Belbuca的适应症和用法

Belbuca被指定用于严重疼痛的治疗，需要每日，全天候，长期的阿片类药物治疗，而替代治疗方案则不足。

使用限制

• 由于即使使用推荐剂量的阿片类药物也会有成瘾，滥用和误用的风险，并且使用长效阿片类药物的过量用药和死亡风险更大[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ，请保留Belbuca以用于对于替代治疗选择（例如，非阿片类镇痛药或即释阿片类药物）无效，不能耐受或无法提供足够的疼痛控制的患者。
• Belbuca没有显示为需要的（prn）镇痛药。

Belbuca剂量和给药

重要剂量和管理说明

Belbuca仅应由熟悉使用有效阿片类药物治疗慢性疼痛的专业医护人员处方。

• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5） ]。
• 考虑到患者的疼痛严重程度，患者反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，并在Belbuca服药后增加剂量，并相应地调整剂量[见警告和注意事项（5.3） ]。

Belbuca颊膜仅用于口腔颊，每12小时涂在颊粘膜上一次。

如果袋囊封口破裂或颊膜被切割，损坏或以任何方式改变，则指示患者不要使用Belbuca，并避免将Belbuca涂在口腔任何有开放性溃疡或病变的区域。

初始剂量

将Belbuca用作最初的阿片类镇痛药（无阿片类药物的患者）或不耐受阿片类药物的患者（无阿片类药物的患者）

每天接受一次75 mcg薄膜的阿片类药物和非阿片类药物非耐受性患者开始治疗，如果可以接受，则每12小时（见表1 ）开始治疗至少4天，然后每12小时将剂量增加至150 mcg。个体滴定剂量应能提供足够的镇痛作用并最大程度地减少不良反应，每12小时应以150 mcg的增量进行滴定，而不是每4天更频繁。在临床试验中，对未经阿片类药物治疗的患者，每12小时要进行450 mcg的剂量研究[见临床研究（14） ] 。

在不耐受阿片类药物的患者中使用较高的起始剂量可能会导致致命的呼吸抑制[参见警告和注意事项（5.3） ] 。

从其他阿片类药物转换为Belbuca

Belbuca治疗开始后，请停用所有其他全天候使用的阿片类药物。

对于已经服用阿片类药物的患者，丁丙诺啡有可能引起戒断。为了降低阿片类药物停药的风险，在开始Belbuca之前，每天给患者逐渐减少口服硫酸吗啡当量（MSE）的剂量，最多不超过30 mg。镇痛药逐渐减量后，开始剂量应以减量前患者每天的阿片类药物剂量为基础，如表1所述。患者在减量期间和滴定期间可能需要额外的短效镇痛药。

对于每天需要超过160毫克口服MSE的患者，Belbuca可能无法提供足够的镇痛作用。考虑使用替代止痛药。

患者之间的阿片类药物和阿片类药物相对效力存在差异。因此，在确定Belbuca的每日总剂量时，建议采取保守的方法。低估患者24小时口服丁丙诺啡的剂量并提供急救药物（例如速释阿片类药物）比高估24小时丁丙诺啡的剂量和处理因过量而引起的不良反应更为安全。

在Belbuca具有开放标签滴定期的临床试验中，使用表1作为初始Belbuca剂量的指导，将患者从先前的阿片类药物转换为Belbuca。

Belbuca的600 mcg，750 mcg和900 mcg剂量仅在从较低剂量的Belbuca滴定后使用。个别滴定应每12小时以150 mcg的增量进行，但不得比每4天更频繁。

从美沙酮转换为Belbuca

从美沙酮转化为其他阿片类激动剂（包括Belbuca）时，密切监测尤为重要。美沙酮与其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前的剂量暴露而有很大差异。美沙酮的半衰期长，可以在血浆中积聚。

滴定和维持治疗

单独滴定Belbuca的剂量，以提供足够的镇痛作用并最大程度地减少不良反应。不断重新评估接受Belbuca的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，虐待或滥用的发展[参见警告和注意事项（5.1） ] 。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。在长期治疗期间，应定期重新评估对阿片类镇痛药的持续需求。

经历突破性疼痛的患者可能需要调整Belbuca的剂量，或者可能需要使用适当剂量的速释镇痛药进行抢救。如果剂量稳定后疼痛程度增加，请在增加Belbuca剂量之前尝试确定疼痛加剧的根源。

Belbuca的最小滴定间隔为4天，具体取决于药代动力学特征和达到稳态血浆水平的时间[参见临床药理学（12.3） ]。个别滴定应每12小时以不超过150 mcg的增量进行。

Belbuca的最大剂量为每12小时900 mcg。每隔12小时不要超过Belbuca 900 mcg剂量，这可能会延长QTc间隔[请参阅警告和注意事项（5.8） ，不良反应（6.1） ，临床药理学（12.2） ] 。如果在Belbuca 900 mcg上疼痛不能得到充分控制，请考虑使用其他止痛药。

如果观察到不可接受的与阿片类药物相关的不良反应，请调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

安全减少或终止Belbuca

对于可能身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用Belbuca。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速停用阿片类镇痛药已导致严重的戒断症状，​​无法控制的疼痛和自杀。快速停药还与尝试寻找其他来源的阿片类镇痛药有关，这些镇痛药可能与滥用药物而混淆。患者还可能尝试使用海洛因等非法阿片类药物和其他物质治疗疼痛或戒断症状。

当已决定减少服用Belbuca的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用Belbuca的剂量，治疗时间，治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并商定适当的缩减时间表和后续计划，以使患者和提供者的目标和期望清晰而现实。当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，请对患者进行评估和治疗，或者转介对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，例如阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗。患有合并症的痛苦和物质使用障碍的复杂患者可以从专科医生那里受益。

没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量时间表。良好的临床实践要求制定针对患者的计划，逐步减少阿片类药物的剂量。对于Belbuca上身体上依赖阿片类药物的患者，应以足够小的增量（例如，不超过每日总剂量的10％至25％）开始逐渐减少剂量，以免出现戒断症状，​​并间隔一段时间降低剂量每2至4周。服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度，以实现成功的锥度。如果出现疼痛和戒断症状，​​应经常重新评估患者的症状。常见的戒断症状包括躁动不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。如果出现戒断症状，​​可能需要暂停锥度一段时间或将阿片类镇痛药的剂量增加至先前的剂量，然后再进行较慢的锥度治疗。此外，监测患者的情绪变化，自杀念头的出现或其他物质的使用。

当对服用阿片类镇痛药的患者进行治疗时，尤其是那些长期治疗和/或接受大剂量慢性疼痛治疗的患者，在使用阿片类镇痛药之前，请确保采取多式联运的方法来控制疼痛，包括心理健康支持（如果需要）开始使用阿片类药物的镇痛药。疼痛管理的多模式方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功减少阿片类药物的镇痛作用[见警告和注意事项（5.14） ，药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

严重肝功能不全患者的剂量调整

对于严重肝功能不全的患者（例如Child-Pugh C），应将肝功能正常的患者的起始剂量和滴定剂量降低150 mcg至75 mcg [见警告和注意事项（5.12） ，使用在特殊人群中（8.6） ，临床药理学（12.3） ]。

口腔粘膜炎患者的剂量调整

与没有粘膜炎的患者相比，在已知或疑似粘膜炎的患者中，将起始剂量和滴定增量剂量减少一半[见警告和注意事项（5.17） ，临床药理学（12.3） ]。

贝布卡省政府

如果包装封条破裂或薄膜被切割，损坏或以任何方式改变，则不应使用Belbuca。

首先，患者必须使用舌头润湿脸颊内部或用水冲洗口腔，以润湿放置Belbuca的区域。从单独密封的包装中取出后，立即涂Belbuca。 Belbuca膜的黄色面紧贴脸颊内侧。用干净，干燥的手指将整个Belbuca膜固定在适当位置5秒钟，然后将其留在脸颊内侧，直至完全溶解。

Belbuca粘附在潮湿的颊粘膜上，使用后通常会在30分钟内完全溶解。在胶片溶解之前，请勿用舌头或手指操纵胶片，并且应避免进食和喝水。

Belbuca薄膜如果被咀嚼或吞咽，可能会比按指导使用时导致更低的峰值浓度和更低的生物利用度。

向患者展示适当的给药技术[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

剂型和优势

Belbuca的剂量强度基于活性成分丁丙诺啡。

75 mcg剂型是含75 mcg丁丙诺啡的颊膜。胶卷的一面是白色，E0是黑色，另一面是黄色。

150 mcg剂型是含150 mcg丁丙诺啡的颊膜。胶卷的一面是白色，E1是黑色，另一面是黄色。

300 mcg剂型是含300 mcg丁丙诺啡的颊膜。胶片的一侧为白色，E3以黑色印刷，另一侧为黄色。

450 mcg剂型是含450 mcg丁丙诺啡的颊膜。胶卷的一面为白色，E4为黑色，另一面为黄色。

600 mcg剂型是含600 mcg丁丙诺啡的颊膜。胶片的一面是白色，E6是黑色，另一面是黄色。

750 mcg剂型是含750 mcg丁丙诺啡的颊膜。胶卷的一面是白色，E7是黑色，另一面是黄色。

900 mcg剂型是含900 mcg丁丙诺啡的颊膜。胶片的一面是白色，E9是黑色，另一面是黄色。

禁忌症

Belbuca禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.15） ]
• 对丁丙诺啡过敏（例如过敏反应） [见警告和注意事项（5.13） ，不良反应（6） ]

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Belbuca含有丁丙诺啡，一种附表III受控物质。作为阿片类药物，Belbuca使使用者面临成瘾，滥用和滥用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ] 。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能会在适当处方Belbuca的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Belbuca之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Belbuca的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物（例如Belbuca），但在此类患者中使用该药物需要对Belbuca的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用或滥用的迹象进行严格监控。

吞咽滥用或滥用Belbuca可能会导致窒息，用药过量甚至死亡[见剂量过量（10） ]。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或配发Belbuca时请考虑这些风险。降低风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17） ] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有获批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）：www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

在使用Belbuca的任何时候都可能发生严重的，危及生命或致命的呼吸抑制，但在开始治疗或剂量增加后风险最大。开始使用Belbuca进行治疗时应密切监测患者的呼吸抑制状况，并增加剂量。

为了降低呼吸抑制的风险，Belbuca的正确剂量和滴定是必不可少的[参见剂量和用法（2） ] 。将患者从另一种阿片类药物转换成患者时，高估Belbuca的剂量可能会导致致命的过量用药。

意外接触Belbuca，尤其是儿童，可能由于过量的丁丙诺啡而导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳做法来减少阿片类药物的剂量，以减少阿片类药物的使用量[参见剂量和用法（2.4） ]。

新生儿阿片类药物戒断综合征

在怀孕期间长期使用Belbuca可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特殊人群中使用（8.1） ，患者咨询信息（17） ] 。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂相互作用的风险

Belbuca与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）并用会导致镇静，呼吸抑制，昏迷甚至死亡）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开具处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（7） ] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

将Belbuca与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，就呼吸抑制和镇静的风险向患者和护理人员提供建议。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。筛查患者是否存在滥用药物的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（7） ，患者咨询信息（ 17） ] 。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸道抑郁风险

禁止在不受监控的情况下或没有复苏设备的情况下，在急性或重度支气管哮喘患者中使用Belbuca。

慢性肺病患者：经Belbuca治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制症状大幅下降的患者，其呼吸驱动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，即使使用Belbuca的推荐剂量[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

老人，恶病质，或体弱者：危及生命的呼吸抑制，更可能发生在老年人，恶病质，或体弱患者，因为他们可能有改变的药代动力学或改变间隙相比，更年轻，更健康的病人。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定Belbuca以及与其他抑制呼吸作用的药物同时给予Belbuca时[见警告和注意事项（ 5.3，5.5 ） ]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

QTc延长

在一些参加临床试验的受试者中，发现Belbuca会延长QTc间隔。在将Belbuca开给患有低血钾，低镁血症或临床不稳定的心脏病（包括不稳定的心房颤动，症状性心动过缓，不稳定的充血性心力衰竭或活跃的心肌缺血）的患者时，应在临床决策中考虑这些观察结果。建议对这些患者进行定期心电图（ECG）监测。避免在长期QT综合征病史或有这种情况的直系亲属或服用IA类抗心律不齐药物（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺，二吡乙酰胺）或III类抗心律不齐药物（例如，索他洛尔，胺碘酮，多芬利特）或延长QT间隔的其他药物[请参阅剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ，临床药理学（12.2） ]。

严重低血压

Belbuca可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉药）已使维持血压的能力受到损害的患者风险增加[见药物相互作用（7） ]。开始或滴定Belbuca剂量后，监测这些患者的低血压迹象。对于有循环休克的患者，Belbuca可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Belbuca。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受CO 2保留的颅内效应影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），Belbuca可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Belbuca进行治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用Belbuca。

肝毒性

在临床试验和上市后不良事件报告中，均已观察到接受丁丙诺啡舌下制剂治疗阿片类药物依赖的个体发生了溶细胞性肝炎和黄疸性肝炎的病例。异常范围从肝转氨酶的短暂无症状升高到肝功能衰竭，肝坏死，肝肾综合征和肝性脑病的病例报告。在许多情况下，先前存在的肝酶异常，感染乙型肝炎或丙型肝炎病毒，同时使用其他潜在的肝毒性药物以及持续的注射毒品滥用可能起了致病或促成作用。对于肝毒性风险增加的患者（例如，有过量饮酒，静脉内药物滥用或肝病的患者），获取基线肝酶水平并在Belbuca治疗期间定期监测。

中度重度肝功能不全患者用药过量的风险

在对服用丁丙诺啡舌下片剂的受试者进行的药代动力学研究中，发现丁丙诺啡的血浆水平较高，中度和重度肝功能不全受试者的半衰期较长，而轻度肝功能不佳的受试者则没有。对于重度肝功能不全的患者，建议调整剂量，并应监测中度或重度肝功能不全的患者因丁丙诺啡水平升高引起的中毒或用药过量的体征和症状[见剂量和给药方法（2.5） ，具体用于人口（8.6） ] 。

过敏/过敏反应

在临床试验和售后经验中均报告了对丁丙诺啡急性和慢性超敏反应的病例。最常见的体征和症状包括皮疹，荨麻疹和瘙痒。支气管痉挛，血管神经性水肿和过敏性休克的病例已有报道。对丁丙诺啡有过敏史的患者禁用Belbuca。

退出

请勿在物理上依赖阿片类药物的患者中突然停用Belbuca。在身体依赖的患者中停用Belbuca时，逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中，丁丙诺啡的快速锥化可能导致戒断综合症和疼痛恢复[见剂量和用法（2.4） ，药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

另外，在接受完全阿片类激动剂镇痛的患者中使用Belbuca（部分激动剂阿片类镇痛剂）可能会降低镇痛效果和/或使戒断症状加重。避免将Belbuca与全阿片样物质激动剂同时使用。

胃肠道疾病患者的使用风险

Belbuca在患有已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者中禁用。

Belbuca可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Belbuca中的丁丙诺啡可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病病史的患者，以防Belbuca治疗期间癫痫发作控制恶化。

癌症患者口腔粘膜炎的使用风险

患有口腔粘膜炎的癌症患者吸收丁丙诺啡的速度可能比预期的更快，并且可能会经历更高的阿片血浆水平。对于已知或疑似粘膜炎的患者，建议降低剂量。仔细监测这些患者是否有因丁丙诺啡水平升高引起的中毒或用药过量的体征和症状[参见剂量和用法（2.6） ，临床药理学（12.3） ] 。

驾驶和操作机械的风险

Belbuca可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机械）所需的身心能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够忍受Belbuca的副作用并且知道他们将如何对药物做出反应。

不良反应

标签其他地方描述的下列严重不良反应包括：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和注意事项（5.5） ]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• QTc延长[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 过敏/过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.15） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.16） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在受控和开放标签的慢性疼痛试验中，总共有2127名患者接受Belbuca治疗。有504名患者接受了大约六个月的治疗，而253名患者接受了大约一年的治疗。临床试验人群包括患有慢性中度至重度疼痛的患者。

在Belbuca进行的临床试验中，最常见的严重药物不良反应（均≤0.2％）是：蜂窝织炎，肺炎，肠梗阻，心房颤动，冠状动脉疾病，脑血管意外，晕厥，短暂性脑缺血发作，胸痛，非心胸疼痛，踝关节骨折，胆囊炎，骨关节炎和脱水。

导致停药的最常见不良事件（≥2％）是恶心，呕吐和肝功能检查异常。

表2，表3和表4显示了在临床试验中暴露于Belbuca的未经阿片样物质治疗，经历过阿片类药物治疗的患者和总体患者中报告的最常见不良事件（≥5％）：

在对照和开放标签临床研究中，服用Belbuca的患者报告的最常见（≥5％），常见（≥1％至<5％）和最不常见（<1％）不良反应如下：

最常见的不良反应（≥5％）：恶心，便秘，头痛，呕吐，疲劳，头晕和嗜睡。

常见的不良反应（≥1％至<5％）（由MedDRA举办[监管活动医学词典]系统器官分类）：

血液和淋巴系统疾病：贫血

胃肠道疾病：腹痛，腹泻，口干

一般疾病和给药部位情况：周围水肿，发热，停药综合征

感染和感染：上呼吸道感染，泌尿道感染，鼻咽炎，鼻窦炎，支气管炎，肠胃炎

受伤，中毒和手术并发症：挫伤，跌倒

代谢和营养失调：食欲下降

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，背痛

精神疾病：焦虑，失眠，抑郁

呼吸，胸和纵隔疾病：口咽痛，鼻窦充血

皮肤和皮下组织疾病：多汗，瘙痒，皮疹

血管疾病：潮热，高血压

最常见的不良反应（<1％）：

腹部不适，急性鼻窦炎，消化不良，牙痛，乏力，发冷，蜂窝织炎，牙脓肿，剥落，割裂，天冬氨酸转氨酶升高，血压升高，血液睾丸激素降低，心电图QT延长，肝功能检查异常，肌肉骨骼疼痛，颈部疼痛，感觉不足，嗜睡，偏头痛，震颤，咳嗽，呼吸困难，鼻塞，鼻漏。

上市后经验

在批准后使用丁丙诺啡的过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：阿片类药物使用引起肾上腺皮质功能不全的病例已有报道，超过一个月的使用时间更为频繁。

过敏反应：Belbuca中已报告有过敏反应。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已引起雄激素缺乏症[见临床药理学（12.2） ] 。

药物相互作用

表5包括与Belbuca具有临床意义的药物相互作用。

表5：具有临床意义的药物相互作用

苯二氮卓类
临床影响：	关于滥用和滥用丁丙诺啡和苯并二氮杂类药物有关的昏迷和死亡已有许多报道。在许多但并非所有这些情况下，丁丙诺啡片的自行注射会误用丁丙诺啡。临床前研究表明，苯二氮卓类药物和丁丙诺啡的组合改变了通常对丁丙诺啡诱发的呼吸抑制的上限效应，从而使丁丙诺啡的呼吸作用看起来与完全阿片类激动剂相似。
介入：	密切监测同时使用Belbuca和苯二氮卓类药物的患者。警告患者服用Belbuca时自行服用苯二氮卓类药物极为危险，并警告患者仅在医师指导下与Belbuca并用苯二氮卓类药物。
苯二氮卓类和其他中枢神经系统抑制剂
临床影响：	由于具有附加的药理作用，苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的并用可能增加低血压，呼吸抑制，镇静，昏迷和死亡的风险。
介入：	保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。将剂量和持续时间限制在所需的最低限度。密切注意患者的呼吸抑制和镇静症状[见警告和注意事项（5.5） ] 。
例子：	苯二氮卓类和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药和其他阿片类药物，酒精。
CYP3A4抑制剂
临床影响：	丁丙诺啡和CYP3A4抑制剂的并用可增加丁丙诺啡的血浆浓度，导致增加或延长的阿片类药物作用，尤其是在达到稳定剂量的Belbuca后添加抑制剂时。 停止使用CYP3A4抑制剂后，由于该抑制剂的作用降低，丁丙诺啡的血浆浓度将降低[见临床药理学（12.3） ] ，可能导致对丁丙诺啡有身体依赖性的患者的阿片类药物疗效降低或戒断综合征。
介入：	如果需要同时使用，请考虑减少Belbuca的剂量，直到达到稳定的药物作用。定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。 如果停止使用CYP3A4抑制剂，请考虑增加Belbuca的剂量，直至达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断症状。
例子：	大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑），蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）
CYP3A4诱导剂
临床影响：	丁丙诺啡和CYP3A4诱导剂的同时使用可降低丁丙诺啡的血浆浓度[见临床药理学（12.3） ] ，可能导致已对丁丙诺啡产生身体依赖性的患者疗效降低或出现戒断综合征。 停止使用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的降低，丁丙诺啡的血浆浓度将升高[见临床药理学（12.3） ] ，这可能会增加或延长治疗作用和不良反应，并可能导致严重的呼吸抑制。
介入：	如果需要同时使用，请考虑增加Belbuca的剂量，直到达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断症状。 如果停止使用CYP3A4诱导剂，应考虑降低Belbuca剂量并监测呼吸抑制的迹象。
例子：	利福平，卡马西平，苯妥英
血清素药物
临床影响：	阿片类药物与其他影响5-羟色胺能神经递质系统的药物并用会导致血清素综合征。
介入：	如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合症，请停用Belbuca。
例子：	选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），曲普坦，5-HT3受体拮抗剂，影响5-羟色胺神经递质系统的药物（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多），某些肌肉松散剂（即环苯扎林，美他沙酮），单胺氧化酶（MAO）抑制剂（旨在治疗精神疾病的抑制剂以及其他药物，如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）
临床影响：	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为5-羟色胺综合症阿片类药物毒性（例如，呼吸抑制，昏迷） [见警告和注意事项（5.3） ]。
介入：	不建议将Belbuca用于馅饼 药物相互作用（620） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（15） 已知共有620种药物与Belbuca（丁丙诺啡）相互作用。 187种主要药物相互作用 428种中等程度的药物相互作用 5种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Belbuca（丁丙诺啡）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与Belbuca（丁丙诺啡）的相互作用。 最常检查的互动 查看Belbuca（丁丙诺啡）与以下药物的相互作用报告。 阿米替林 巴氯芬 氯硝西am 环苯扎林 mb（度洛西汀） 度洛西汀 加巴喷丁 氢可酮 羟嗪 布洛芬 赖诺普利 抒情诗（普瑞巴林） Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 奥美拉唑 羟考酮 羟考酮 top托拉唑 Suboxone（丁丙诺啡/纳洛酮） 替扎尼定 曲马多 曲马多 曲唑酮 维生素B12（氰钴胺） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Belbuca（丁丙诺啡）酒精/食物相互作用 Belbuca（丁丙诺啡）与酒精/食物有1种相互作用 Belbuca（丁丙诺啡）疾病相互作用 与Belbuca（丁丙诺啡）有15种疾病相互作用，包括： 胃肠动力受损 传染性腹泻 肝病 早熟 胃肠道阻塞 急性心肌梗死 药物依赖 颅内压 呼吸抑制 肾上腺功能不全 胆道痉挛 甲状腺功能减退 肾功能不全 癫痫发作 尿retention留 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 中度潜在滥用 审批历史 FDA的药物史 世界反兴奋剂机构 反兴奋剂分类 相关药物 Percocet 极致 对乙酰氨基酚 曲马多 度洛西汀 泰诺 萘普生 羟考酮 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征