Belsomra的适应症和用法

Belsomra®（的suvorexant）指示用于治疗失眠的特征在于与睡眠发作和/或睡眠维持困难。

Belsomra剂量与用法

剂量信息

使用对患者有效的最低剂量。对于所有Belsomra剂量，每晚在就寝前30分钟内服用不超过一次（计划的唤醒前至少还需要7个小时）。如果在用餐时或饭后不久服用Belsomra，可能会延迟生效时间[见临床药理学（12.3） ]。

Belsomra的建议剂量为10毫克，每晚服用不超过一次。如果10 mg剂量耐受性好但无效，则可以增加剂量。 Belsomra的最大推荐剂量为20毫克，每晚服用不超过一次。

特殊人群

与非肥胖患者相比，肥胖患者暴露于Belsomra的比例增加，与男性相比，女性暴露于Belsomra的比例增加。特别是在肥胖妇女中，应在增加剂量之前考虑与暴露相关的不良反应增加的风险[见临床药理学（12.3） ] 。

与CNS抑制剂合用

当Belsomra与其他中枢神经系统抑制药合用时，由于潜在的累加作用，可能有必要降低Belsomra和/或其他药物的剂量[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

CYP3A抑制剂的剂量调整

当与中度CYP3A抑制剂一起使用时，Belsomra的推荐剂量为5 mg，每晚服用不超过一次（剂量通常不应超过10 mg）。不建议将Belsomra与强CYP3A抑制剂一起使用[见药物相互作用（7.2） ] 。

剂型和优势

• 5 mg片剂为黄色，圆形，薄膜衣片，一侧为“ 5”，另一侧为普通。
• 10毫克片剂为绿色，圆形，薄膜衣片，一侧为“ 33”，另一侧为纯色。
• 15毫克片剂是白色的椭圆形薄膜衣片，一侧带有Merck徽标，另一侧带有“ 325”。
• 20毫克片剂为白色，圆形，薄膜衣片，一侧带有Merck徽标和“ 335”，另一侧为纯色。

禁忌症

嗜睡症患者禁用Belsomra。

警告和注意事项

中枢神经系统抑制作用和白天障碍

Belsomra是一种中枢神经系统（CNS）抑制剂，即使按处方使用也可能损害白天的清醒。处方者应监测嗜睡和中枢神经系统抑制作用，但在没有症状的情况下可能会发生损害，并且普通临床检查可能无法可靠地检测到损害（即，少于白天清醒和/或精神运动表现的正式测试）。停用Belsomra后，某些患者中枢神经系统抑制作用可能会持续数天。

Belsomra可能会损害驾驶技能，并可能增加驾驶时入睡的风险。如果白天出现嗜睡，则停止或减少开车的患者的剂量。在对健康成年人的研究中，服用20毫克Belsomra的某些人的驾驶能力受到了损害[参见临床研究（14.2） ]。尽管每日使用可能会产生药代动力学耐受性或对Belsomra的某些不良抑郁作用的适应性，但应警告使用20 mg剂量的Belsomra的患者第二天开车和其他需要充分精神警觉的活动。服用低剂量Belsomra的患者也应注意驾驶障碍的可能性，因为对Belsomra的敏感性存在个体差异。

与其他中枢神经系统抑制剂（例如苯二氮卓类，阿片类药物，三环类抗抑郁药，酒精）合用会增加中枢神经系统抑郁的风险。由于加成作用，应建议患者不要与Belsomra一起饮酒[见药物相互作用（7.1） ] 。当一起给药时，可能需要调整Belsomra和伴随的CNS抑制剂的剂量，因为可能会产生累加作用。不建议将Belsomra与其他药物一起使用来治疗失眠[参见剂量和用法（2.3） ]。

如果服用Belsomra的时间少于整夜睡眠，服用的剂量高于建议的剂量，如果与其他CNS抑制剂并用或与其他中枢神经系统抑制剂合用，则增加第二天受损的风险，包括驾驶不便。 -与增加Belsomra血液水平的其他药物合用。如果在这些情况下服用Belsomra，应警告患者不要进行驾驶和其他需要完全精神警觉的活动。

由于Belsomra可能会导致睡意，因此患者（尤其是老年人）跌倒的风险较高。

抑郁/自杀观念的恶化

在临床研究中，通过问卷调查发现服用Belsomra的患者自杀意念呈剂量依赖性增加。立即评估有自杀意念或任何新的行为征兆或症状的患者。

据报道，在使用镇静催眠药治疗的抑郁症患者中，抑郁症的恶化以及自杀的念头和行为（包括完全自杀）都得到了报道。此类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。有意用药过量在这组患者中更为常见。因此，应在任何时候为患者开出最少数量的可行药片。

任何新的关注行为迹象或症状的出现都需要仔细且立即的评估。

复杂的睡眠行为

据报道，使用催眠药（例如催眠药）会发生复杂的睡眠行为，包括行走，睡眠，开车以及在未完全清醒的情况下从事其他活动（例如，准备和吃东西，打电话，做爱）。 Belsomra。这些事件可以发生在未受催眠的人以及有催眠经验的人中。患者通常不记得这些事件。初次或以后使用Belsomra可能会出现复杂的睡眠行为，并伴或不伴有酒精和其他中枢神经系统抑制剂的使用[参见药物相互作用（7.1） ] 。如果患者经历复杂的睡眠行为，请立即停用Belsomra。

睡眠麻痹，催眠/催眠幻觉，分解性症状

使用Belsomra可能会导致睡眠麻痹，在睡眠-觉醒过渡过程中无法移动或说话长达数分钟，以及催眠/催眠幻觉，包括患者的生动和令人不安的感觉。处方者在处方Belsomra时应向患者解释这些事件的性质。

可能出现类似于轻度瘫痪的症状，并且风险随着Belsomra剂量的增加而增加。此类症状可能包括持续数秒至数分钟的腿部无力状态，可能在夜间和白天都发生，并且可能与确定的触发事件（例如笑声或惊奇）无关。

呼吸功能受损的患者

如果对呼吸功能受损的患者开处方，应考虑Belsomra对呼吸功能的影响。对于严重阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）或严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，尚未对Belsomra进行过研究[请参见“在特定人群中使用（8.6） ”）。

需要评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是身体和/或精神疾病的表现，因此只有在仔细评估患者后才能开始治疗失眠。治疗7至10天后失眠未能缓解可能表明存在应评估的原发性精神疾病和/或医学疾病。失眠加重或出现新的认知或行为异常可能是未认识到的潜在精神病或身体疾病的结果，并且可能在使用催眠药（如Belsomra）的治疗过程中出现。

不良反应

其他部分将详细讨论以下严重不良反应：

• 中枢神经系统抑制作用和白天损害[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 抑郁/自杀观念的恶化[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 复杂的睡眠行为[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 睡眠麻痹，催眠/催眠幻觉，类复合症症状[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 呼吸功能受损的患者[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在为期3个月的对照功效试验（研究1和研究2）中，有1263例患者暴露于Belsomra中，包括493例接受Belsomra 15 mg或20 mg的患者（见表1 ）。

在一项长期研究中，以比推荐剂量更高的剂量用Belsomra治疗了其他患者（n = 521），包括总共160例接受Belsomra至少一年的患者。

下文所述的汇总安全性数据（请参见表2 ）反映了治疗的前3个月中的不良反应。

不良反应导致治疗中断

15 mg或20 mg Belsomra治疗的患者因不良反应而终止治疗的发生率为3％，而安慰剂为5％。没有个别不良反应导致停药率≥1％。

最常见的不良反应

在接受15 mg或20 mg Belsomra治疗的失眠患者的临床试验中，最常见的不良反应（据报道有5％或更多的Belsomra治疗患者，安慰剂发生率至少是其两倍）是嗜睡（Belsomra 7％；安慰剂3） ％）。

表2根据3个月的对照功效试验（研究1和研究2）的汇总数据，显示了治疗前三个月出现不良反应的患者百分比。

在15或20 mg的剂量下，女性（8％）的嗜睡发生率高于男性（3％）。在表2中报告的不良反应中，女性发生的以下事件的发生率至少是男性的两倍：头痛，异梦，口干，咳嗽和上呼吸道感染。

老年患者的不良反应特征通常与非老年患者一致。长期治疗直至1年期间报告的不良反应通常与治疗前3个月观察到的不良反应一致。

不良反应的剂量关系

有证据表明与使用Belsomra有关的许多不良反应，尤其是某些中枢神经系统不良反应的剂量关系。

在安慰剂对照的交叉研究（研究3）中，非老年成年患者接受Belsomra治疗长达1个月，剂量分别为10 mg，20 mg，40 mg（最大推荐剂量的2倍）或80 mg（4乘以最大推荐剂量）。在接受Belsomra 10 mg治疗的患者中（n = 62），观察到的不良反应类型与接受Belsomra 20 mg治疗的患者相似。 Belsomra与剂量相关的嗜睡性增加相关：10 mg剂量时为2％，20 mg剂量时为5％，40 mg剂量时为12％，80 mg剂量时为11％，而<1％安慰剂。 Belsomra还与剂量相关的血清胆固醇升高有关：10 mg剂量1 mg / dL，20 mg剂量2 mg / dL，40 mg剂量3 mg / dL和6 mg / dL治疗4周后剂量为80 mg，而安慰剂则为4 mg / dL。

轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的失眠研究

在一项针对Belsomra的为期4周的失眠研究中，对285例轻度至中度阿尔茨海默氏病患者（Belsomra n = 142;安慰剂n = 143），发生的不良反应≥2％且大于安慰剂为嗜睡（4％比1％ （对于安慰剂而言），口干（2％，而对于安慰剂为1％）和跌倒（对于安慰剂，为2％，相比于0％） [请参见临床研究（14.1） ] 。

上市后经验

在批准使用Belsomra的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：心pal，心动过速
神经系统疾病：精神运动亢进
精神疾病：焦虑
皮肤和皮下组织疾病：瘙痒

药物相互作用

CNS活性剂

当Belsomra与酒精并用时，可证明加成性精神运动障碍。 Belsomra的药代动力学没有变化[见警告和注意事项（ 5.1，5.3 ）和临床药理学（12.3） ]。

其他药物对Belsomra的影响

CYP3A的代谢是suvorexant的主要消除途径。

CYP3A抑制剂

不建议将Belsomra与CYP3A的强抑制剂同时使用（例如，酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，克拉霉素，奈法唑酮，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，茚地那韦，boceprevir，telaprevir，telithromycin和conivaptan） [建议] [药学] [ 2.3 ]。

Belsomra的推荐剂量为接受中度CYP3A抑制剂（例如安普那韦，阿瑞匹坦，阿扎那韦，环丙沙星，地尔硫卓，红霉素，氟康唑，fosamprenavir，葡萄柚汁，伊马替尼，维拉帕米）的5 mg。接受中度CYP3A抑制剂的患者的剂量一般不应超过10 mg [见临床药理学（12.3） ]。

CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂（例如，利福平，卡马西平和苯妥英钠）合用时，suvorexant暴露量可显着降低。 Belsomra的功效可能会降低[参见临床药理学（12.3） ]。

Belsomra对其他药物的影响

地高辛

Belsomra与地高辛的同时给药由于抑制肠道P-gp而使地高辛水平略有增加。当将Belsomra与地高辛合用时，应监测地高辛浓度[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Belsomra的上市后报告中的可用数据不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴结果的风险。

在动物生殖研究中，在器官形成期间向孕鼠和家兔口服添加suvorexant会降低母体体重和/或体重增加，剂量≥20毫克最大推荐人剂量（MRHD）的20毫克（基于AUC）大鼠和兔子。在大鼠中，Suvorexant的剂量是MRHD的86倍以上，导致胎儿体重下降，而在兔子的AHD的MRHD的28倍以下，则不会引起明显的胎儿毒性。没有观察到的对胎儿毒性的不良反应水平（NOAELs）分别是大鼠和兔子中基于AUC的MRHD的25倍和28倍。在妊娠和哺乳期间对怀孕大鼠口服苏伐西汀会导致母体和幼犬体重降低或体重增加，约为基于AUC的MRHD的48倍。基于AUC的NOAEL对大鼠发育毒性是MRHD的25倍（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在两项单独的研究中，在器官形成期间向孕鼠口服给予Suvorexant，剂量分别为30、150和1000 mg / kg /天或30、80和325 mg / kg /天，大约是3至93倍基于AUC的MRHD。 ≥150 mg / kg / day时，Suvorexant降低了孕妇体重，≥325 mg / kg / day时，降低了胎儿体重。母体和胎儿毒性的NOAEL为80 mg / kg /天，约为基于AUC的MRHD的25倍。

在两项单独的研究中，在器官发生期间向怀孕的兔子口服Suvorexant，剂量分别为40、100和300 mg / kg /天或50、150和325 mg / kg /天，大约是3至70倍基于AUC的MRHD。在≥150 mg / kg /天的剂量下，Suvorexant降低孕妇体重或体重增加。 Suvorexant引起过量的母体毒性，导致325 mg / kg / day的过早死亡，因此无法进行胎儿评估。在高达300 mg / kg / day的剂量下，Suvorexant不会引起明显的胎儿毒性。母体和胎儿毒性的NOAELs分别为100 mg / kg /天和300 mg / kg /天，分别是基于AUC的MRHD的10倍和28倍。

在妊娠和哺乳期间，以30、80和200 mg / kg /天的剂量向孕鼠口服Suvorexant，这是基于AUC的MRHD的约8至48倍。 Suvorexant引起母体毒性，体重降低，体重增加和每天200 mg / kg的食物消耗量减少。在这种对母体有毒的剂量下，suvorexant导致后代幼崽体重增加减少。母体和发育毒性的NOAEL为80 mg / kg /天，约为基于AUC的MRHD的25倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在suvorexant，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。鼠乳中存在suvorexant和羟基suvorexant。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应监测通过母乳暴露于Belsomra的婴儿是否有过度的镇静作用。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Belsomra的临床需求以及Belsomra或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在受控的临床安全性和有效性研究中，用Belsomra治疗的患者总数（n = 1784）中，有829例年龄在65岁及以上，有159例年龄在75岁以上。在推荐剂量下，这些患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的临床意义差异[见临床药理学（12.3）和临床研究（14） ] 。

因为Belsomra可以增加睡意，所以患者，尤其是老年人，跌倒的风险更高[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

呼吸功能受损的患者

如果对呼吸功能受损的患者开具处方，则应考虑Belsomra对呼吸功能的影响。

阻塞性睡眠呼吸暂停

在一项轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者（n = 26）的随机，安慰剂对照，2周期交叉研究中，评估了治疗一晚后和连续四晚后对Belsomra的呼吸抑制作用。每天一次的剂量为40 mg后，第4天的平均呼吸暂停/呼吸不足指数治疗差异（舒伐沙坦–安慰剂）为2.7（90％CI：0.22至5.09），但个体间和个体内差异很大，因此不能排除Belsomra在阻塞性睡眠呼吸暂停中具有临床意义的呼吸作用。对于严重阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，尚未对Belsomra进行研究[见警告和注意事项（5.5） ] 。

慢性阻塞性肺疾病

在一个轻度至中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（n = 25）的随机，安慰剂对照，2周期交叉研究中，评估了治疗一晚后和连续四晚后对Belsomra的呼吸抑制作用。 Belsomra（非老年人为40 mg，老年人为30 mg）对轻度至中度COPD患者没有呼吸抑制作用（通过氧饱和度测量）。个体间和个体间存在广泛的差异，因此不能排除Belsomra在COPD中具有临床意义的呼吸作用。 Belsomra尚未在患有严重COPD的患者中进行过研究[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

肝功能不全患者

轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量。 Belsomra尚未在患有严重肝功能不全的患者中进行研究，因此不建议在这些患者中使用[参见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全的患者

肾功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Belsomra含有Suvorexant（附表IV受控物质）。

滥用

滥用Belsomra会增加出现嗜睡，白天嗜睡，反应时间受损和驾驶技能受损的风险[见警告和注意事项（5.1） ] 。有滥用风险的患者可能包括长期使用Belsomra的患者，有吸毒史的患者以及与酒精或其他滥用药物联合使用Belsomra的患者。

药物滥用是指药物出于其预期的心理或生理效果而故意非治疗性使用，甚至使用过一次。吸毒成瘾是行为，认知和生理现象的集合，其中可能包括强烈的吸毒欲望，难以控制药物使用（例如，尽管造成有害后果仍继续使用药物，但与其他活动相比，药物使用具有更高的优先级和义务），以及可能的宽容或身体依赖性。

在一项针对娱乐性多药使用者（n = 36）的滥用责任研究中，suvorexant（40、80和150 mg）对唑吡坦（15，30 mg）产生了类似的“药物喜欢”主观评分和其他主观药物测量效果效果。由于有酗酒或成瘾史的人酗酒或成瘾于Belsomra的危险性增高，因此，请谨慎跟随此类患者。

依存关系

身体依赖性是由于对重复使用药物作出反应而引起的生理适应而发展起来的一种状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。在Belsomra的完整临床试验中，没有证据表明长时间使用Belsomra会导致身体依赖性。 Belsomra停药后没有退出症状的报道。

过量

过量使用Belsomra的售前临床经验有限。在临床药理学研究中，每天早晨服用多达240毫克suvorexant的健康受试者表现出剂量依赖性的嗜睡频率和持续时间增加。

应使用一般的症状和支持措施，并在适当的情况下立即洗胃。静脉输液应根据需要进行管理。与所有药物过量情况一样，应监测生命体征并采用一般支持措施。透析在治疗药物过量中的价值尚未确定。由于suvorexant与蛋白质高度结合，因此血液透析预计不会有助于消除suvorexant。

与所有超剂量的处理一样，应考虑多种药物摄入的可能性。考虑与毒物控制中心联系，以获取有关催眠药物产品过量管理的最新信息。

Belsomra说明

Belsomra片剂含有suvorexant（一种orexin受体拮抗剂）。

Suvorexant在化学上被描述为：

[（7R）-4-（5-氯-2-苯并恶唑基）六氢-7-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基] [5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮

其经验式为C 23 H 23 ClN 6 O 2 ，分子量为450.92。其结构式为：

Suvorexant是白色至类白色粉末，不溶于水。

每个薄膜包衣片剂均含有5 mg，10 mg，15 mg或20 mg的suvorexant和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物（共聚维酮）。

另外，薄膜包衣包含以下非活性成分：羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，二氧化钛和三醋精。用于5毫克片剂的薄膜包衣还包含氧化铁黑和氧化铁黄，用于10毫克片剂的薄膜包衣还包含FD＆C蓝色＃1 /亮蓝FCF铝色淀和氧化铁黄。

Belsomra-临床药理学

作用机理

Suvorexant在失眠症治疗中的作用机制被认为是由于Orexin受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号传导系统在觉醒中起作用。据信阻断促唤醒神经肽食欲肽A和食欲肽B与受体OX1R和OX2R的结合可抑制觉醒驱动。

药效学

Suvorexant与orexin受体OX1R和OX2R结合（Ki分别为0.55和0.35 nM）。

食欲素受体的拮抗作用也可能是潜在的不良反应的基础，例如发作性睡病/瘫痪的迹象。动物的食欲素系统中的遗传突变导致遗传性发作性睡病。嗜睡症患者中有食欲素神经元缺失的报道。

QTc间隔的评估

在健康受试者（n = 53）的一项随机，安慰剂和活性对照（莫西沙星400 mg）交叉研究中评估了suvorexant对QTc间隔的影响。根据对高达240 mg的suvorexant剂量的分析，最大安慰剂调整的，基线校正的QTc间隔的一侧95％置信区间的上限低于10 ms，是最大推荐剂量的12倍。因此，Belsomra不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

由于在较高剂量下吸收减少，因此在10-80 mg范围内，suvorexant暴露以小于严格的剂量比例方式增加。 Suvorexant药代动力学在健康受试者和失眠患者中相似。

吸收性

在禁食条件下，最高峰浓度出现在中值T max为2小时（范围为30分钟至6小时）。 10 mg的平均绝对生物利用度为82％。

食物的作用

高脂饮食摄入Belsomra不会导致AUC或C max发生有意义的变化，但会延迟T max约1.5小时[见剂量和给药方法（2.1） ] 。

分配

suvorexant的平均分配量约为49升。 Suvorexant与人血浆蛋白广泛结合（> 99％），并且不会优先分布到红细胞中。 Suvorexant与人血清白蛋白和α1酸性糖蛋白结合。

消除

代谢

Suvorexant主要通过代谢消除，主要通过CYP3A消除，而CYP2C19的贡献很小。主要的循环实体是suvorexant和羟基suvorexant代谢产物。预期该代谢物没有药理活性。

排泄

排泄的主要途径是通过粪便，粪便中回收了约66％的放射性标记剂量，而尿液中回收了23％。 suvorexant的全身药代动力学是线性的，每天给药一次的累积量约为1至2倍。 3天即可达到稳态。平均t 1/2约为12小时（95％CI：12至13）。

特定人群

性别，年龄，体重指数（BMI）和种族均作为人群药代动力学模型中评估的因素，以评估健康受试者中的suvorexant药代动力学并预测患者人群的暴露水平。预计年龄和种族不会对Suvorexant药代动力学产生任何临床上有意义的变化；因此，不保证基于这些因素调整剂量。

女性的苏富沙暴露高于男性。在女性中，服用Belsomra 40 mg后，AUC和C max分别增加17％和9％。在研究的整个剂量范围内（10-40 mg），女性在给药后9小时的suvorexant的平均浓度高5％。通常不需要仅根据性别来调整Belsomra的剂量。

Suvorexant的表观口腔清除率与体重指数成反比。在肥胖患者中，AUC和C max分别增加31％和17％。的的suvorexant约9小时20毫克的剂量后的平均浓度是高15％的肥胖患者（BMI>为30kg /米2）相对于那些具有正常BMI（BMI≤25公斤/米2）。

与非肥胖女性相比，肥胖女性的AUC和C max分别增加46％和25％。在增加剂量之前，应考虑肥胖女性中较高剂量的suvorexant暴露[见剂量和用法（2.2） ]。

在特定的药代动力学研究中评估了肾和肝功能不全对suvorexant药代动力学的影响。

中度肝功能不全（Child-Pugh类别7至9）和健康的对照受试者在单次剂量后的苏富塞暴露相似。然而，中度肝功能不全患者的suvorexant表观终末半衰期从健康受试者的约15小时（10-22小时）增加到中度肝功能不全的患者约19小时（11-49小时） [请参见在特定人群中使用（8.7 ） ] 。

严重肾功能不全（尿肌酐清除率≤30mL / min / 1.73m 2 ）的患者与健康的对照受试者的suvorexant暴露（以总和未结合的浓度表示）相似。肾功能不全的患者无需调整剂量[见在特定人群中使用（8.8） ]。

药物相互作用研究

中枢神经系统活性药物

当单剂量40 mg suvorexant与0.7 g / kg酒精单剂共同给药时，观察到对精神运动能力的累加效应。 Suvorexant不会影响酒精浓度，而酒精也不会影响Suvorexant浓度[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.3 ）和药物相互作用（7.1） ]。

在健康受试者中单剂量40 mg suvorexant和帕罗西汀20 mg处于稳态水平的相互作用研究未显示临床上显着的药代动力学或药效动力学相互作用。

其他药物对Belsomra的影响

其他药物对suvorexant药代动力学的影响在图1中显示为相对于单独施用suvorexant的变化（测试/参考）。强效（例如，酮康唑或伊曲康唑）和中度（例如，地尔硫卓）CYP3A抑制剂显着增加suvorexant暴露。强CYP3A诱导剂（如利福平）显着降低了suvorexant暴露[见药物相互作用（7.2） ]。

图1：共同给药药物对Suvorexant药代动力学的影响

Belsomra对其他药物的影响

体外代谢研究表明，suvorexant具有抑制CYP3A和肠道P-gp的潜力;然而，suvorexant不太可能对人CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6造成临床上的显着抑制。此外，没有预期的OATP1B1，BCRP和OCT2转运蛋白的临床意义的抑制作用。长期服用suvorexant不太可能诱导主要CYP亚型代谢的药物代谢。对咪达唑仑，华法林，地高辛和口服避孕药的药代动力学的特定体内作用在图2中显示为相对于单独给药的相互作用药物的变化（测试/参考） [见药物相互作用（7.3） ] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

大鼠以80、160和325 mg / kg / day [雄性]或40、80和325 mg / kg / day [雌性]口服给予suvorexant 2年。 Suvorexant以325 mg / kg /天的速度增加女性的甲状腺滤泡细胞腺瘤和合并腺瘤/癌的发生率，男性以≥160 mg / kg /天的速度增加男性的甲状腺滤泡细胞腺瘤的发生率，男性以325 mg / kg /天。这些发现分别与增加的TSH和肝酶诱导一致，这被认为是啮齿动物特异性的。 Suvorexant不会以80 mg / kg / day的剂量增加大鼠的肿瘤发生率，这是基于AUC的MRHD的大约7倍。

在口服剂量为25、50、200和650 mg / kg / day的26周的Tg.rasH2小鼠中，Suvorexant不会增加肿瘤的发生率。

诱变

Suvorexant was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay or clastogenic in the in vitro mammalian chromosomal aberration assay or in the in vivo mouse and rat bone marrow micronucleus assays.

生育能力受损

In two separate studies, suvorexant was orally administered to male and female rats at doses of 80, 160, and 325 mg/kg/day or 100, 300, and 1200 mg/kg/day [males] and 30, 80, and 325 mg/kg/day or 25, 75, and 1200 mg/kg/day [females] prior to and throughout mating and continuing in females to gestation day 7. Increases in pre-implantation loss and resorption and decreases in live fetuses were observed at the highest doses of 325 or 1200 mg/kg/day, when treated males and females were mated with untreated animals. The NOAELs for fertility are 160 and 80 mg/kg/day in males and females, respectively, which are approximately 20 times the MRHD based on AUC.

动物毒理学和/或药理学

Suvorexant administered to dogs at oral doses of 5 and 30 mg/kg/day for 4 to 7 days resulted in behaviors characteristic of cataplexy (eg, transient limb buckling, prone posture) when presented with food enrichment, a stimulus demonstrated to induce cataplexy in dogs with hereditary narcolepsy.

In the 2-year carcinogenicity study in rats, an increased incidence of retinal atrophy was observed at all doses. Plasma AUCs at the lowest dose tested were approximately 7 times that in humans at the MRHD.

In subsequent studies of suvorexant in albino and pigmented rats, retinal atrophy was delayed in onset and, after approximately one year of dosing, was of lower incidence and severity in pigmented rats.

临床研究

Controlled Clinical Studies

Belsomra was evaluated in three clinical trials in patients with insomnia characterized by difficulties with sleep onset and sleep maintenance.

Two similarly designed, 3-month, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies were conducted (Study 1 and Study 2). In both studies, non-elderly (age 18-64) and elderly (age ≥ 65) patients were randomized separately. For the studies together, non-elderly adults (mean age 46 years; 465 females, 275 males) were treated with Belsomra 20 mg (n=291) or placebo (n=449). Elderly patients (mean age 71 years, 346 females, 174 males) were treated with Belsomra 15 mg (n=202) or placebo (n=318).

In Study 1 and Study 2, Belsomra 15 mg or 20 mg was superior to placebo for sleep latency as assessed both objectively by polysomnography (Table 3) and subjectively by patient-estimated sleep latency (Table 4). Belsomra 15 mg or 20 mg was also superior to placebo for sleep maintenance, as assessed both objectively by polysomnography (Table 5) and subjectively by patient-estimated total sleep time (Table 6). The effects of Belsomra at night 1 (objective) and week 1 (subjective) were generally consistent with later time points. The efficacy of Belsomra was similar between women and men and, based on limited data, between Caucasians and non-Caucasians. Twenty seven percent of patients treated with Belsomra 15 mg or 20 mg in Study 1 and Study 2 were non-Caucasians. The majority (69%) of the non-Caucasian patients was Asian.