脑，美国药典

500毫克

100片

主要显示面板-500毫克片剂瓶纸箱-0101-10

辉瑞
NDC 0013-0101-10

氮丙啶®

柳氮磺吡啶
平板电脑，美国药典

500毫克

仅Rx

100片