Daliresp的适应症和用法

Daliresp®显示可以作为治疗以减少COPD急性加重的风险，患者有慢性支气管炎病情加重的病史相关的严重慢性阻塞性肺病。

使用限制

Daliresp不是支气管扩张剂，也未用于缓解急性支气管痉挛。

Daliresp 250 mcg是起始剂量，仅在治疗的前4周，不是有效（治疗）剂量。

Daliresp剂量和给药

Daliresp的维持剂量为每天500微克（mcg）片剂，含或不含食物。

开始以Daliresp 250 mcg的剂量开始治疗，持续4周，然后增加到Daliresp 500 mcg的剂量，此后可能会降低某些患者的治疗中断率[参见临床研究（14.1）] 。但是，每天250 mcg不是有效（治疗）剂量。

剂型和优势

•

Daliresp 250 mcg片剂为白色至灰白色，圆形，一侧压有“ D”，另一侧压有“ 250”

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Daliresp 500 mcg片剂为白色至灰白色，圆形，一侧压有“ D”，另一侧压有“ 500”

禁忌症

在以下情况下，禁止使用Daliresp：

中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B或C） [请参阅临床药理学（12.3）和在特定人群中使用（8.6） ] 。

警告和注意事项

急性支气管痉挛的治疗

Daliresp不是支气管扩张剂，不应用于缓解急性支气管痉挛。

包括自杀在内的精神病事件

Daliresp的治疗会增加精神病学不良反应。在8项对照临床试验中，每天接受Daliresp 500 mcg治疗的患者中有5.9％（263）报告了精神病不良反应，而安慰剂组为3.3％（137）。最常见的精神病学不良反应是失眠，焦虑和抑郁，在接受Daliresp 500 mcg每日治疗的患者中，失眠，焦虑和抑郁的发生率更高（Daliresp分别为2.4％，1.4％和1.2％，而Daliresp为1.0％，0.9％和0.9％分别用于安慰剂） [参见不良反应（6.1） ] 。在临床试验中已观察到有自杀意念和行为的实例，包括自杀事件。与接受安慰剂的一名患者（自杀意念）相比，三名患者在接受Daliresp治疗时经历了与自杀相关的不良反应（一名自杀完成和两次自杀尝试）。一名患者在试验9中接受Daliresp时完成了自杀[请参阅临床研究（14.1） ] ，该研究评估了在ICS / LABA固定剂量组合（FDC）中加入罗氟司特对1年来COPD患者的急性发作率的影响。治疗。在上市后的情况下，无论有无抑郁史的患者，都有自杀意念和行为的案例，包括完全自杀的案例。

在有抑郁和/或自杀念头或行为史的患者中使用Daliresp之前，开药者应仔细权衡使用Daliresp治疗此类患者的风险和益处。应告知患者，其护理人员和家属，需要警惕失眠，焦虑，抑郁，自杀念头或其他情绪变化的发生或恶化，如果发生这种变化，请与医疗人员联系。如果发生此类事件，处方者应仔细评估继续使用Daliresp治疗的风险和益处。

减轻体重

体重减轻是Daliresp临床试验中常见的不良反应，据报道，每日一次接受Daliresp 500 mcg治疗的患者有7.5％（331）接受安慰剂治疗，而接受安慰剂治疗的患者为2.1％（89） [见不良反应（6.1） ] 。除了被报道为不良反应外，体重还在两项为期一年的安慰剂对照临床试验中进行了评估。在这些研究中，接受罗氟司特的患者中有20％经历了中等程度的体重减轻（定义为体重的5-10％），而接受安慰剂的患者为7％。此外，接受罗氟司特治疗的患者中有7％出现了严重体重减轻（体重超过10％），而接受安慰剂的患者则为2％。在停药后的随访期间，大多数体重减轻的患者在接受Daliresp疗法时已恢复了部分体重减轻。接受Daliresp治疗的患者应定期监测体重。如果发生无法解释的或临床上重大的体重减轻，应评估体重减轻，并应考虑停用Daliresp。

药物相互作用

罗氟司特代谢的主要步骤是CYP3A4和CYP1A2将罗氟司特从N氧化为罗氟司特N-氧化物。细胞色素P450酶诱导剂利福平的使用导致暴露量减少，这可能导致Daliresp的治疗效果降低。因此，不建议将强细胞色素P450酶诱导剂（例如利福平，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英）与Daliresp一起使用[请参阅药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

不良反应

其他部分将详细描述以下不良反应：

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包括自杀在内的精神病事件[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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减轻重量[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床研究中的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述的安全性数据反映了在4项为期1年的安慰剂对照试验，2项为期6个月的安慰剂对照试验和2项为期6个月的药物附加试验中，每天有4438例患者接受Daliresp 500 mcg暴露[请参阅临床研究（ 14.1） 。在这些试验中，分别有3136和1232名COPD患者每天一次接受Daliresp 500 mcg的暴露，分别为6个月和1年。

人群的中位年龄为64岁（范围为40-91），其中男性占73％，白人占92.9％，患有COPD的患者平均支气管扩张剂前一秒的呼气量（FEV 1 ）为8.9％至89.1％预料到的。在这些试验中，有68.5％的Daliresp治疗的患者报告了不良反应，而安慰剂组则为65.3％。

因不良反应而中止治疗的患者中，接受Daliresp治疗的患者为14.8％，接受安慰剂治疗的患者为9.9％。导致Daliresp停用的最常见不良反应是腹泻（2.4％）和恶心（1.6％）。

在Daliresp治疗的患者中，无论是研究人员认为是否与药物相关的严重不良反应均较频繁发生，包括腹泻，心房纤颤，肺癌，前列腺癌，急性胰腺炎和急性肾衰竭。

表1总结了8项对照COPD临床试验中Daliresp组中≥2％的患者报告的不良反应。

Daliresp组发生的不良反应的发生率超过安慰剂组的1％至2％，其中包括：

胃肠道疾病-腹痛，消化不良，胃炎，呕吐

感染和感染-鼻炎，鼻窦炎，尿路感染

肌肉骨骼和结缔组织疾病-肌肉痉挛

神经系统疾病-震颤

精神疾病-焦虑，抑郁

试验9期间报告的鲁氟司特的安全性与关键的关键研究一致。

上市后经验

从全球范围内自发的Daliresp报告中发现了以下不良反应，但未在其他地方列出。由于严重性，报告频率或与Daliresp的潜在因果关系的组合，已选择将这些不良反应包括在内。由于这些不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此无法估计其不良反应的频率或与Daliresp暴露的因果关系：超敏反应（包括血管性水肿，荨麻疹和皮疹），男性乳房发育症。

药物相互作用

罗氟司特代谢的主要步骤是CYP3A4和CYP1A2将罗氟司特N氧化为罗氟司特N-氧化物[请参见临床药理学（12.3） ] 。

诱导细胞色素P450（CYP）酶的药物

强大的细胞色素P450酶诱导剂可减少罗氟司特的全身暴露，并可能降低Daliresp的治疗效果。因此，不建议将强细胞色素P450诱导剂（例如利福平，苯巴比妥，卡马西平和苯妥英）与Daliresp一起使用[请参阅警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ]。

抑制细胞色素P450（CYP）酶的药物

Daliresp（500 mcg）与同时抑制CYP3A4和CYP1A2的CYP3A4抑制剂或双重抑制剂（例如红霉素，酮康唑，氟伏沙明，依诺沙星，西咪替丁）的共同给药可能会增加罗氟司特的全身暴露，并可能导致不良反应增加。应仔细权衡此类同时使用的风险与获益[参见临床药理学（12.3） ]。

含雌二醇和乙炔雌二醇的口服避孕药

Daliresp（500 mcg）与含有孕二烯和乙炔雌二醇的口服避孕药合用可能会增加罗氟司特的全身暴露量，并可能导致副作用增加。应仔细权衡此类同时使用的风险与获益[参见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Daliresp的随机临床研究。在动物生殖毒性研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠和兔子服用Daliresp不会产生胎儿结构异常。在这些研究中，Daliresp的最高剂量分别约为最大推荐人剂量（MRHD）的30倍和26倍。 Daliresp以大于或等于MRHD约10倍的剂量诱导大鼠植入后损失。 Daliresp分别以MRHD的约16倍和49倍的剂量诱导小鼠死产并降低了幼崽的存活力。当母鼠在妊娠和哺乳期用药物治疗MRHD量为49倍的剂量时，Daliresp已显示对幼犬的出生后发育产生不利影响（参见数据）。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

人工与分娩

Daliresp不应在分娩和分娩时使用。没有人类研究调查Daliresp对早产或足月分娩的影响。但是，动物研究表明Daliresp破坏了小鼠的分娩和分娩过程。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠口服达1.8 mg / kg /天的Daliresp（以AUC为基础，约为MRHD的30倍）。没有观察到结构异常或对存活率有影响的证据。 Daliresp在MRHD大约3倍时（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为0.2 mg / kg /天）不影响胚胎-胎儿发育。

在一项生育力和胚胎胎儿发育研究中，配对前和整个器官发生期间，雄性大鼠口服达拉瑞普达1.8 mg / kg /天，剂量达10 mg，雌性达两周。 Daliresp在大于或等于MRHD约10倍的剂量（在母体口服剂量大于或等于0.6 mg / kg /天的情况下，以mg / m2为基础）引起的植入前和植入后损失。 Daliresp暴露于MRHD的大约29倍时（在孕妇口服剂量不超过1.8 mg / kg /天的情况下，以AUC为基础）不会引起胎儿结构异常。

在兔子的胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，对孕妇口服了0.8 mg / kg /天的Daliresp。 Daliresp在MRHD约26倍的暴露量下（以0.8 mg / kg /天的母亲口服剂量，以mg / m 2为基础）不会引起胎儿结构异常。

在小鼠的产前和产后发育研究中，对母鼠口服最高12 mg / kg /天的剂量

Daliresp在器官发生和泌乳期间。 Daliresp导致死产并减少幼犬

分别对应于MRHD（以mg / m 2计）大约16倍和49倍的剂量时的生存力

母体剂量分别> 2 mg / kg /天和6 mg / kg /天的基础）。 Daliresp以大于或等于MRHD约16倍的剂量（在母体剂量> 2 mg / kg /天的情况下，以mg / m 2为基础）诱导妊娠小鼠的递送延迟。在怀孕和哺乳期间，Daliresp将幼仔的饲养频率降低了约MRHD的49倍（以母体剂量6 mg / kg /天为基础，以mg / m 2计）。 Daliresp还在MRHD的约97倍（以mg / m 2为基础，母体剂量为12 mg / kg / day时，以mg / m 2为基础）时，降低了幼鼠的存活率和前肢抓地力反射并延迟了耳廓脱离。

哺乳期

风险摘要

没有关于Daliresp在人乳中的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。

罗氟司特和/或其代谢产物被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。罗氟司特和/或其代谢产物可能排泄到人乳中。哺乳期妇女不应使用Daliresp。

数据

动物资料

哺乳期大鼠口服1 mg / kg剂量后8小时测得的Roflumilast和/或其代谢产物浓度在牛奶和幼肝中分别为0.32和0.02 mcg / g。

儿科用

儿童通常不发生COPD。 Daliresp在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在8项对照临床试验中，在4438名暴露于Daliresp达12个月的COPD受试者中，2022年的年龄> 65岁，471岁的年龄> 75岁。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。根据罗氟司特的可用数据，不需调整老年患者的剂量[见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

在轻度至中度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A和B）（每组8位受试者）中研究了Roflumilast 250 mcg，每天一次，连续14天。与年龄，体重相比，Child-Pugh A受试者的Roflumilast和Roflumilast N-氧化物的AUC分别增加51％和24％，Child-Pugh B受试者分别增加92％和41％ -和性别匹配的健康受试者。与健康受试者相比，Child-Pugh A受试者的Roflumilast和Roflumilast N-氧化物的C max分别增加3％和26％，Child-Pugh B受试者的Cmax分别增加26％和40％。 Daliresp 500 mcg尚未在肝功能不全患者中进行过研究。临床医生应考虑将Daliresp应用于轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）的风险收益。不建议将Daliresp用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者[参见禁忌症（4）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

在单剂量500 mcg罗氟司特的严重肾功能不全患者中，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的AUC分别降低了21％和7％，C max分别降低了16％和12％。肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

过量

人类经验

Daliresp的临床研究中没有报道过量的案例。在Daliresp的I期研究中，单次口服剂量2500 mcg和单次剂量5000 mcg后，观察到以下症状的发生率升高：头痛，胃肠道疾病，头晕，心pal，头昏眼花，头昏眼花，动脉低血压。

药物过量管理

如果过量，患者应立即就医。应提供适当的支持性医疗服务。由于罗氟司特高度结合蛋白质，因此血液透析不太可能是一种有效的药物去除方法。尚不知道罗氟司特是否可通过腹膜透析进行透析。

Daliresp说明

Daliresp片剂中的活性成分是罗氟司特。罗氟司特及其活性代谢物（罗氟司特N-氧化物）是选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。罗氟司特的化学名称是N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺。其经验式为C 17 H 14 Cl 2 F 2 N 2 O 3 ，分子量为403.22。

化学结构为：

该药物是白色至类白色非吸湿性粉末，熔点为160℃。它几乎不溶于水和己烷，几乎不溶于乙醇，而易溶于丙酮。

Daliresp以白色到灰白色的圆片形式提供，一侧压有“ D”，另一侧压有“ 250”或“ 500”。每片含250 mcg或500 mcg罗氟司特。

每片口服Daliresp片剂均含有以下非活性成分：乳糖一水合物，玉米淀粉，聚维酮和硬脂酸镁。

Daliresp-临床药理学

作用机理

罗氟司特及其活性代谢物（罗氟司特N-氧化物）是磷酸二酯酶4（PDE4）的选择性抑制剂。 Roflumilast和Roflumilast N-氧化物对PDE4（肺组织中主要的环状3'，5'-单磷酸腺苷（环状AMP）代谢酶）的抑制导致细胞内环状AMP的积累。虽然尚不清楚Daliresp在COPD患者中发挥其治疗作用的具体机制，但据认为与肺细胞内细胞内环AMP的增加有关。

药效学

在COPD患者中，每日一次口服Daliresp 500 mcg的4周治疗可使痰液中性粒细胞和嗜酸性粒细胞分别减少31％和42％。在一项针对健康志愿者的药效学研究中，Daliresp 500 mcg每天一次使节段性肺脂多糖（LPS）激发后支气管肺泡灌洗液中发现的总细胞，嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞分别减少35％，38％和73％。这些发现的临床意义尚不清楚。

药代动力学

吸收性

口服500 mcg后，罗氟司特的绝对生物利用度约为80％。罗氟司特的最大血浆浓度（C max ）通常在禁食后约一小时（0.5至2小时）出现在禁食状态，而N氧化物代谢产物的高原样最大浓度在约八小时内达到（4范围）至13小时）。食物对总的药物吸收没有影响，但是将罗氟司特的最大浓度（T max ）延迟了一个小时，并使C max降低了约40％，但是，罗氟司特N-氧化物的C max和T max不受影响。一项体外研究表明罗氟司特和罗氟司特N-氧化物不抑制P-gp转运蛋白。

分配

罗氟司特及其氮氧化物代谢物的血浆蛋白结合率分别约为99％和97％。单剂量500 mcg罗氟司特的分发量约为2.9 L / kg。放射性标记的罗氟司特大鼠的研究表明，穿过血脑屏障的渗透率较低。

代谢

罗氟司特通过I期（细胞色素P450）和II期（结合）反应广泛代谢。 N-氧化物代谢物是在人类血浆中观察到的唯一主要代谢物。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物合计占血浆中总剂量的大部分（87.5％）。在尿液中，未检测到罗氟司特，而罗氟司特N-氧化物仅是微量代谢物（少于1％）。在尿液中检测到其他共轭代谢产物，例如罗氟司特N-氧化物葡糖醛酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶N-氧化物。

罗氟司特在体外抑制PDE4酶的功效是罗氟司特N-氧化物的三倍，而罗氟司特N-氧化物的血浆AUC平均比罗氟司特的血浆AUC高约10倍。

体外研究和临床药物相互作用研究表明罗氟司特向N氧化物代谢产物的生物转化是由CYP1A2和3A4介导的。根据人肝微粒体的进一步体外结果，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的治疗性血浆浓度不会抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 / 5或4A9 / 11。因此，与这些P450酶代谢的物质发生相互作用的可能性很小。此外，体外研究表明罗氟司特对CYP1A2、2A6、2C9、2C19或3A4 / 5无诱导作用，而对CYP2B6的诱导作用较弱。

消除

短期静脉输注罗氟司特后的血浆清除率平均约为9.6 L / h。口服后，罗氟司特及其N-氧化物代谢产物的血浆有效半衰期中值分别约为17小时和30小时。每日一次给药后，罗氟司特约4天和罗氟司特N-氧化物约6天后，达到了氟氟司特及其N氧化物代谢产物的稳态血浆浓度。静脉内或口服放射标记的罗氟司特后，尿液中回收了约70％的放射性。

特殊人群

肝功能不全

在轻度至中度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A和B）（每组8位受试者）中研究了Roflumilast 250 mcg，每天一次，连续14天。与年龄，体重和体重相比，Child-Pugh A受试者的roflumilast和Roflumilast N-氧化物的AUC分别增加51％和24％，Child-Pugh B受试者分别增加92％和41％。以及性别匹配的健康受试者。与健康受试者相比，Child-Pugh A受试者的roflumilast和Roflumilast N-氧化物的C max分别增加了3％和26％，Child-Pugh B受试者的Cmax分别增加了26％和40％。 Daliresp 500 mcg尚未在肝功能不全患者中进行过研究。临床医生应考虑将Daliresp应用于轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）的风险收益。不建议将Daliresp用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者[参见禁忌症（4）和特定人群的使用（8.6） ]。

肾功能不全

在十二名患有严重肾功能不全的受试者中，单剂500 mcg罗氟司特，罗氟司特和罗氟司特的N-氧化物AUC分别降低了21％和7％，C max分别降低了16％和12％。肾功能不全的患者无需调整剂量[见在特定人群中使用（8.7） ] 。

年龄

在年轻，中年和老年健康受试者中研究了Roflumilast 500 mcg，每天一次，持续15天。在老年人（> 65岁）的曝光分别高出27％的AUC和更高的16％在C最大值为罗氟司特和在AUC 19％且高13％的C最大值为罗氟司特N-氧化物比青年志愿者（18-45岁）。老年患者无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。

性别

在一项评估年龄和性别对罗氟司特和罗氟司特N-氧化物药代动力学影响的研究中，健康女性受试者的罗氟司特和罗氟司特N-氧化物AUC分别比健康男性受试者高39％和33％。 。无需根据性别调整剂量。

抽烟

与非吸烟者相比，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的药代动力学在吸烟者中相当。当将罗氟司特500 mcg作为单剂给药给12名吸烟者和12名非吸烟者时，吸烟者和非吸烟者之间的C max没有差异。吸烟者罗氟司特的AUC比非吸烟者低13％，而吸烟者罗氟司特N-氧化物的AUC比非吸烟者低17％。

种族

与高加索人相比，非裔美国人，西班牙裔美国人和日本人显示出罗氟司特的AUC分别高出16％，41％和15％，罗氟司特N-氧化物的AUC分别高出43％，27％和16％。与高加索人相比，非裔美国人，西班牙裔美国人和日本人显示罗氟司特的C max分别提高8％，21％和5％，罗氟司特N-的C max分别提高43％，27％和17％。氧化物。种族无需调整剂量。

药物相互作用

药物相互作用的研究是使用罗氟司特和其他可能同时给药的药物或通常用作药代动力学相互作用探针的药物进行的[见药物相互作用（7） ]。当与吸入的沙丁胺醇，福莫特罗，布地奈德和口服孟鲁司特，地高辛，茶碱，华法林，西地那非，咪达唑仑或抗酸药合用500 mcg口服罗氟司特时，未观察到明显的药物相互作用。

伴随药物对罗氟司特和罗氟司特N-氧化物暴露的影响如下图1所示。

图1.伴随药物对罗氟司特和罗氟司特N-氧化物暴露的影响。请注意，虚线表示用于治疗的罗氟司特或鲁氟司特N-氧化物（Daliresp +共同给药）与参考的C max或AUC几何平均比的90％置信区间的上下限（0.8-1.25） （Daliresp）。共同给药的给药方案为：咪达唑仑：2 mg po SD；红霉素：500 mg po TID；酮康唑：口服出价200 mg；利福平：每日定量600 mg;氟伏沙明：QD 50 mg;地高辛：SD 250 mcg; Maalox：30 mL po SD；沙丁胺醇：0.2 mg po TID;西咪替丁：BID 400 mg po；福莫特罗：40 mcg po BID；布地奈德：400 mcg po BID;茶碱：口服出价375 mg；华法林：250 mg po SD；依诺沙星：400 mg po BID;西地那非：100毫克SD; Minulet（联合口服避孕药）：0.075 mg孕二烯/0.03 mg炔雌醇po QD；孟鲁司特（QD）10 mg

认为更重要的药物相互作用将在下面更详细地描述[请参阅警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（7） ]。

CYP3A4和CYP1A2的抑制剂：

红霉素：在一项针对16位健康志愿者的开放标签交叉研究中，CYP3A4抑制剂红霉素（500 mg每天3次，共13天）与单次口服500 mcg Daliresp的共同给药导致Cmax分别增加40％和70％和AUC为罗氟司特，分别和分别为34％的下降和用C max和AUC的增加为罗氟司特N-氧化物之4％。

酮康唑：在一项针对16位健康志愿者的开放性交叉研究中，将强效CYP3A4抑制剂酮康唑（200 mg每天两次，共13天）与单次口服500 mcg Daliresp的共同给药导致C升高23％和99％ max和AUC为罗氟司特，分别与分别降低38％和3％的增加用C max和AUC为罗氟司特的N-氧化物，。

氟伏沙明：在一项针对16位健康志愿者的开放式交叉研究中，双重CYP 3A4 / 1A2抑制剂氟伏沙明（每日50毫克，共14天）与单次口服剂量500 mcg Daliresp的共同给药显示氟伐沙明增加12％和156％罗氟司特C max和AUC以及罗氟司特N-氧化物C max和AUC分别降低210％和52％。

依诺沙星：在一项针对16位健康志愿者的开放标签交叉研究中，双重CYP 3A4 / 1A2抑制剂依诺沙星（400 mg每天两次，共12天）与单次口服剂量500 mcg Daliresp的共同给药导致C max和AUC升高罗氟司特的使用率分别为20％和56％。罗氟司特N-氧化物C max降低14％，而罗氟司特N-氧化物AUC增加23％。

西咪替丁：在一项对16位健康志愿者的开放性交叉研究中，双重CYP 3A4 / 1A2抑制剂西咪替丁（400 mg每天两次，共7天）与单剂量500 mcg口服Daliresp的共同给药导致46％和85罗氟司特C max和AUC增加％;罗氟司特N-氧化物的C max降低4％，AUC升高27％。

含有雌二醇和乙炔雌二醇的口服避孕药：

在一项针对20名健康成人志愿者的开放性交叉研究中，将500 mcg Daliresp单次口服剂量与重复剂量的固定组合口服避孕药（包含0.075 mg孕二烯酮和0.03 mg乙炔雌二醇）共同给药至稳态，导致其增加38％，并且罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的C max分别降低12％。罗氟司特和罗氟司特的N-氧化物AUC分别增加了51％和14％。

CYP酶的诱导剂：

利福平：在一项针对15位健康志愿者的开放标签，三期，固定序列研究中，将强效CYP3A4诱导剂利福平（600 mg，每日一次，连续11天）与单次口服剂量500 mcg Daliresp共同给药。罗氟司特的C max和AUC分别提高了68％和79％；罗氟司特N-氧化物C max增加30％，罗氟司特N-氧化物AUC减少56％。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在具有罗氟司特的仓鼠和小鼠中进行了长期研究，以评估其致癌潜力。在为期2年的口服管饲管致癌性研究中，罗氟司特治疗导致≥8 mg / kg /天的仓鼠鼻腔未分化癌的发生与剂量相关，统计学上显着增加（基于总AUCs约为MRHD的11倍）罗氟司特及其代谢产物）。罗氟司特的致瘤性似乎归因于4-氨基-3,5-二氯吡啶N-氧化物（ADCP N-氧化物）的反应性代谢产物。在罗氟司特口服剂量分别高达12和18 mg / kg / day的雌性和雄性小鼠中，未观察到致癌性的证据（基于罗氟司特及其代谢产物的AUC的总和，分别约为MRHD的10倍和15倍）。

Roflumilast在体内小鼠微核试验中呈阳性，但在以下测定中呈阴性：Ames细菌基因突变试验，人淋巴细胞中的体外染色体畸变试验，V79细胞的体外HPRT试验，V79细胞的体外微核试验，大鼠鼻黏膜，肝脏和睾丸中的DNA加合物形成测定以及体内小鼠骨髓染色体畸变测定。罗姆司特N-氧化物在Ames试验和V79细胞体外微核试验中均为阴性。

在一项人类精子发生研究中，罗氟司特500 mcg在3个月的治疗期和随后的3个月的非治疗期对精液参数或生殖激素没有影响。在一项生育力研究中，罗氟司特以1.8 mg / kg /天的剂量降低了雄性大鼠的生育率（以mg / m 2为基础，约为MRHD的29倍）。雄性大鼠还显示出肾小管萎缩，睾丸变性和附睾生精肉芽肿的发生率增加。在0.6 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为MRHD的10倍）对大鼠的生育率或雄性生殖器官形态没有影响。 In a female fertility study, no effect on fertility was observed up to the highest roflumilast dose of 1.5 mg/kg/day in rats (approximately 24 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

Clinical Studies

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

The efficacy and safety of Daliresp (roflumilast) in COPD was evaluated in 8 randomized, double-blind, controlled, parallel‑group clinical trials in 9394 adult patients (4425 receiving Daliresp 500 mcg) 40 years of age and older with COPD. Of the 8 trials, two were placebo-controlled dose selection trials (Trials 1 and 2) of 6 months' duration that evaluated the efficacy of Daliresp 250 mcg and 500 mcg once daily, four were placebo-controlled 1-year trials (Trials 3, 4, 5, and 6) primarily designed to evaluate the efficacy of Daliresp on COPD exacerbations, and two were 6-month efficacy trials (Trials 7 and 8) which assessed the effect of Daliresp as add-on therapy to a long-acting beta agonist or long-acting anti-muscarinic. The 8 trials enrolled patients with nonreversible obstructive lung disease (FEV 1 /FVC ≤70% and ≤12% or 200 mL improvement in FEV 1 in response to 4 puffs of albuterol/salbutamol) but the severity of airflow obstruction at baseline was different among the trials. Patients enrolled in the dose selection trials had the full range of COPD severity (FEV 1 30-80% predicted); median age of 63 years, 73% male, and 99% Caucasian. Patients enrolled in the four exacerbation trials had severe COPD (FEV 1 ≤50% predicted); median age of 64 years, 74% male, and 90% Caucasian.

Patients enrolled in the two 6-month efficacy trials had moderate to severe COPD (FEV 1 40-70% predicted); median age of 65 years, 68% male, and 97% Caucasian. COPD exacerbations and lung function (FEV 1 ) were co-primary efficacy outcome measures in the four 1-year trials. In the two 6-month supportive efficacy trials, lung function (FEV 1 ) alone was the primary efficacy outcome measure.

The two 6-month dose-selection efficacy trials (Trials 1 and 2) explored doses of 250 mcg and 500 mcg once daily in a total of 1929 patients (751 and 724 on Daliresp 250 and 500 mcg, respectively). The selection of the 500 mcg dose was primarily based on nominal improvements in lung function (FEV 1 ) over the 250 mcg dose. The once‑daily dosing regimen was primarily based on the determination of a plasma half-life of 17 hours for roflumilast and 30 hours for its active metabolite roflumilast N-oxide [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

An additional placebo-controlled 1-year trial (Trial 9) evaluated the effect of Daliresp 500 mcg on COPD exacerbations when added to a fixed-dose combination (FDC) product containing an inhaled corticosteroid and long-acting beta agonist (ICS/LABA). At screening, patients were required to have two or more exacerbations in the previous year. This trial randomized a total of 2354 patients (1178 randomized to Daliresp, 1176 to placebo). Approximately 60% of the patients enrolled had severe COPD (postbronchodilator FEV 1 30%-50% of predicted) associated with chronic bronchitis and 39% had very severe COPD (postbronchodilator FEV 1 ≤ 30% of predicted) associated with chronic bronchitis; mean age of 64 years, 69% male, and 80% Caucasian. The use of long-acting muscarinic antagonists was allowed.

Effect on Exacerbations

The effect of Daliresp 500 mcg once daily on COPD exacerbations was evaluated in five 1-year trials (Trials 3, 4, 5, 6 and 9).

Two of the trials (Trials 3 and 4) conducted initially enrolled a population of patients with severe COPD (FEV 1 ≤50% of predicted) inclusive of those with chronic bronchitis and/or emphysema who had a history of smoking of at least 10 pack years. Inhaled corticosteroids were allowed as concomitant medications and used in 61% of both Daliresp and placebo-treated patients and short-acting beta agonists were allowed as rescue therapy. The use of long-acting beta agonists, long-acting anti-muscarinics, and theophylline were prohibited. The rate of moderate or severe COPD exacerbations was a co-primary endpoint in both trials. There was not a symptomatic definition of exacerbation in these 2 trials. Exacerbations were defined in terms of severity requiring treatment with a moderate exacerbation defined as treatment with systemic glucocorticosteroids in Trial 3 or systemic glucocorticosteroids and/or antibiotics in Trial 4 and a severe exacerbation defined as requiring hospitalizations and/or leading to death in Trial 3 or requiring hospitalization in Trial 4. The trials randomized 1176 patients (567 on Daliresp) in Trial 3 and 1514 patients (760 on Daliresp) in Trial 4. Both trials failed to demonstrate a significant reduction in the rate of COPD exacerbations.

Exploratory analyses of the results of Trials 3 and 4 identified a subpopulation of patients with severe COPD associated with chronic bronchitis and COPD exacerbations within the previous year that appeared to demonstrate a better response in the reduction of the rate of COPD exacerbations compared to the overall population. As a result, two subsequent trials (Trial 5 and Trial 6) were conducted that enrolled patients with severe COPD but associated with chronic bronchitis, at least one COPD exacerbation in the previous year, and at least a 20 pack-year smoking history. In these trials, long-acting beta agonists and short-acting anti-muscarinics were allowed and were used by 44% and 35% of patients treated with Daliresp and 45% and 37% of patients treated with placebo, respectively. The use of inhaled corticosteroids was prohibited. As in trials 3 and 4, the rate of moderate exacerbations (defined as requiring intervention with systemic glucocorticosteroids) or severe exacerbations (defined as leading to hospitalization and/or to death) was a co-primary endpoint.

Trial 5 randomized a total of 1525 patients (765 on Daliresp) and Trial 6 randomized a total of 1571 patients (772 on Daliresp). In both trials, Daliresp 500 mcg once daily demonstrated a significant reduction in the rate of moderate or severe exacerbations compared to placebo (Table 2). These two trials provide the evidence to support the use of Daliresp for the reduction of COPD exacerbations.

For patients in Trials 5 and 6 who received concomitant long-acting beta agonists or short-acting anti-muscarinics, reduction of moderate or severe exacerbations with Daliresp was similar to that observed for the overall populations of the two trials.

In Trial 9, when added to background therapy of FDC ICS/LABA, the rate ratio for COPD exacerbations among patients administered Daliresp vs. placebo was 0.92 (95% CI 0.81, 1.04).

Effect on Lung Function

While Daliresp is not a bronchodilator, all 1-year trials (Trials 3, 4, 5, and 6) evaluated the effect of Daliresp on lung function as determined by the difference in FEV 1 between Daliresp and placebo-treated patients (pre-bronchodilator FEV 1 measured prior to study drug administration in three of the trials and post-bronchodilator FEV 1 measured 30 minutes after administration of 4 puffs of albuterol/salbutamol in one trial) as a co-primary endpoint. In each of these trials Daliresp 500 mcg once daily demonstrated a statistically significant improvement in FEV 1 which averaged approximately 50 mL across the four trials. Table 3 shows FEV 1 results from Trials 5 and 6 which had demonstrated a significant reduction in COPD exacerbations.

Lung function was also evaluated in two 6-month trials (Trials 7 and 8) to assess the effect of Daliresp when administered as add-on therapy to treatment with a long-acting beta agonist or a long-acting anti-muscarinic. These trials were conducted in a different population of COPD patients [moderate to severe COPD (FEV 1 40 to 70% of predicted) without a requirement for chronic bronchitis or frequent history of exacerbations] from that for which efficacy in reduction of exacerbations has been demonstrated and provide safety support to the Daliresp COPD program.

Starting dose titration trial

The tolerability of Daliresp was evaluated in a 12-week randomized, double-blind, parallel group trial in patients with severe COPD associated with chronic bronchitis (Trial 10). At screening, patients were required to have had at least one exacerbation in the previous year. A total of 1323 patients were randomized to receive Daliresp 500 mcg once a day for 12 weeks (n=443), Daliresp 500 mcg every other day for 4 weeks followed by Daliresp 500 mcg once a day for 8 weeks (n=439), or Daliresp 250 mcg once a day for 4 weeks followed by Daliresp 500 mcg once a day for 8 weeks (n=441).

Over the 12-week study period, the percentage of patients discontinuing treatment was 6.2% lower in patients initially receiving Daliresp 250 mcg daily for 4 weeks followed by Daliresp 500 mcg daily for 8 weeks (18.4%) compared to those receiving Daliresp 500 mcg daily for 12 weeks (24.6%) (Odds Ratio = 0.66; 95% CI: 0.47 to 0.93; p=0.017). Because this trial was limited to 12 weeks in duration, whether initiation of dosing with Daliresp 250 mcg improves the long term tolerability of Daliresp 500 mcg has not been determined .

How Supplied/Storage and Handling

How Supplied

Daliresp 250 mcg is supplied as white to off-white, round tablets, embossed with “D” on one side and “250” on the other side.

Daliresp 250 mcg tablets are available:

Blister pack 28: NDC 0310-0088-28

2X10 Unit Dose: NDC 0310-0088-39

Daliresp 500 mcg is supplied as white to off-white, round tablets, embossed with “D” on one side and “500” on the other side.

Daliresp 500 mcg tablets are available:

Bottles of 30: NDC 0310-0095-30

Bottles of 90: NDC 0310-0095-90

Storage and Handling

Store Daliresp tablets at 20° - 25°C (68° - 77°F); excursions permitted to 15° - 30°C (59° - 86°F). [请参见USP控制的室温]。

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Bronchospasm

Daliresp is not a bronchodilator and should not be used for immediate relief of breathing problems (ie, as a rescue medication).

Psychiatric Events including Suicidality

Treatment with Daliresp is associated with an increase in psychiatric adverse reactions. Cases of suicidal ideation and behavior, including completed suicide, have been observed in the post-marketing setting in patients with or without a history of depression.

The risks and benefits of treatment with Daliresp in patients with a history of depression and/or suicidal thoughts or behavior should be carefully considered. Advise patients, caregivers, and families to be alert for the emergence or worsening of insomnia, anxiety, depression, suicidal thoughts or other mood changes, and if such changes occur to contact their healthcare provider so that the risks and benefits of continuing treatment with Daliresp may be considered [see Warnings and Precautions (5.2) ].

Weight Decrease

Weight loss was a common adverse reaction in Daliresp clinical trials. During follow-up after treatment discontinuation, the majority of patients with weight loss regained some of the weight they had lost while receiving Daliresp. Advise patients treated with Daliresp to have their weight monitored regularly. If unexplained weight loss occurs, patients should inform their healthcare provider so that the weight loss can be evaluated, as discontinuation of Daliresp may need to be considered [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

药物相互作用

The use of cytochrome P450 enzyme inducers resulted in a reduction in exposure which may result in decreased therapeutic effectiveness of Daliresp. The use of strong cytochrome P450 enzyme inducers (eg, rifampicin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin) with Daliresp is not recommended [see Drug Interactions (7.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

发行人：
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

Daliresp ® is a registered trademark of the AstraZeneca group of companies.

© AstraZeneca 2020

用药指南

Daliresp ® (da'-li-resp)

(roflumilast)

Tablets

Read this Medication Guide before you start taking Daliresp ® and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical condition or treatment.

What is the most important information I should know about Daliresp?

Daliresp can cause serious side effects. Tell your healthcare provider right away if you have any of the symptoms listed below while taking Daliresp.

1。

Daliresp may cause mental health problems including suicidal thoughts and behavior. Some people taking Daliresp may develop mood or behavior problems including:

•

thoughts of suicide or dying

•

attempt to commit suicide

•

睡眠困难（失眠）

•

new or worse anxiety

•

new or worse depression

•

acting on dangerous impulses

•

other unusual changes in your behavior or mood

2。

Weight loss. Daliresp can cause weight loss. You should check your weight on a regular basis. You will also need to see your healthcare provider regularly to have your weight checked. If you notice that you are