适应症和用途

Eligard®的适应症为晚期前列腺癌的姑息治疗。

剂量和给药

Eligard®皮下施用并提供醋酸亮丙瑞林在一维，三，四，或六个月的治疗期间的连续释放（表1）。该注射剂递送掺入聚合物制剂中的乙酸亮丙瑞林剂量。

表1. Eligard®推荐剂量

与其他通过皮下注射给药的药物一样，注射部位应定期变化。具体的注射位置应该是皮下组织足够柔软或松弛的区域。在临床试验中，注射是在上腹部或中腹部区域进行的。避开有强壮或纤维状皮下组织的区域，或可能被摩擦或压迫的位置（即，使用腰带或衣服腰带）。

2.1混合步骤

在整个过程中使用无菌技术。与其他类似试剂一样，建议在混合和给药过程中使用手套。 1在混合之前让产品达到室温。混合后，必须在30分钟内施用产品，否则应将其丢弃。

• Eligard®被包装在包含两个热成型托盘和包装插页中的纸箱：

表2：两个托盘在Eligard®纸箱内容

按照下面的详细说明，以确保Eligard的正确准备®给药前：

	1.在干净的场地上，从角落撕下箔纸并取出内容物，以打开两个托盘。丢弃干燥剂包。剥去纸舌，打开安全针包装。
	2.从注射器B中拉出（请勿拧松）带有灰色塞子的蓝色短柱塞杆，并丢弃。
	3.轻轻将白色柱塞杆拧入注射器B中剩余的灰色塞子中。
	4.拧开并丢弃注射器A的透明盖。
	5.卸下并丢弃注射器B上的灰色橡胶盖。
	6.推动并轻轻拧紧直到牢固，将两个注射器连接在一起。
	7.将注射器A的液体内容物注入到注射器B中包含的醋酸亮丙瑞林粉末中。通过在两个注射器之间前后推动内容物，将产品彻底混合约45秒。当充分混合，将悬浮液就会出现淡褐色至褐色（Eligard®7.5毫克）或无色至浅黄色（Eligard®22.5毫克，30毫克和45毫克）。注意：产品必须按照说明进行混合；摇晃不会提供足够的混合。
	8.混合后，垂直（竖直）握住注射器，并在底部放置注射器B（短而宽的注射器）。注射器应保持牢固连接。按下注射器A的柱塞，然后稍微抽出注射器B的柱塞，将所有混合产品吸入注射器B。
	9.松开注射器A以使注射器脱钩，同时继续向下推注射器A柱塞。注意：配方中会残留小气泡-这是可以接受的。
	10.继续保持注射器B直立，开口端在顶部。握住注射器B上的白色柱塞以防止产品损失，并安装安全针盒。顺时针轻轻旋转大约四分之三圈，直到针固定。请勿过度拧紧，因为毂可能会损坏，导致注射过程中产品泄漏。如果用力拧入针头，安全护套也可能会损坏。
	11.（1）将安全护套从针头移开，朝着注射器的方向移动，并且（2）在给药前立即拉开透明的针头盒盖。

注意：如果针座看起来已损坏或泄漏，则请勿使用该产品。损坏的针头不应更换，也不应该注射产品。在针座损坏的情况下，使用一个新的替换Eligard®纸箱。

2.2管理程序

	1.在腹部，上臀部或其他皮下组织部位选择一个注射部位，该部位皮下组织不应有过多的色素，结节，病变或头发，并且最近没有使用过。 2.用酒精棉签（未随附）清洁注射部位。 3.用拇指和食指抓住并束缚注射部位周围的皮肤区域。
	4.用惯用的手将针头与皮肤表面成90°角快速插入。穿透的深度将取决于皮下组织的数量和丰满度以及针的长度。插入针头后，松开皮肤。 5.用缓慢，稳定的推力注射药物，并向下压柱塞，直到注射器为空。 6.以与插入时相同的90°角快速拔出针头。
	7.抽出针头后，立即用手指/拇指或平坦表面启动安全防护罩，然后推动直至其完全覆盖住针尖并锁定到位。
	8.声音和触觉“喀哒”声验证锁定位置。 9.检查并确认安全护套已完全接合。将所有组件安全丢弃在适当的生物危害性容器中。

剂量形式和强度

Eligard®是醋酸亮丙瑞林在单剂量药盒可用的可注射悬浮液。该试剂盒由两针混合系统，无菌安全针（表3），干燥剂和用于重组和给药程序的包装插页组成。注射器分开包装：注射器A包含ATRIGEL®输送系统和注射器B含有醋酸亮丙瑞林的粉末。当重构时，Eligard®被作为单剂量施用。

表3.规格Eligard®无菌安全针

禁忌症

过敏症

Eligard®是禁忌在病人过敏的GnRH，GnRH的激动剂类似物或任何Eligard的®组件。在文献中已经报道了对合成的GnRH或GnRH激动剂类似物的过敏反应。

警告和注意事项

5.1肿瘤耀斑

Eligard®7.5毫克22.5毫克30毫克，像其他GnRH激动剂，导致在治疗的第一周中睾酮的血清浓度的瞬时增加。 Eligard®45毫克使第一治疗两周期间睾酮的血清浓度的瞬时增加。在治疗的最初几周内，患者可能会出现症状恶化或出现新体征和症状，包括骨痛，神经病，血尿或膀胱出口梗阻。

在使用GnRH激动剂对晚期前列腺癌进行姑息治疗的过程中，已经观察到输尿管梗阻和/或脊髓受压的情况，无论是否伴有致命并发症都可能导致瘫痪。

在治疗的前几周内，应密切观察有转移性椎体病变和/或尿路阻塞的患者。如果出现脊髓受压或输尿管梗阻，应开始对这些并发症进行标准治疗。

5.2实验室测试

响应于Eligard®应该由睾酮和前列腺特异性抗原的血清浓度的定期测量来监测。

在大多数患者中，睾丸激素水平在第一周增加到基线以上，此后在第二周或第三周结束时下降到基线水平或以下。一般在两到四周内达到割水平。

去势睾酮水平维持与Eligard®7.5毫克治疗的持续时间。在任何患者中，没有发生to割率以上的升高。

去势水平通常保持治疗的持续时间与Eligard®22.5毫克。

一旦去势水平与Eligard®30毫克实现，大多数（八十九分之八十六）患者在整个研究期间抑制。

一旦去势水平与Eligard®45毫克实现，只有一个病人（<1％）经历了突破，睾酮水平> 50毫微克/分升。

睾丸激素测定的结果取决于测定方法。建议了解测定方法的类型和精度，以做出适当的临床和治疗决策。

药物/实验室测试的相互作用：醋酸亮丙瑞林治疗可抑制垂体-性腺系统。在亮丙瑞林治疗期间和之后进行的垂体促性腺激素和性腺功能诊断测试结果可能会受到影响。

5.3高血糖和糖尿病

据报道，接受GnRH激动剂的男性发生高血糖症和罹患糖尿病的风险增加。高血糖症可能代表糖尿病患者的发展或糖尿病患者血糖控制的恶化。定期监测接受GnRH激动剂的患者的血糖和/或糖基化血红蛋白（HbA1c），并按照当前的实践进行管理，以治疗高血糖或糖尿病。

5.4心血管疾病

与男性使用GnRH激动剂有关的发生心肌梗塞，心脏猝死和中风的风险增加。根据报告的比值比，该风险似乎很低，在确定前列腺癌患者的治疗方法时应与心血管危险因素一起仔细评估。应监测接受GnRH激动剂的患者的症状和体征，提示心血管疾病的发展，并根据当前的临床实践进行管理。

5.5对QT / QTc间隔的影响

雄激素剥夺疗法可能会延长QT / QTc间隔。提供者应考虑雄激素剥夺疗法的益处是否超过先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，频繁的电解质异常以及服用已知延长QT间隔的药物的潜在风险。电解质异常应予以纠正。考虑定期监测心电图和电解质。

5.6胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果和作用机理，醋酸亮丙瑞林对孕妇给药可能引起胎儿伤害。在动物发育和生殖研究中，在大鼠整个妊娠期服用醋酸亮丙瑞林后，观察到主要胎儿异常。向怀孕的患者和女性建议对胎儿有潜在危险的生殖潜能[见在特殊人群中使用（ 8.1 ），临床药理学（ 12.1 ）] 。

5.7抽搐

在醋酸亮丙瑞林治疗的患者中发现了惊厥的上市后报道。这些患者包括有癫痫发作，癫痫病，脑血管疾病，中枢神经系统异常或肿瘤病史的患者，以及接受与抽搐相关的药物治疗的患者，例如安非他酮和SSRIs。在没有上述任何病症的情况下，也有惊厥的报道。发生惊厥的接受GnRH激动剂的患者应根据当前的临床实践进行治疗。

不良反应

6.1临床试验经验

所有Eligard®制剂的安全性涉及患者晚期前列腺癌的临床试验进行了评价。此外，Eligard®7.5毫克安全8名手术阉割男性（表5）进行评价。 Eligard®，像其他的GnRH类似物，造成第一个两周的治疗期间的血清睾酮浓度的瞬时增加。因此，在患有椎骨转移和/或尿路阻塞或血尿的患者中，在治疗的最初几周内疾病的症状和体征可能会恶化。如果这些情况加重，可能会导致神经系统问题，例如下肢无力和/或感觉异常或泌尿系统症状加重[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在临床试验期间，密切监测注射部位。有关报告的注射部位事件的摘要，请参见表4。

表4.报告的注射部位不良事件

这些局部不良事件随着时间的推移不再复发。没有患者因注射部位不良事件而中断治疗。

下面的可能或很可能相关的全身性不良反应事件期间Eligard®临床试验的发生，并报告>的患者（表5）2％。通常，难以评估转移性前列腺癌患者的因果关系。不考虑与药物无关的反应。

表5汇总例Eligard治疗的> 2％被报告的可能或很可能与全身性不良事件的®

此外，被<2与Eligard在这些临床研究治疗®％的病人报告下列可能或很可能相关的全身性不良反应事件。

骨密度的变化：进行睾丸切除术或接受GnRH激动剂类似物治疗的男性在医学文献中报告了骨密度降低。可以预料，男性长期去势会影响骨密度。

6.2售后经验

垂体中风-在上市后的监测中，已报告了施用促性腺激素释放激素激动剂后发生的垂体中风罕见病例（垂体脑梗死继发的临床综合征）。在大多数这些病例中，诊断为垂体腺瘤的大多数垂体中风病例均在首次给药后2周内发生，有些则在第一小时内发生。在这些情况下，垂体中风表现为突然的头痛，呕吐，视觉改变，眼肌麻痹，精神状态改变，有时甚至是心血管衰竭。需要立即就医。

神经系统抽搐

呼吸系统-间质性肺疾病

药物相互作用

无药代动力学药物相互作用的研究用Eligard®进行。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要
根据在动物研究中和作用机制的研究结果，当给予孕妇[见临床药理学（Eligard®可能造成致命的损害12.1 ）。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。与Eligard®治疗预期发生荷尔蒙的变化增加流产的风险。在动物发育和生殖研究中，在大鼠整个妊娠期服用醋酸亮丙瑞林后，观察到主要胎儿异常。告知怀孕患者和女性生殖潜能对胎儿的潜在危险（见数据） 。

动物资料
在动物发育和生殖研究中，整个孕期服用醋酸亮丙瑞林后，观察到主要胎儿异常。大鼠和兔子的胎儿死亡率增加，胎儿体重减少。胎儿死亡率的影响是这种药物引起的激素水平变化的预期结果。

8.2哺乳

Eligard的安全性和有效性®尚未建立女性。有关于Eligard的®在人乳中存在的任何信息，关于母乳喂养的孩子的影响，或对牛奶产量的影响。因为许多药物在人乳和因为从Eligard母乳喂养的孩子出现严重不良反应的可能性的排泄®，决定应停止哺乳或终止药物，考虑到药物的重要性母亲。

8.3生殖潜力的男性和女性

不孕症
雄性
根据作用机制，Eligard®可能损害在繁殖潜力的男性生育能力[见临床药理学（ 12.1 ）]。

8.4小儿使用

Eligard®在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

在临床试验中研究的大多数患者（约70％）年龄在70岁以上。

过量

在前列腺癌患者中每天皮下注射醋酸亮丙瑞林的临床试验中，高达20 mg / day的剂量长达两年，没有引起与1 mg / day剂量所观察到的副作用不同的不良反应。

描述

Eligard®是醋酸亮丙瑞林，GnRH激动剂的无菌聚合物基质制剂，用于皮下注射。它旨在在一个月，三个月，四个月或六个月的治疗期内以可控的速率输送醋酸亮丙瑞林。

醋酸亮丙瑞林是自然产生的促性腺激素释放激素（GnRH）的合成九肽类似物，当连续给予时，抑制垂体促性腺激素分泌并抑制睾丸和卵巢类固醇生成。该类似物具有比天然激素更大的效力。化学名称为5-氧代-L-脯氨酰基-L-组氨酸-L-色氨酸-L-丝氨酰-L-酪氨酰基-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰基-N-乙基-L-脯氨酰胺乙酸盐（盐）具有以下结构式：

Eligard®预填充并且在两个分开的，无菌注射器其内容之前立即施用混合供给。连接两个注射器，将单剂量产品混合直至均匀。 Eligard®皮下施用，在那里形成一个固体药物递送贮库。

一个注射器包含ATRIGEL®输送系统和其他含有醋酸亮丙瑞林。 ATRIGEL®是（不含明胶）组成的可生物降解的聚（DL-丙交酯-共-乙交酯）（PLGH或PLG）溶解在生物相容的溶剂中的聚合物配制物输送系统的聚合物，N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP） 。

参考表6，用于输送系统的组合物和重组的产品制剂为每个Eligard®产物。

表6. Eligard®输送系统组成和重组的产品配方

临床药理学

12.1行动机制

当连续给予治疗剂量时，乙酸亮丙瑞林（一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂）可作为促性腺激素分泌的有效抑制剂。动物和人体研究表明，在最初刺激后，长期服用醋酸亮丙瑞林可抑制睾丸和卵巢类固醇生成。停止药物治疗后，这种作用是可逆的。

在人类中，醋酸亮丙瑞林的施用会导致黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的循环水平最初增加，导致性腺类固醇（男性中的睾丸激素和二氢睾丸激素，雌酮和绝经前雌二醇）。然而，连续施用乙酸亮丙瑞林导致LH和FSH水平降低。在男性中，睾丸激素降低至cast割阈值以下（≤50ng / dL）。这些减少发生在开始治疗后的两到四周内。长期研究表明，醋酸亮丙瑞林的持续治疗可将睾丸激素维持在去势水平以下长达七年。

12.2药效学

以下Eligard的第一剂量®，平均血清睾酮浓度瞬时增加，则三周所有Eligard®浓度内下降到低于阈值去势（≤50毫微克/分升）。

持续整个研究与Eligard®7.5毫克维持阉割睾酮抑制每月治疗。一旦达到cast割抑制，在研究期间的任何时间都不会出现高于cast割阈值（> 50 ng / dL）的睾丸激素浓度突破（图1）。

一个患者接收小于Eligard的®22.5毫克在基线全剂量，从不抑制和退出研究在一天73留在研究中的116名患者中，115（99％）由具有低于所述阈值去势血清睾酮水平第1个月（第28天）。到第35天，有116（100％）的血清睾丸激素水平低于below割阈值。一旦达到睾丸激素抑制作用，则在初次注射后一名患者（<1％）表现出突破性进展（达到去势水平后浓度> 50 ng / dL）。该患者在第二次注射后仍保持在去势阈值以下（图2）。

一个病人从Eligard®在14处留在研究中的89例患者日间30mg的退出研究，85（96％）由第1个月（第28天）具有低于所述阈值去势血清睾酮水平。到第42天，有89（100％）名患者达到了去势睾丸激素抑制作用。一旦实现cast割睾丸激素抑制，三名患者（3％）表现出突破性进展（达到cast割水平后浓度> 50 ng / dL）（图3）。

在第1天一个患者，并在第29天另一位患者是从Eligard®45毫克研究中退出。剩下的109名患者中，有108名（99.1％）的血清睾丸激素水平在第1个月（第28天）之前低于去势阈。一名患者未实现去势抑制，并于第85天退出研究。一旦实现了去势睾酮抑制，一名患者（<1％）表现出突破性进展（达到去势水平后浓度> 50 ng / dL）（图4）。

口服醋酸亮丙瑞林无效。

12.3药代动力学

吸收性

Eligard®7.5毫克
图1显示了在20例晚期前列腺癌患者中，每月3次每月一次注射期间观察到的药代动力学/药效学。第一次注射后，平均血清亮丙瑞林浓度在注射后约5小时上升至25.3 ng / mL（C max ）。每次注射后初始增加后，血清浓度保持相对恒定（0.28 – 2.00 ng / mL）。

图1.药动学/药效学响应（N = 20），以Eligard®7.5毫克-患者最初计量加入，并在个月1和2

采样时间点的数目减少导致的Cmax值与第二和第三剂量Eligard®7.5毫克（图1）的表观降低。

Eligard®22.5毫克
期间两次注射观察到的药代动力学/药效学每三个月（Eligard®22.5毫克）在22例晚期前列腺癌中如图2所示。平均血清亮丙瑞林浓度上升至127毫微克/毫升和107毫微克/毫升，在约5小时以下分别是第一次和第二次注射。每次注射后初次增加后，血清浓度保持相对恒定（0.2 – 2.0 ng / mL）。

图2.对Eligard的药代动力学/药效学反应（N = 22）