滥用椭圆形的适应症和用法

Incruse Ellipta适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。

依利普达剂量和用法

应每天仅通过口服吸入途径以1次吸入的方式服用Incruse Ellipta（umeclidinium 62.5 mcg）。

每天应在同一时间使用Incruse Ellipta。每24小时不要将Incruse Ellipta使用超过1次。

老年患者，肾功能不全或中度肝功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

吸入粉剂：一次性浅灰色和浅绿色塑料吸入器，其中包含仅用于口服吸入的粉末状铝箔泡罩带。每个水泡包含umeclidinium 62.5 mcg。

禁忌症

在以下情况下禁止使用Incruse Ellipta：

•

对牛奶蛋白严重过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

•

对umeclidinium或任何赋形剂过敏[见警告和注意事项（ 5.3 ），说明（ 11 ）]

警告和注意事项

疾病恶化和急性发作

在COPD迅速恶化或可能危及生命的发作期间，不应在患者体内开始使用Ellipta。尚未在患有COPD严重恶化的受试者中研究Incruse Ellipta。在这种情况下启动Incruse Ellipta是不合适的。

Incruse Ellipta不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。尚未研究Incruse Ellipta缓解急性症状的情况，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β-激动剂2进行处理。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果Incruse Ellipta不再控制支气管收缩症状；患者的吸入，短效β-激动剂2变得不太有效;或病人需要更短效β2 -激动剂比通常，这些可能是疾病的恶化的标记物。在这种情况下，应立即重新评估患者和COPD治疗方案。在这种情况下，不宜将Incruse Ellipta的每日剂量增加到建议剂量以上。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，Incruse Ellipta可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在用Incruse Ellipta给药后发生反常的支气管痉挛，应立即使用吸入的短效支气管扩张剂进行治疗；应立即停用Incruse Ellipta；并且应该建立替代疗法。

过敏反应

服用Incruse Ellipta后可能会发生过敏反应，例如过敏反应，血管性水肿，瘙痒，皮疹和荨麻疹。如果发生此类反应，请停止使用Ellipta。有报告称，吸入其他含乳糖的粉状药物后，患有严重乳蛋白过敏的患者出现过敏反应。因此，患有严重乳蛋白过敏的患者不应使用Incruse Ellipta [请参阅禁忌症（ 4 ），不良反应（ 6.2 ）] 。

窄角型青光眼恶化

窄角型青光眼患者应谨慎使用Incruse Ellipta。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像以及结膜充血和角膜浮肿引起的红眼）。指示患者如果出现任何这些体征或症状，应立即咨询医疗保健提供者。

尿Re留的恶化

与所有含有抗胆碱药的药物一样，Incluse Ellipta在尿retention留患者中应谨慎使用。处方者和患者应警惕尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛），尤其是在前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者中。指示患者如果出现任何这些体征或症状，应立即咨询医疗保健提供者。

不良反应

其他部分将详细描述以下不良反应：

•

矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

窄角型青光眼恶化[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

尿retention留的恶化[参见警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在为支持Incruse Ellipta的初步批准而进行的8项临床试验中，共有1,663名COPD受试者（平均年龄：62.7岁； 89％白人；在包括安慰剂在内的所有治疗中，男性为65％）接受了至少1剂吸入剂量的umeclidinium剂量为62.5或125 mcg。在4项随机，双盲，安慰剂或活性对照临床疗效试验中，有1,185名受试者接受了umeclidinium长达24周的治疗，其中487名受试者接受了推荐剂量的umeclidinium 62.5 mcg。在一项为期12个月，随机，双盲，安慰剂对照的长期安全性试验中，有227名受试者接受了125 mcg umeclidinium长达52周的治疗[参见临床研究（ 14 ）] 。

表1中与Incruse Ellipta相关的不良反应发生率基于两项安慰剂对照的功效试验：一项24周试验（试验1，NCT＃01313650）和一项12周试验（试验2，NCT＃01387230）。

观察到的与Incruse Ellipta发生的其他不良反应的发生率＜1％，但比安慰剂更常见，包括房颤。

在一项长期安全性试验（试验3，NCT＃01316887）中，对336名受试者（n = 227 umeclidinium 125 mcg，n = 109安慰剂）进行了长达52周的umeclidinium 125 mcg或安慰剂治疗。长期安全性试验的人口统计学和基线特征与上述功效试验相似。在该试验中，接受奥曲西铵125 mcg的受试者发生的不良反应的发生率≥1％，超过安慰剂的不良反应为：鼻咽炎，上呼吸道感染，尿路感染，咽炎，肺炎，下呼吸道感染，鼻炎，室上性心动过速，室上前收缩，窦性心动过速，室性节律，头痛，头晕，窦性头痛，咳嗽，背部疼痛，关节痛，四肢疼痛，颈部疼痛，肌痛，恶心，消化不良，腹泻，皮疹，抑郁和眩晕。

Incruse Ellipta的结合的吸入皮质类固醇/长效β2 -肾上腺素能激动剂（ICS / LABA）的安全性和有效性也评价在4个12周的临床试验（试验4，NCT＃01957163;试验5，NCT＃ 02119286；审判6（NCT＃01772134）和审判7，NCT＃01772147）。在四个12周，随机，双盲临床试验中，共有1,637名COPD受试者除接受ICS / LABA背景治疗外，每天接受至少1剂Incruse Ellipta（62.5 mcg）或安慰剂给药（平均年龄：64岁） ，所有治疗中88％的白人，65％的男性）。两项试验（试验4和5）评估了Incruse Ellipta与糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF / VI）的组合，每天一次给药100 mcg / 25 mcg，另有2项试验（试验6和7）评估了Incruse Ellipta每天一次与丙酸氟替卡松/沙美特罗（FP / SAL）每天两次，每次250 mcg / 50 mcg [见临床研究（ 14.3 ）] 。 Incruse Ellipta与ICS / LABA联合使用时发生的不良反应与Incruse Ellipta作为单一疗法报道的不良反应相似。除了上述报道的乌克立汀单药不良反应外，因Incruse Ellipta与ICS / LABA合并使用而发生的不良反应发生率≥1％，且单独超过ICS / LABA，则是口咽痛和消化不良。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在批准使用Incruse Ellipta的过程中还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些事件的严重性，报告频率，与Incruse Ellipta的因果关系或这些因素的组合，因此选择将这些事件包括在内。

眼疾

眼痛，青光眼，视力模糊。

免疫系统疾病

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，瘙痒和荨麻疹。

肾脏和泌尿系统疾病

排尿困难，尿retention留。

药物相互作用

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，与其它抗胆碱能含有的药物，因为这Incruse Ellipta的共同给药避免可能导致增加的抗胆碱能的不利影响[见警告和注意事项（ 5.4 ， 5.5 ），不良反应（ 6 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用乌克地丁的数据不足以告知与药物相关的风险。通过吸入或皮下注射给予怀孕的大鼠和兔子的Umeclidinium与分别以最大推荐人每日吸入剂量（MRHDID）暴露于人的暴露量分别约50倍和200倍对胚胎胎儿发育没有不良影响。 （请参阅数据。）

对于所指示的人群，估计重大的先天缺陷和流产的风险是未知的。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物数据：在单独的胚胎胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官形成期间分别接受了umeclidinium的剂量分别约为MRHDID的50倍和200倍（以母体吸入剂量最高278 mcg / kg /天的AUC基础）大鼠和母体皮下注射剂量最高可达180 mcg / kg /天的兔子）。在这两个物种中均未观察到致畸作用的证据。

在大鼠的围产期和产后发育研究中，水坝在妊娠后期和哺乳期接受了乌米地铵，但没有证据表明对大坝发育的影响约为MRHDID的26倍（在母体皮下剂量高达60 mcg / AUC的基础上）公斤/天）。

哺乳期

风险摘要

没有关于牛乳中存在菊苣素，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。在用umeclidinium处理的泌乳大鼠的后代血浆中检测到了Umeclidinium，表明其存在于母乳中。 （请参见数据。）应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Incruse Ellipta的临床需求，以及从乌米地林或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

以大于或等于60 mcg / kg / day的皮下投予泌乳大鼠的乌米氯丁可导致54只幼崽中有2只可定量的乌米氯丁定水平，这可能表明乌米西丁在牛奶中转移。

儿科用

未将Incruse Ellipta指示用于儿童。尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

根据现有数据，在老年患者中无需调整Incruse Ellipta的剂量，但是不能排除某些老年患者更高的敏感性。

Incruse Ellipta的临床试验包括810位年龄在65岁及以上的受试者，其中183位年龄在75岁及以上的受试者。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻受试者之间反应的差异。

肝功能不全

中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为7-9）显示Cmax或AUC均无相关升高，中度肝功能不全患者与其健康对照组之间的蛋白质结合也无差异。尚未对严重肝功能不全的受试者进行研究[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）的患者在C max或AUC上均无相关升高，在严重肾功能不全的受试者及其健康对照之间蛋白质结合也无差异。肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

没有关于Incruse Ellipta的人用过量数据的报道。

高剂量的umeclidinium可能导致抗胆碱能的体征和症状。然而，在COPD患者中，每天一次吸入剂量高达1,000 mcg的umeclidinium（最大推荐日剂量的16倍）后14天，没有全身性抗胆碱能副作用。

过量用药的治疗包括停用Incruse Ellipta以及适当的对症治疗和/或支持疗法。

Incruse Ellipta说明

Incruse Ellipta含有一种抗胆碱能药物umeclidinium。

溴化乌草铵的化学名称为1- [2-（苄氧基）乙基] -4-（羟基二苯甲基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴，其化学结构如下：

溴化氨苄啶是一种白色粉末，分子量为508.5，经验公式为C 29 H 34 NO 2 •Br（溴化季铵化合物）。微溶于水。

Incruse Ellipta是一种浅灰色和浅绿色塑料吸入器，内含铝箔泡罩带。试纸条上的每个泡罩都包含白色粉末混合物，其中包括微粉化的溴化乌木碱（74.2 mcg相当于62.5 mcg乌木碱），硬脂酸镁（75 mcg）和乳糖一水合物（至12.5 mg）。一水合乳糖含有乳蛋白。吸入器启动后，泡罩中的粉末会暴露出来，并准备好散布到患者通过烟嘴吸入而产生的气流中。

在标准化的体外测试条件下，当以60 L / min的流量测试4秒钟时，Incruse Ellipta可以为每个泡罩提供55 mcg umeclidinium。

在患有阻塞性肺疾病和肺功能严重受损的成人受试者中（COPD的呼气量为1秒/强制肺活量[FEV 1 / FVC] <70％，FEV 1 <30％预测值或FEV 1 <50％预测值加上慢性呼吸衰竭），通过ELLIPTA吸入器的平均吸气峰值流量为67.5 L / min（范围：41.6至83.3 L / min）。

输送到肺部的实际药物量取决于患者因素，例如吸气流量。

Incruse Ellipta-临床药理学

作用机理

Umeclidinium是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M1至M5的亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防乙酰甲胆碱和乙酰胆碱引起的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过24小时。这些发现的临床相关性未知。吸入umeclidinium后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

药效学

心脏电生理学

在一项针对86名健康受试者的双盲，多剂量，安慰剂和阳性对照交叉试验中研究了QTc间隔延长。每天重复一次500 mcg umeclidinium的剂量（推荐剂量的8倍）持续10天后，umeclidinium不会将QTc延长到任何临床相关程度。

药代动力学

梅草定（62.5至500 mcg）观察到线性药代动力学。

吸收性

Umeclidinium血浆水平可能无法预测治疗效果。在健康受试者中吸入umeclidinium后，C max在5至15分钟时发生。吸入剂量后，Umeclidinium主要从肺吸收，而口服吸收的贡献最小。重复吸入Incruse Ellipta剂量后，在14天内达到了1.8倍累积的稳态。

分配

向健康受试者静脉内给药后，平均分布体积为86L。人血浆中的体外血浆蛋白结合平均为89％。

代谢

体外数据显示，umeclidinium主要通过细胞色素P450 2D6（CYP2D6）酶代谢，是P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白的底物。 umeclidinium的主要代谢途径是氧化（羟基化，O-脱烷基），然后进行缀合（例如葡萄糖醛酸化），导致一系列代谢产物的药理活性降低或尚未建立药理活性。代谢物的全身暴露量很低。

消除

每天一次吸入给药后的有效半衰期为11小时。用放射性标记的umeclidinium静脉给药后，质量平衡显示粪便中放射性标记占58％，尿液中占22％。静脉内给药后粪便中与药物有关的物质排泄表明胆汁已消除。对健康的男性受试者口服给药后，粪便中回收的放射性标记占总剂量的92％，尿液中回收的放射性标记<总剂量的1％，表明口服吸收可忽略不计。

特定人群

人群药代动力学分析表明，没有证据显示年龄（40至93岁），性别（69％男性）（图1），吸入皮质类固醇使用（48％）或体重（34至161 kg）对临床有显着影响）对umeclidinium的全身暴露。此外，没有证据表明种族具有临床上的显著作用。

肝损害患者：肝受损对Incruse Ellipta的药代动力学的影响，已经有中度肝损伤患者进行了评估（Child-Pugh评分7-9）。没有证据表明全身暴露于umeclidinium（C max和AUC）会增加（图1）。与健康受试者相比，没有证据表明中度肝功能不全受试者的蛋白质结合发生改变。未对严重肝功能不全的受试者评估Incruse Ellipta。

肾功能不全的患者：已对严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）的受试者评估了Incruse Ellipta的药代动力学。没有证据表明全身暴露于umeclidinium（C max和AUC）会增加（图1）。与健康受试者相比，没有证据表明患有严重肾功能不全的受试者蛋白质结合发生改变。

图1.内在因素和外在因素对Umeclidinium系统暴露的影响

药物相互作用研究

Umeclidinium和P-糖蛋白转运蛋白： Umeclidinium是P-gp的底物。在健康受试者中评估了中度P-gp转运蛋白抑制剂维拉帕米（240 mg每天一次）对umeclidinium稳态药代动力学的影响。没有观察到对umeclidinium C max的影响。但是，观察到的乌贼菌素AUC增加了约1.4倍（图1）。

Umeclidinium和细胞色素P450 2D6： Umeclidinium的体外代谢主要由CYP2D6介导。但是，在每天重复向正常（超快速，广泛和中等代谢者）和CYP2D6弱代谢者吸入剂量后，未观察到umeclidinium（500 mcg）（批准剂量的8倍）全身暴露的临床意义差异（图1）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠和小鼠的2年吸入研究中，Umeclidinium分别以最高137和295/200 mcg / kg /天的吸入剂量（雄性/雌性）（约20和25 /成人的MRHDID分别是AUC的20倍）。

Umeclidinium在以下遗传毒性测定中呈阴性：体外Ames测定，体外小鼠淋巴瘤测定和体内大鼠骨髓微核测定。

在皮下注射剂量高达180 mcg / kg /天和吸入剂量注射高达294 mcg / kg /天的雄性和雌性大鼠中，均未观察到生育能力受损的证据（分别是MRHDID的100倍和50倍）。成人（以AUC为基础）。

临床研究

在3项剂量范围试验，2项安慰剂对照临床试验（一项12周试验和一项24周试验）以及一项12个月的长期安全性试验中评估了umeclidinium 62.5 mcg的安全性和有效性。 Incruse Ellipta的功效主要基于624位受试者的剂量范围试验和1738位COPD受试者（包括慢性支气管炎和/或肺气肿）的2项安慰剂对照验证试验。 [见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。]

在四个为期12周的临床试验中，还评估了Incruse Ellipta与ICS / LABA联用的安全性和有效性。 Incruse Ellipta与ICS / LABA结合的疗效是基于1,637名COPD患者。 [请参阅临床研究（ 14.3 ）。]

通过在10,355名受试者进行的为期12个月的试验评估，作为固定剂量联合ICS / LABA的一部分的乌草碱成分的功效，证实了茵Inc对COPD恶化的功效。 [请参阅临床研究（ 14.3 ）。]

剂量范围试验

一项为期7天，随机，双盲，安慰剂对照，交叉试验的7天随机对照试验支持了乌米替林的剂量选择，该试验评估了163例COPD受试者每天早晨一次给药的4剂量乌米替丁（15.6至125 mcg）或安慰剂的情况。 。观察到剂量排序，与较低剂量的15.6和31.25 mcg相比，62.5和125 mcg的剂量在24小时内显示出FEV 1的更大改善（图2）。

安慰剂和15.6-，31.25-，62.5-和125mcg剂量在7天后与基线相比谷FEV 1的差异为-74 mL（95％CI：-118，-31），38 mL（95％ CI：-6、83），27mL（95％CI：-18、72），49mL（95％CI：6、93）和109mL（95％CI：65、152）。在COPD受试者中进行的另外两项剂量范围试验表明，在125 mcg以上的剂量下，最小的附加获益。剂量范围的结果支持在确认性COPD试验中评估2剂量的乌米地林62.5和125 mcg，以进一步评估剂量反应。

通过比较每日一次和两次每日给药间隔来评估给药间隔可支持选择每日一次给药间隔以在验证性COPD试验中进一步评估。

图2.第1天和第7天用药后连续FEV 1 （mL）的基线校正均值变化

第一天

第七天

维持治疗：验证性试验

肺功能

Incruse Ellipta的临床开发计划包括2项针对COPD受试者的随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验，旨在评估Incruse Ellipta对肺功能的疗效。试验1（NCT＃01313650）是一项为期24周的安慰剂对照试验，试验2（NCT＃01387230）是一项为期12周的安慰剂对照试验。这些试验治疗的受试者是有慢性阻塞性肺病的临床诊断，分别为40岁以上的老年人，有吸烟≥10包年的历史，曾预测正常值的后沙丁胺醇FEV 1≤70％，有一个比FEV 1 / FVC <0.7，且修正医学研究委员会（mMRC）得分≥2。试验1的受试者平均年龄为63岁，平均吸烟史为46包年，其中50％被确定为当前吸烟者。筛查时，平均支气管扩张剂后预测FEV 1百分比为47％（范围：13％至74％），平均支气管扩张剂后FEV 1 / FVC比值为0.47（范围：0.20至0.74），平均可逆性百分比为15％（范围：-35％至109％）。大多数受试者（72％）报告称在过去的12个月中没有COPD恶化。试验2中受试者的基线人口统计学和肺功能与试验1中的相似。

试验1评估了umeclidinium 62.5 mcg和安慰剂。与安慰剂相比，主要终点是在第169天时谷底（给药前）FEV 1的基线变化（定义为第168天前次给药后23和24小时获得的FEV 1值的平均值）。与安慰剂相比，Invuse Ellipta 62.5 mcg的谷值（预给药）FEV 1的基线平均变化增加幅度更大（表2 ）。从试验2获得了相似的结果。

在第1天，第84天和第168天的所有患者中，在第1天，第84天和第168天对部分受试者（n = 54，梅克立地铵62.5 mcg； n = 36，安慰剂）进行了整个24小时给药间隔的系列肺功能测定评估。试验2中的1和84。图3中显示了试验1在第1天和第168天的结果。

图3.第1天和第168天（试验1亚群）随时间（0-24小时）FEV 1 （mL）的基线的最小平方（LS）均值变化

第一天

第168天

在试验1中，与安慰剂相比，接受umeclidinium 62.5 mcg的组在第1天和第168天的平均峰值FEV 1 （相对于基线的前6个小时）分别为126和130 mL。

健康相关的生活质量

与健康相关的生活质量使用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）进行测量。与安慰剂治疗相比，Umeclidinium在第168天的平均SGRQ总得分有所改善：-4.69（95％CI：-7.07，-2.31）。与安慰剂（31％; 86/274）相比，Incruse Ellipta 62.5 mcg（42％; 172/410）在第24周具有临床意义的下降（定义为从基线下降至少4个单位）的患者比例更大）。

维护处理：与ICS / LABA试用相结合

肺功能

在4项针对COPD受试者的随机，双盲，平行组试验中评估了Incruse Ellipta与ICS / LABA结合的疗效。这些试验均采用类似的研究设计，疗程为12周。将受试者随机分为Inruse Ellipta 62.5 mcg + ICS / LABA或安慰剂+ ICS / LABA。参加这些试验的受试者的入选标准与以上第14.2节中所述的相似。这些试验的主要终点是在第85天时从谷底（用药前）FEV 1的基线变化（定义为第84天上次用药后23和24小时获得的FEV 1值的平均值）。在受试者接受背景ICS / LABA时测量基线FEV 1 。

与氟替卡松富尿酸盐+紫杉醇组合

试验4（NCT＃01957163）和试验5（NCT＃02119286）将受试者随机分为：每天服用一次的Incruse Ellipta 62.5 mcg + FF / VI 100 mcg / 25 mcg，或每天服用一次的安慰剂+ FF / VI 100 mcg / 25 mcg。试验人群的人口统计学和试验4和5的结果相似；因此，下面仅显示试验4的结果。

所有治疗组的试验4中的受试者平均年龄为64岁，平均吸烟史为50包年，其中42％被确定为当前吸烟者。筛查时，平均支气管扩张剂后预测FEV 1百分比为45％（范围：13％至76％），平均支气管扩张剂后FEV 1 / FVC比值为0.48（范围：0.22至0.70），平均可逆性百分比为14％（范围：-20％到71％）。大多数受试者（85％）报告在之前的12个月内未出现COPD恶化。

主要终点是与安慰剂组（Incruse Ellipta + FF /）相比，第85天谷底（给药前）FEV 1的基线变化（定义为第84天前次给药后23和24小时获得的FEV 1值的平均值）。 VI与安慰剂+ FF / VI）。与安慰剂+ FF / VI相比，Invuse Ellipta + FF / VI在谷（预给药）FEV 1中显示出比基线更大的平均变化（表3 ）。

与丙酸氟替卡松+沙美特罗组合

试验6（NCT＃01772134）和试验7（NCT＃01772147）将受试者随机分为Incruse Ellipta 62.5 mcg + FP / SAL 250 mcg / 50 mcg或安慰剂+ FP / SAL 250 mcg / 50 mcg。每天一次使用Incruse Ellipta和安慰剂进行治疗，而每天两次进行FP / SAL治疗。试验人群的人口统计学和试验6和7的结果相似；因此，下面仅显示试验6的结果。

所有治疗组的试验6中的受试者平均年龄为63岁，平均吸烟史为50包年，其中54％被确定为当前吸烟者。筛查时，平均支气管扩张剂后预测FEV 1百分比为47％（范围：12％至70％），平均支气管扩张剂后FEV 1 / FVC比值为0.47（范围：0.22至0.69），平均可逆性百分比为16％（范围：-36％至79％）。大多数受试者（79％）报告称在过去的12个月中没有COPD恶化。

主要终点是与安慰剂（Incruse Ellipta + FP /）相比，第85天谷底（给药前）FEV 1的基线变化（定义为第84天前次给药后23和24小时获得的FEV 1值的平均值）。 SAL与安慰剂+ FP / SAL）。与安慰剂+ FP / SAL相比，Invuse Ellipta + FP / SAL在谷（预给药）FEV 1中显示出比基线更大的平均变化（表4 ）。

病情加重

在试验8（NCT＃02164513）中，将总共10,355名在过去12个月中有1次或更多次中度或重度病史的COPD受试者随机分组（2：2：1），以接受糠酸氟替卡松/梅克林定/维兰特罗100 mcg / 62.5 mcg / 25 mcg（n = 4,151），糠酸氟替卡松/维兰特罗100 mcg / 25 mcg（n = 4,133）或umeclidinium / vilanterol 62.5 mcg / 25 mcg（n = 2,070）在12个月内每天给药一次试用。所有治疗的人口统计学特征是：平均年龄为65岁，白人为77％，男性为66％，平均吸烟史为46.6包年，其中35％被确定为当前吸烟者。进入试验时，最常见的COPD药物为ICS +抗胆碱能+ LABA（34％），ICS + LABA（26％），抗胆碱能+ LABA（8％）和抗胆碱能（7％）。支气管扩张剂后平均FEV 1预测平均值为46％（标准偏差：15％），平均支气管扩张剂后FEV 1 / FVC比为0.47（标准偏差：0.12），平均可逆性百分比为10％（范围：-59％至125％）。

主要终点是接受糠酸氟替卡松/乌米地林/维兰特罗治疗的患者的治疗中年加重年率，而固定剂量的糠酸氟替卡松/维兰特罗和umeclidinium /维兰特罗的固定剂量相比较。恶化定义为两种或两种以上主要症状（呼吸困难，痰量和痰性化脓）的恶化或任何1种主要症状的恶化与以下任何一种轻微症状的恶化：喉咙痛，感冒（鼻分泌物和/或鼻充血） ），无其他原因的发烧，并且至少连续2天出现咳嗽或喘息加剧。如果需要使用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗，则病情加重被认为是中度，如果导致住院或死亡，病情加重被认为是严重的。

在试验8中，糠酸氟替卡松/ umeclidinium /维兰特罗的乌克兰定成分的功效确定了依卢普他对COPD恶化的疗效证据，用氟替卡松糠酸酯/ umeclidinium /维兰特罗治疗在统计学上显着降低了中度/重度治疗年率与糠酸氟替卡松/维兰特罗相比，病情恶化了15％（表5 ）。对于相同的比较，还观察到治疗中度/重度加重的风险降低（按至首次治疗的时间测量）。

供应/存储和处理方式

Incruse Ellipta是作为一次性浅灰色和浅绿色塑料吸入器提供的，其中包含带30个水泡（NDC 0173-0873-10）或7个水泡（机构包装）（NDC 0173-0873-06）的箔带。

吸入器包装在带有干燥剂和可剥盖的防潮箔纸托盘中。

储存在68°F至77°F（20°C至25°C）的室温下；允许从59°F到86°F（15°C到30°C）的偏移[请参阅USP控制的室温]。存放在干燥的地方，远离热源或阳光。请将本品放在儿童不能接触的地方。

应将Incruse Ellipta存放在未打开的防潮箔纸托盘内，并且只能在初次使用前从托盘中取出。打开铝箔纸盘后六周或当计数器读数为“ 0”（使用完所有水泡之后）时，以先到者为准，丢弃Inruse Ellipta。吸入器不可重复使用。不要试图将吸入器拆开。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

不适用于急性症状

告知患者Incruse Ellipta不能缓解COPD的急性症状，因此不应使用额外剂量。建议患者治疗急性症状与吸入短效β激动剂2，如沙丁胺醇。向患者提供此类药物，并指导他们如何使用。

指导患者如果遇到以下任何情况，请立即就医：

•

降低吸入，短效β-激动剂2的有效性

•

需要比平时吸入短效β2受体激动剂的更吸入

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如医生所概述的，肺功能显着下降

告诉患者在没有医生/医务人员的指导下，他们不应该停止使用Incruse Ellipta治疗，因为停药后症状可能会再次出现。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，Incruse Ellipta可能引起反常的支气管痉挛。如果发生自相矛盾的支气管痉挛，请指示患者停用Incruse Ellipta并立即联系其医疗保健提供者。

窄角型青光眼恶化

指导患者警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像以及结膜充血和角膜水肿引起的红眼）。如果出现任何这些体征或症状，请指示患者立即就医。

尿Re留的恶化

指导患者注意尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛）。如果出现任何这些体征或症状，请指示患者立即就医。

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