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因斯普拉

药品类别 醛固酮受体拮抗剂保钾利尿剂

什么是Inspra?

Inspra用于降低心脏病发作后因心力衰竭而死亡的风险。

Inspra还用于治疗高血压(高血压)。

Inspra也可用于本用药指南中未列出的目的。

重要信息

如果您患有严重的肾脏疾病,血液中钾水平高或尿液中白蛋白(一种蛋白质)水平升高的2型糖尿病,则可能无法服用Inspra。

告诉您的医生您目前使用的所有药物以及您开始或停止使用的任何药物。许多药物可以相互作用,有些药物不应一起使用。

在服药之前

如果您对Inspra过敏,或者您患有以下疾病,则可能无法服用该药:

  • 血液中钾水平高(高钾血症);

  • 严重肾脏疾病;要么

  • 2型糖尿病,尿中白蛋白(一种蛋白质)水平升高。

与Inspra一起使用时,某些药物可能会导致不良或危险的后果。如果您还使用以下药物,则医生可能会更改您的治疗计划:

  • 奈法唑酮

  • 钾补充剂;

  • 抗生素-克拉霉素,替利霉素;

  • 抗真菌药-伊曲康唑,酮康唑;

  • 利尿剂或“水丸”-阿米洛利,螺内酯,氨苯蝶啶;要么

  • 用于治疗HIV / AIDS的抗病毒药物-茚地那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦。

告诉医生您是否曾经:

  • 肾脏疾病;

  • 糖尿病;

  • 肝病;

  • 高胆固醇或甘油三酸酯;要么

  • 如果您服用其他心脏或血压药物。

告诉医生您是孕妇还是母乳喂养。

目前尚不清楚Inspra是否会伤害未出生的婴儿。但是,怀孕期间的高血压可能会导致并发症,例如糖尿病或子痫(危险的高血压会导致母亲和婴儿的医疗问题)。心力衰竭在怀孕期间可能会加重病情,并可能引起并发症,例如早产。治疗高血压或心力衰竭的益处可能超过给婴儿带来的任何风险。

这种药物可能会影响男性的生育能力(生孩子的能力)。

我应该如何服用Inspra?

遵循处方标签上的所有说明,并阅读所有用药指南或说明表。您的医生可能偶尔会改变您的剂量。完全按照指示使用药物。

Inspra可以带或不带食物一起服用。

您可能需要进行血液检查,并且需要经常检查血压。

如果您有高血压,即使感觉良好也要继续使用Inspra。高血压通常没有症状。您一生可能都需要使用降压药。

存放在室温下,远离湿气和热源。

如果我错过剂量怎么办?

请尽快服药,但如果快到下一次服药的时间了,请跳过错过的剂量。不要一次服用两剂。

如果我服药过量怎么办?

寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222,拨打毒药帮助热线。

服用Inspra时应该避免什么?

除非您的医生告诉您,否则请勿使用钾补充剂或盐替代品。

这种药物的副作用

如果您有过敏反应迹象,请寻求紧急医疗救助严重的胃痛;呼吸困难;脸,嘴唇,舌头或喉咙肿胀。

如果您有以下情况,请立即致电您的医生:

  • 头昏眼花的感觉,就像你可能昏昏欲睡;

  • 腹泻,呕吐;

  • 排尿很少或没有;

  • 快速或不规则的心跳;

  • 呼吸困难;

  • 脚或小腿肿胀;要么

  • 高钾-恶心,无力,刺痛,胸痛,心律不齐,活动不畅。

常见的副作用可能包括:

  • 高钾

  • 头痛;要么

  • 头晕。

这不是副作用的完整列表,并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

还有哪些其他药物会影响Inspra?

告诉您的医生您目前所有的药物。许多药物会影响Inspra,尤其是:

  • 锂;

  • 心脏或血压药物-胺碘酮,苯那普利,地尔硫卓,决奈达隆,依那普利,利多卡因,赖诺普利,奥美沙坦,缬沙坦,维拉帕米等;要么;

  • 非甾体抗炎药(非甾体类抗炎药)-阿司匹林,布洛芬(Advil,Motrin),萘普生(Aleve),塞来昔布,双氯芬酸,消炎痛,美洛昔康等。

该清单不完整,许多其他药物可能会影响Inspra。这包括处方药和非处方药,维生素和草药产品。此处未列出所有可能的药物相互作用。

注意:本文档包含有关依普利农的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Inspra品牌。

综上所述

Inspra的常见副作用包括:咳嗽,腹泻,疲劳和类似流感的症状。有关不良影响的完整列表,请参见下文。

对于消费者

适用于依普利酮:口服片

需要立即就医的副作用

依普利农(Inspra中包含的活性成分)及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。

服用依普利农时,如果有下列任何副作用,请立即咨询医生

不常见

  • 血液中胆固醇过多
  • 血液中甘油三酸酯过多

发病率未知

  • 腹部或胃痛
  • 手臂,背部或下巴疼痛
  • 胸痛或不适
  • 胸闷或沉重
  • 混乱
  • 呼吸困难
  • 头晕
  • 快速或不规则心跳
  • 头痛
  • 心律不齐
  • 面部,眼睑,嘴唇,舌头,喉咙,手,腿,脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
  • 恶心
  • 紧张
  • 手,脚或嘴唇麻木或刺痛
  • 手臂,下颌,背部或颈部疼痛或不适
  • 皮疹
  • 气促
  • 出汗
  • 呕吐
  • 腿无力或沉重

不需要立即就医的副作用

依普利农可能会发生一些副作用,通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:

不常见

  • 阴道异常出血
  • 乳房疼痛
  • 发冷
  • 尿液混浊
  • 咳嗽
  • 腹泻
  • 发热
  • 普遍感到不适或生病
  • 关节痛
  • 食欲不振
  • 肌肉酸痛
  • 男性和女性乳房肿胀或乳房酸痛
  • 异常疲倦或虚弱

对于医疗保健专业人员

适用于依普利酮:口服片

一般

与安慰剂相比,用这种药物治疗的患者发生的不良反应是高钾血症和肌酐升高。 [参考]

新陈代谢

非常常见(10%或更多):钾大于5.5 mEq / L(高达15.6%)

常见(1%至10%):钾小于3.5 mEq / L,钾小于6 mEq / L [参考]

肾的

常见(1%至10%):肌酐增加

未报告频率:肾功能异常[参考]

心血管的

未报告频率:心肌梗塞,心绞痛[参考]

神经系统

未报告频率:头痛,头晕[参考]

内分泌

未报告频率:男性乳房发育症[参考]

肝的

未报告频率:γ-谷氨酰转移酶增加[参考]

皮肤科

上市后报告:血管神经性水肿,皮疹[参考]

泌尿生殖

未报告频率:异常阴道出血[参考]

参考文献

1.“产品信息。Inspra(依普利农)。”塞尔,伊利诺伊州芝加哥。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

推荐监控

在开始INSPRA治疗之前,治疗开始或调整剂量后的第一周以及一个月内,测量血清钾。此后应定期评估血清钾。

在开始中度CYP3A抑制剂ACE抑制剂,血管紧张素II阻断剂或非甾体类抗炎药的患者的3-7天内检查血清钾和肌酐。

与中度CYP3A抑制剂合用的剂量修饰

在MI后HFrEF患者中,接受中度CYP3A抑制剂(例如红霉素,沙奎那韦,维拉帕米和氟康唑)的剂量每天不超过25 mg。在患有中度CYP3A抑制剂的高血压患者中,以25 mg每天一次开始。对于不足的血压反应,每天两次可增加剂量至最大25 mg [参见药物相互作用(7.1)]。

Inspra的适应症和用法

心肌梗死后心力衰竭

Inspra可以改善症状稳定的症状性心力衰竭患者的生存,其急性心肌梗死(MI)后的射血分数降低(≤40%)(HFrEF)。

高血压

Inspra可用于治疗高血压,降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管(CV)事件(主要是中风和MI)的风险。这些益处已在来自各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到。

高血压的控制应成为全面CV风险管理的一部分,包括适当的脂质控制,糖尿病管理,抗血栓治疗,戒烟,锻炼和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议,请参见已发布的指南,例如国家高血压教育计划的全国预防,检测,评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。

随机对照试验显示,来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低CV发病率和死亡率,可以得出结论,这是降低血压,而不是降低其某些药理特性。药物,这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果获益是降低中风的风险,但MI和CV死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会增加CV风险,而在较高的血压下,每mmHg的绝对风险增加会更大,因此,即使是轻度降低严重的高血压也可以带来很多益处。在绝对风险不同的人群中,降低血压带来的相对风险降低是相似的,因此,相对于高血压独立处于较高风险中的患者(例如糖尿病或高脂血症患者),绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小(如单一疗法),许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用(例如,对心绞痛,心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Inspra可以单独使用或与其他降压药联合使用。

Inspra剂量和用法

心肌梗死后心力衰竭

以每天一次25 mg的剂量开始治疗,并根据患者的耐受情况最好在4周内滴定至每天一次的建议剂量50 mg。

开始使用Inspra治疗后,请根据血清钾水平调整剂量,如表1所示。

表1.心梗后心力衰竭的剂量调整
血清钾(mEq / L)剂量调整
<5.0每隔一天25毫克至每天一次25毫克
每天一次25毫克至每天一次50毫克
5.0–5.4没有调整
5.5–5.9每天一次50毫克至每天一次25毫克
每天一次25毫克,每隔一天25毫克
每隔25毫克扣留
≥6.0当钾水平降至<5.5 mEq / L时,隔天停药并以25 mg重新开始服用

高血压

Inspra的建议起始剂量为每天一次50毫克。在4周内,Inspra的全部治疗效果显而易见。对于每天一次50 mg的血压反应不足的患者,将Inspra的剂量增加到每天两次50 mg。不建议使用更高剂量的Inspra,因为它们对血压的影响不超过100 mg,并且与高钾血症的风险增加有关[见临床研究(14.2) ]。

推荐监控

在开始Inspra治疗之前,治疗开始或调整剂量后的一个月内以及一个月内,测量血清钾。此后应定期评估血清钾。

在开始中度CYP3A抑制剂ACE抑制剂,血管紧张素II阻断剂或非甾体类抗炎药的患者的3-7天内检查血清钾和肌酐。

与中度CYP3A抑制剂合用的剂量修饰

在MI后HFrEF患者中,接受中度CYP3A抑制剂(例如红霉素,沙奎那韦,维拉帕米和氟康唑)的剂量每天不超过25 mg。在患有中度CYP3A抑制剂的高血压患者中,以25 mg每天一次开始。对于不足的血压反应,每日两次可增加剂量至最大25 mg [见药物相互作用(7.1) ]。

剂型和优势

  • 25 mg片:黄色钻石双凸薄膜衣片,一侧压有辉瑞,另一侧压有NSR超过25
  • 50个毫克片剂:在另一一方和NSR辉瑞凹陷50黄色金刚石双凸薄膜包衣片剂

禁忌症

对于所有患者

Inspra是所有以下患者的禁忌症:

  • 起始时血清钾> 5.5 mEq / L,
  • 肌酐清除率≤30mL / min,或
  • 并用强效CYP3A抑制剂(例如,酮康唑,伊曲康唑,奈法唑酮,曲安霉素,克拉霉素,利托那韦和奈非那韦) [见药物相互作用(7.1) ,临床药理学(12.3) ]。

对于接受高血压治疗的患者

Inspra是以下患者的高血压禁忌症:

  • 2型糖尿病伴微量白蛋白尿,
  • 男性血清肌酐> 2.0 mg / dL,女性> 1.8 mg / dL,
  • 肌酐清除率<50 mL / min,或
  • 并用钾补充剂或保钾利尿剂(例如阿米洛利,螺内酯或氨苯蝶啶) [请参阅警告和注意事项(5.1) ,不良反应(6.2) ,药物相互作用(7)和临床药理学(12.3) ]。

警告和注意事项

高钾血症

肾功能受损,蛋白尿,糖尿病以及同时使用ACEs,ARBs,NSAIDs和中度CYP3A抑制剂治疗的患者发生高钾血症的风险更高。通过适当的患者选择和监测将高钾血症的风险降至最低[参见剂量和给药方法(2.1) ,禁忌症(4) ,不良反应(6.2)和药物相互作用(7) ] 。监测患者的高钾血症的发展,直到确定Inspra的效果为止。高钾血症(5.5–5.9 mEq / L)的患者可以通过适当调整剂量继续进行Inspra治疗。减少剂量可降低钾水平。服用无法避免的中度CYP3A抑制剂的患者应降低依普利农的剂量[见药物相互作用(7.2) ]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应:

  • 高钾血症[请参阅警告和注意事项(5.1) ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

心肌梗死后心力衰竭

在EPHESUS中,对3307例接受Inspra治疗的患者和3301例安慰剂治疗的患者进行了安全性评估。 Inspra报道的不良事件的总发生率(78.9%)与安慰剂相似(79.5%)。不论年龄,性别或种族,不良事件的发生率均相似。在两个治疗组中,患者均因不良事件而终止治疗,发生率相似(4.4%Inspra与4.3%安慰剂),最常见的中止原因是高钾血症,MI和肾功能异常。

与安慰剂相比,接受Inspra治疗的患者发生的不良反应多为高钾血症(3.4%vs. 2.0%)和肌酐升高(2.4%vs. 1.5%)。两组因高钾血症或肾功能异常而中断治疗的比例均低于1.0%。

高血压

Inspra已在3091例接受高血压治疗的患者中进行了安全性评估。总共690例患者接受了6个月以上的治疗,106例患者接受了1年以上的治疗。

在安慰剂对照研究中,Inspra对不良事件的总发生率为47%,而安慰剂对不良反应的总发生率为45%。不论年龄,性别或种族,不良事件的发生率均相似。因不良反应而终止治疗的患者中有3%接受了Inspra治疗的患者以及3%接受了安慰剂的患者。中断Inspra的最常见原因是头痛,头晕,心绞痛/ MI和GGT升高。

据报道,使用Inspra的女性乳房发育不良和阴道异常出血,但未使用安慰剂。率随着治疗时间的延长而增加。

上市后经验

在Inspra的批准后使用过程中,已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的,因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤:血管神经性水肿,皮疹

临床实验室测试结果

心肌梗死后心力衰竭

肌酐:据报道,接受Inspra治疗的患者中有6.5%和接受安慰剂治疗的患者中有4.9%的增加量超过0.5 mg / dL。

钾:在EPHESUS中[参见临床研究(14.1) ] ,表2显示了接受Inspra的钾变化(<3.5 mEq / L或> 5.5 mEq / L或≥6.0mEq / L)的患者发生频率。 。

表2. EPHESUS中的低钾血症(<3.5 mEq / L)或高钾血症(> 5.5或≥6.0mEq / L)
钾(mEq / L)因斯普拉
(N = 3251)
n(%)
安慰剂
(N = 3237)
n(%)
<3.5 273(8.4) 424(13.1)
> 5.5 508(15.6) 363(11.2)
≥6.0 180(5.5) 126(3.9)

高钾血症的发生率随着肾功能的下降而增加。

表3.基线肌酐清除率在EPHESUS中的高钾血症发生率(> 5.5 mEq / L) *
基线肌酐清除率因斯普拉
(N = 508)
n(%)
安慰剂
(N = 363)
n(%)
*
使用Cockroft-Gault公式估算。
≤30mL / min 160(32) 82(23)
31–50 mL / min 122(24) 46(13)
51–70 mL / min 86(17) 48(13)
> 70毫升/分钟56(11) 32(9)

蛋白尿(16%vs 11%),糖尿病(18%vs. 13%)或两者(26%vs. 16%)患者中,Inspra治疗组与安慰剂相比,EPHESUS中的高钾血症发生率增加。

高血压

钾:在安慰剂对照的固定剂量研究中,血清钾的平均增加与剂量有关,并在表4中显示,频率频率值> 5.5 mEq / L。

表4. Inspra安慰剂对照,固定剂量高血压研究中血清钾的增加
平均增加mEq / L %> 5.5毫当量/升
每日剂量ñ
安慰剂194 0 1个
25 97 0.08 0
50 245 0.14 0
100 193 0.09 1个

药物相互作用

CYP3A抑制剂

Eplerenone代谢主要通过CYP3A介导。请勿将Inspra与CYP3A的强抑制剂一起使用[见禁忌症(4)和临床药理学(12.3) ]。

在服用中度CYP3A抑制剂的MI后HFrEF患者中,每日一次不超过25 mg。在服用中度CYP3A抑制剂的高血压患者中,以25 mg每天一次开始。对于不足的血压反应,每日两次可增加至最大25 mg剂量[参见剂量和用法( 2.3,2.4)和临床药理学(12.3) ]。

ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂

当依普利酮与ACE抑制剂和/或ARB联合使用时,高钾血症的风险增加。建议密切监测血清钾和肾功能,特别是在有肾功能受损风险的患者(例如老年人)中[见警告和注意事项(5.1) ]。

依普利农与锂的药物相互作用研究尚未进行。锂与利尿剂和ACE抑制剂同时接受锂治疗的患者中已有锂毒性的报道。如果将Inspra与锂同时使用,则应经常监测血清锂水平。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)

依普利农与NSAID的药物相互作用研究尚未进行。已显示与NSAID一起使用其他降钾降压药可降低某些患者的降压作用,并导致肾功能受损的患者出现严重的高钾血症。因此,当同时使用Inspra和NSAID时,应监测血压和血清钾水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

公开发表的有关妊娠期间使用依普利酮的病例报告中的可用数据不足以建立与药物相关的重大先天缺陷,流产,不良母体或胎儿结局的风险(请参阅临床注意事项)。在动物研究中,在器官形成过程中分别以100 mg / day治疗剂量的人暴露量32倍和31倍暴露量给孕鼠和兔子给予依普利农,未观察到不利的发育影响。

对于指定人群,主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4%和15–20%。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫,妊娠糖尿病,早产和分娩并发症的风险(例如,需要剖腹产和产后出血)。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

患有心力衰竭的孕妇早产的风险增加。怀孕期间中风量和心率增加,心输出量增加,尤其是在孕早期。心脏病的临床分类可能随着怀孕而恶化并导致产妇死亡。密切监测孕妇的心力衰竭情况。

数据

动物资料

胚胎-胎儿发育研究在大鼠中的剂量高达1000 mg / kg /天,在兔子中的剂量高达300 mg / kg /天(对于100 mg /天的治疗剂量,暴露量分别是人AUC的32倍和31倍)在器官发生期间给药。在大鼠或兔子中未观察到致畸作用,尽管在最高给药剂量下观察到大鼠胎儿体重减少,并且在成年兔子中体重减少,并且兔子胎儿吸收和植入后损失增加。

在一项产前和产后发育研究中,从妊娠第6天到哺乳期第20天,对妊娠大鼠给予依普利农,剂量最高为1000 mg / kg / day。从出生开始,观察到幼仔体重以1000 mg / kg / day降低

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人类依普利酮是否存在于人乳中,或对母乳喂养婴儿或对乳汁产生影响的人类数据。依普利农存在于哺乳期大鼠的乳汁中。当动物乳中存在某种药物时,该药物可能存在于人乳中。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

根据动物数据,使用Inspra可能会损害男性的生育能力。在成年大鼠中,依普利农暴露于100 mg / day人类治疗剂量的17倍时,雄性生育力降低。没有评估作用的可逆性[参见非临床毒理学(13.1) ]。

儿科用

在一项针对304名年龄在4至16岁的高血压小儿患者的为期10周的研究中,Inspra每天接受的剂量高达100毫克,产生的剂量与成人相似,Inspra不能有效降低血压。在这项研究和一项针对149名患者(年龄范围5至17岁)的为期1年的儿科安全性研究中,报告的不良事件发生率与成人相似。

尚未对小于4岁的高血压患者进行Inspra的研究,因为在老年儿科患者中的研究未显示出有效性。

Inspra尚未在患有心力衰竭的小儿患者中进行研究。

老人用

心肌梗死后心力衰竭

在EPHESUS的患者总数中,3340(50%)为65岁及以上,而1326(20%)为75岁及以上。大于75岁的患者似乎并未从Inspra的使用中受益[见临床研究(14.1) ]。

在老年和年轻患者之间,未观察到不良事件总发生率的差异。但是,由于年龄相关的肌酐清除率降低,65岁及65岁以上患者的实验室记录的高钾血症发生率增加了[见警告和注意事项(5.1) ]。

高血压

在Inspra的临床高血压研究中,有1123名(23%)为65岁及以上,而212名(4%)为75岁及以上。在老年受试者和年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异,但是由于与年龄相关的肌酸清除率降低,高钾血症的风险可能增加[见警告和注意事项(5.1) ]

过量

尚无人类过量服用依普利农的案例报道。在单次口服剂量下,其Cmax暴露量比每天服用100 mg依普利农的人高出至少25倍,在小鼠,大鼠或狗中未观察到致命性。狗在C max处表现出呕吐,流涎和震颤,是人治疗性C max的41倍,在更高的暴露水平下会出现镇静和抽搐。

预期人类超剂量的最可能表现是低血压或高钾血症。依普利农不能通过血液透析去除。依普利农已被证明与木炭广泛结合。如果出现症状性低血压,应采取支持治疗。如果出现高钾血症,应开始标准治疗。

Inspra说明

英普拉含有依普利农,依普利酮是在盐皮质激素受体上结合醛固酮的阻滞剂。

依普利农在化学上被描述为Pregn-4-ene-7,21-二羧酸,9,11-环氧-17-羟基-3-氧代-,γ-内酯,甲酯,(7α,11α,17α)-。它的经验公式为C 24 H 30 O 6 ,分子量为414.50。依匹乐酮的结构式如下所示:

依普利农是无味的白色至类白色结晶性粉末。它在水中的溶解度很小,其溶解度基本上与pH无关。依匹乐酮的辛醇/水分配系数在pH 7.0时约为7.1。

用于口服的Inspra片剂含有25 mg或50 mg依普利农和以下非活性成分:乳糖,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠,羟丙甲纤维素,十二烷基硫酸钠,滑石粉,硬脂酸镁,二氧化钛,聚乙二醇,聚山梨酸酯80和氧化铁黄色和氧化铁红色。

Inspra-临床药理学

作用机理

依普利农与盐皮质激素受体结合并阻断醛固酮的结合,醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的组成部分。醛固酮的合成主要发生在肾上腺,受多种因素调节,包括血管紧张素II和非RAAS介质,如促肾上腺皮质激素(ACTH)和钾。醛固酮与上皮(例如肾脏)和非上皮(例如心脏,血管和大脑)组织中的盐皮质激素受体结合,并通过诱导钠重吸收和可能的其他机制增加血压。

依普利农已显示出血浆肾素和血清醛固酮的持续增加,这与抑制醛固酮对肾素分泌的负调节反馈相一致。导致的血浆肾素活性增加和醛固酮循环水平未克服依普利酮的作用。

依普利酮相对于其与重组人糖皮质激素,孕激素和雄激素受体的结合,选择性地与人盐皮质激素受体结合。

药效学

在联合临床研究中,接受Inspra治疗的患者的平均心率无明显变化。在药代动力学研究中评估的147名正常受试者的心电图变化中,未观察到Inspra对心率,QRS持续时间或PR或QT间隔的一致影响。

药代动力学

依普利农主要通过细胞色素P450(CYP)3A4代谢清除,消除半衰期为3至6小时。在2天内达到稳定状态。吸收不受食物的影响。 CYP3A抑制剂(例如酮康唑,沙奎那韦)可升高依普利农的血药浓度。

吸收与分布

口服后约1.5至2小时,依匹乐酮的平均血浆峰值浓度达到。吸收不受食物的影响。服用100 mg口服片剂后依匹乐酮的绝对生物利用度为69%。对于25 mg至100 mg的剂量,峰值血浆水平(C max )和曲线下面积(AUC)均与剂量成正比,而在100 mg以上的剂量时,小于成比例。重复给药后,在2天内达到稳态水平。

依普利农的血浆蛋白结合率约为50%,它主要与α1-酸糖蛋白结合。稳态下的表观分布体积为42至90L。依普利农不优先结合红细胞。

代谢与排泄

依普利农的代谢主要通过CYP3A4介导。在人体血浆中未鉴定出依普利农的活性代谢物。

依普利农剂量的不到5%被回收为尿液和粪便中未改变的药物。单次口服放射性标记药物后,大约32%的剂量从粪便中排出,大约67%的尿液中排出。依普利农的消除半衰期约为3至6小时。表观血浆清除率约为10 L / hr。

年龄,性别和种族

在老年人(≥65岁),男性和女性以及黑人中,每天一次服用100毫克依普利农的药代动力学已得到研究。在稳定状态下,老年受试者的C max (22%)和AUC(45%)与年轻受试者(18至45岁)相比有所增加。依普利农的药代动力学在男性和女性之间没有显着差异。在稳定状态下,黑人的C max降低19%,AUC降低26% [请参见剂量和用法(2.4)和特定人群的使用(8.5) ]。

肾功能不全

在患有不同程度肾功能不全的患者和接受血液透析的患者中评估了依普利农的药代动力学。与对照组相比,严重肾功能不全患者的稳态AUC和C max分别升高38%和24%,而血液透析患者分别降低26%和3%。依普利农血浆清除率与肌酐清除率之间无相关性。血液透析不能去除依普利农[见警告和注意事项(5.1) ]。

肝功能不全

已经对中度(Child-Pugh B级)肝功能不全患者进行了依普利农400 mg的药代动力学研究,并与正常受试者进行了比较。依匹乐酮的稳态C max和AUC分别增加了3.6%和42%。

心脏衰竭

在8例心力衰竭(NYHA II-IV级)和8例匹配的(性别,年龄,体重)健康对照患者中评估了依普利农50 mg的药代动力学。与对照组相比,稳定型心力衰竭患者的稳态AUC和C max分别升高了38%和30%。

药物相互作用

依普利农主要通过CYP3A4代谢。 CYP3A抑制剂引起暴露增加[见药物相互作用(7.1) ]

用100 mg剂量的依普利农进行药物相互作用研究。

每天两次单次服用Inspra 100 mg和CYP3A抑制剂酮康唑200 mg后,与单独使用依普隆相比,依普隆的C max为1.7倍,AUC为5.4倍。

依普利农与中度CYP3A抑制剂(例如红霉素500 mg BID,维拉帕米240 mg每天一次,沙奎那韦1200 mg每天3次,氟康唑200 mg每天一次)的给药导致依普利农的C max增加40%至60%和AUC从100%增至190%。

葡萄柚汁导致暴露量增加25%。

依普利酮不是CYP1A2,CYP3A4,CYP2C19,CYP2C9或CYP2D6的抑制剂。依普利酮没有抑制胺碘酮的代谢,氨氯地平,阿司咪唑,氯唑沙宗,西沙必利,地塞米松,右美沙芬,双氯芬酸,17α - 乙炔雌二醇,氟西汀,氯沙坦,洛伐他汀,甲苯比妥,哌甲酯,甲基强的松龙,美托洛尔,咪达唑仑,硝苯地平,非那西丁,苯妥英,辛伐他汀,甲苯磺丁酰胺,三唑仑,维拉帕米或华法林依普利农不是临床相关剂量的P-糖蛋白的底物或抑制剂。

当依普利酮与西沙必利,环孢素,地高辛,格列本脲,咪达唑仑,口服避孕药(炔诺酮/炔雌醇),辛伐他汀或华法林合用时,未观察到临床上显着的药物药代动力学相互作用。圣约翰草(一种CYP3A诱导剂)引起依普利农AUC的少量降低(约30%)。

当依普利农与含铝和镁的抗酸药合用时,依普利农的药代动力学没有明显变化。

非临床毒理学

致癌,诱变,生育力受损

依普利农在一系列测定中均无遗传毒性,包括体外细菌诱变(沙门氏菌大肠杆菌中的Ames试验),体外哺乳动物细胞诱变(小鼠淋巴瘤细胞),体外染色体畸变(中国仓鼠卵巢细胞),体内大鼠骨髓微核的形成,以及体内/体外肝脏肝脏中计划外的DNA合成。

当以最高1000 mg / kg /天的剂量测试6个月时,杂合P53缺陷小鼠没有药物相关的肿瘤反应(全身AUC暴露量是接受100 mg / day治疗剂量的人暴露量的9倍)。雌性大鼠服用依普利农250 mg / kg /天(测试的最高剂量)后2年后,在甲状腺良性肿瘤中统计学上显着增加,而雄性大鼠仅以75 mg / kg /天服用。这些剂量提供的全身AUC暴露量比人类100 mg /天的平均治疗暴露量高约2至12倍。对大鼠重复给予依普利农剂量可增加肝结合和甲状腺素的清除率,这通过补偿机制导致TSH水平升高。通过这种啮齿动物特异性机制产生甲状腺肿瘤的药物尚未在人类中显示出相似的作用。

用1000 mg / kg /天依匹乐酮治疗10周的雄性大鼠(AUC是人类100 mg / day剂量的17倍,AUC)精囊和附睾重量减轻,生育力略有降低。以15 mg / kg /天和更高剂量(AUC是人类100 mg / day剂量的5倍的AUC)施用依普利农的狗患有剂量相关的前列腺萎缩症。每天以100 mg / kg /天治疗1年后,前列腺萎缩是可逆的。患有前列腺萎缩的狗没有显示出性欲,性能力或精液质量下降。依匹乐酮在任何剂量下均不受任何试验动物物种的睾丸重量和组织学的影响。

临床研究

心肌梗死后心力衰竭

依普利农急性心肌梗死后心力衰竭疗效和生存率研究(EPHESUS)是一项多国,多中心,双盲,随机,安慰剂对照研究,针对急性心肌梗死伴左室功能不全3至14天后临床稳定的患者左室射血分数[LVEF]≤40%)和糖尿病或HF的临床证据(通过检查或X线胸片或S 3检查发现肺充血)。排除具有瓣膜性或先天性病因的HF患者,梗死后心绞痛不稳定的患者以及血清钾> 5.0 mEq / L或血清肌酐> 2.5 mg / dL的患者。允许患者接受标准的心梗后药物治疗,并通过血管成形术或冠状动脉搭桥术进行血运重建。

随机分配给Inspra的患者每天给予一次25 mg的初始剂量,如果血清钾<5.0 mEq / L,则在4周后每天一次滴定至目标剂量50 mg。如果血清钾水平≥5.5mEq / L,则在研究期间可随时减少或中止剂量[见剂量和给药方法(2.1) ]。

EPHESUS在27个国家/地区的671个中心随机分配了6,632例患者(占美国的9.3%)。研究人群主要是白人(90%,黑人1%,亚洲人1%,西班牙裔6%,其他2%)和男性(71%)。平均年龄为64岁(范围为22至94岁)。通过检查或X线检查,大多数患者出现肺充血(75%),且为Killip II类(64%)。平均射血分数为33%。平均入组时间为心梗后7天。指数MI之前的病史包括高血压(60%),冠心病(62%),血脂异常(48%),心绞痛(41%),2型糖尿病(30%),先前的MI(27%)和HF(15%)。

Inspra的平均剂量为43毫克/天。患者还接受了标准护理,包括阿司匹林(92%),ACE抑制剂(90%),β受体阻滞剂(83%),硝酸盐(72%),loop利尿剂(66%)或HMG-CoA还原酶抑制剂(60%) 。

平均随访患者16个月(0到33个月)。生命状态确诊率为99.7%。

EPHESUS的主要共同终点是(1)任何原因导致的死亡时间,以及(2)首次出现心血管疾病死亡的时间[定义为心源性猝死或因HF,中风或其他疾病的进展而死亡CV原因]或CV住院(定义为HF,心律失常,急性MI或中风进展的住院)。

对于因任何原因死亡的共同主要终点,Inspra组有478例死亡(14.4%),安慰剂组有554例死亡(16.7%)。因斯普拉导致的死亡风险降低了15%[危险比等于0.85(95%置信区间0.75至0.96;对数秩检验,p = 0.008)。 Kaplan-Meier对全因死亡率的估计值如图1所示,而死亡率的组成部分在表5中提供。

图1.全因死亡率的Kaplan-Meier估计
表5. EPHESUS的全因死亡率构成
因斯普拉
(N = 3319)
n(%)
安慰剂
(N = 3313)
n(%)
危险几率p值
因任何原因死亡478(14.4) 554(16.7) 0.85 0.008
简历死亡407(12.3) 483(14.6) 0.83 0.005
非简历死亡60(1.8) 54(1.6)
未知或目击者死亡11(0.3) 17(0.5)

大多数简历死亡归因于猝死,急性心肌梗死和心衰。

如上文所定义,在Cs死亡或住院的共同主要终点发生首次事件的时间更长,在Inspra组中(危险比0.87,95%置信区间0.79至0.95,p = 0.002)。一项分析包括首次发生CV死亡的时间和所有CV住院治疗(心律失常,心绞痛,CV手术,HF,MI,中风,室性心律不齐或其他CV病因进展)显示出较小的影响,危险比为0.92(95%置信区间0.86至0.99; p = 0.028)。综合终点,包括综合全因住院和死亡率,主要是由心血管死亡率驱动的。表6列出了EPHESUS的综合终点,包括全因住院和全因死亡率。

表6. EPHESUS的死亡率或住院率
事件因斯普拉
n(%)
安慰剂
n(%)
*
共同主要端点。
因心力衰竭,中风,心梗或室性心律失常进展而导致的心血管死亡或住院* 885(26.7) 993(30.0)
死亡407(12.3) 483(14.6)
住院治疗606(18.3) 649(19.6)
因HF,中风,MI,室性心律不齐,房性心律不齐,心绞痛,CV程序或其他CV病因进展而导致的CV死亡或住院治疗(PVD;低血压) 1516(45.7) 1610(48.6)
死亡407(12.3) 483(14.6)
住院治疗1281(38.6) 1307(39.5)
全因死亡或住院1734(52.2) 1833(55.3)
死亡* 478(14.4) 554(16.7)
住院治疗1497(45.1) 1530(46.2)

如图2所示,某些亚组的死亡率风险比率各不相同。尽管非高加索人的数量很低(648,10%),但对于Inspra而言,无论是性别还是所有种族或族裔,死亡率风险比率都似乎是有利的。没有HF临床证据的糖尿病患者和75岁以上的患者似乎并未从Inspra的使用中受益。此类亚组分析必须谨慎解释。

对各种CV生物标志物进行的分析未确认降低死亡率的作用机制。

高血压

在3091例高血压患者的临床研究中,已单独或与其他降压药联合评估了Inspra的安全性和有效性。这些研究包括46%的女性,14%的黑人和22%的老年人(年龄≥65)。研究排除了基线血钾升高(> 5.0 mEq / L)和基线肌酐升高(男性通常> 1.5 mg / dL,女性> 1.3 mg / dL)的患者。

在基线舒张压为95至114 mm Hg的患者中进行了两项固定剂量,安慰剂对照的8至12周单药研究,以评估Inspra的降压作用。在这两项研究中,将611例患者随机分配给Inspra,将140例患者随机分配给安慰剂。患者接受Inspra的剂量为每天25 mg至400 mg,既可以是单日剂量,也可以分为两日剂量。在这些研究中,最高剂量为200 mg时,Inspra达到的平均安慰剂减低的袖套血压降低如图3和图4所示。

每天接受Inspra 50 mg至200 mg治疗的患者,谷部的坐式收缩压和舒张压显着下降,与安慰剂相比差异为6–13 mm Hg(收缩压)和3–7 mm Hg(舒张压)。这些效果已通过24小时动态血压监测(ABPM)的评估得到证实。在这些研究中,对24小时ABPM数据的评估表明,每天给药一次或两次的Inspra在整个给药间隔中均保持降压功效。但是,在每天总剂量为100 mg的情况下,每天两次两次以50 mg的Inspra给药比每天一次100 mg产生的谷袖压(4/3 mm Hg)和ABPM(2/1 mm Hg)血压降低更大。

在开始使用Inspra治疗后的2周内,血压明显降低,并且在4周内达到了最大的降压作用。 Stopping Inspra following treatment for 8 to 24 weeks in six studies did not lead to adverse event rates in the week following withdrawal of Inspra greater than following placebo or active control withdrawal. Blood pressures in patients not taking other antihypertensives rose 1 week after withdrawal of Inspra by about 6/3 mm Hg, suggesting that the antihypertensive effect of Inspra was maintained through 8 to 24 weeks.

Blood pressure reductions with Inspra in the two fixed-dose monotherapy studies and other studies using titrated doses, as well as concomitant treatments, were not significantly different when analyzed by age, gender, or race with one exception. In a study in patients with low renin hypertension, blood pressure reductions in Blacks were smaller than those in whites during the initial titration period with Inspra.

Inspra has been studied concomitantly with treatment with ACE inhibitors, ARB, calcium channel blockers, beta-blockers, and hydrochlorothiazide. When administered concomitantly with one of these drugs Inspra usually produced its expected antihypertensive effects.

供应/存储和处理方式

Inspra Tablets are yellow, diamond biconvex, and film-coated. They are debossed with Pfizer on one side.它们的提供方式如下:

剂量Deboss Side 2 NDC 0025-xxxx-xx
瓶/ 30 Bottle/90 Unit dose
Abbreviation: NA=not applicable.
25毫克NSR 25 1710-01 1710-02 1710-03
50毫克NSR 50 1720-03 1720-01 NA

储存在25°C(77°F); excursions permitted to 15–30°C (59–86°F) [See USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

Advise patients receiving Inspra:

  • Not to use potassium supplements or salt substitutes containing potassium without consulting the prescribing physician [see Warnings and Precautions (5.1) ] .
  • To call their physician if they experience dizziness, diarrhea, vomiting, rapid or irregular heartbeat, lower extremity edema, or difficulty breathing [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

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LAB-0079-20.0

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 25 mg Tablet Bottle Label

NDC 0025-1710-01

辉瑞

Inspra ®
(eplerenone) tablets

25毫克

30 Tablets
仅Rx

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 25 mg Tablet Blister Pack

Inspra ®
(eplerenone)
平板电脑

25毫克

GD Searle LLC
Division of Pfizer Inc,
纽约州NY 10017

EXP & LOT AREA

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 25 mg Tablet Blister Pack Box

UNIT DOSE

NDC 0025-1710-03

辉瑞

Inspra ®
(eplerenone) tablets

25毫克

For in-institution use only

100片
仅Rx

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 50 mg Tablet Bottle Label

NDC 0025-1720-03

辉瑞

Inspra ®
(eplerenone) tablets

50毫克

30 Tablets
仅Rx

Inspra
eplerenone tablet, film coated
产品信息
产品类别人体处方药标签物品代码(来源) NDC:0025-1710
行政途径口服DEA时间表
活性成分/活性部分
成分名称实力基础强度
EPLERENONE (EPLERENONE) EPLERENONE 25毫克
非活性成分
成分名称强度
LACTOSE,未填写表格
微晶纤维素
CROSCARMELLOSE SODIUM
HYPROMELLOSE, UNSPECIFIED
月桂基硫酸钠
TALC
硬脂酸镁
二氧化钛
POLYETHYLENE GLYCOL,评论
POLYSORBATE 80
FERRIC OXIDE YELLOW
氧化铁红
产品特征
颜色YELLOW得分没有分数
形状DIAMOND (biconvex)尺寸7mm
味道印记代码Pfizer;NSR;25
包含
打包
项目代码包装说明
1个NDC:0025-1710-01 30片装成1瓶的薄膜
2 NDC:0025-1710-02 1瓶涂膜90片
3 NDC:0025-1710-03 100 BLISTER PACK in 1 BOX, UNIT-DOSE
3 1 TABLET, FILM COATED in 1 BLISTER PACK
行销资讯
营销类别申请号或专着引用营销开始日期营销结束日期
保密协议NDA021437 09/27/2002
Inspra
eplerenone tablet, film coated
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已知共有292种药物与Inspra(依普利农)相互作用。

  • 41种主要药物相互作用
  • 236种中等程度的药物相互作用
  • 15种次要药物相互作用

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检查互动

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最常检查的互动

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  • 别嘌醇
  • 阿司匹林
  • 阿司匹林低强度(阿司匹林)
  • 卡维地洛
  • Coreg(卡维地洛)
  • Crestor(瑞舒伐他汀)
  • 地高辛
  • 迪奥万(缬沙坦)
  • 鱼油(omega-3多不饱和脂肪酸)
  • 速尿
  • 葡萄柚
  • Lasix(速尿)
  • 立普妥(阿托伐他汀)
  • 赖诺普利
  • 二甲双胍
  • 诺华(氨氯地平)
  • Plavix(氯吡格雷)
  • 强的松
  • 泰诺(对乙酰氨基酚)
  • 维生素D3(胆钙化固醇)
  • 华法林

Inspra(依普利农)酒精/食物相互作用

Inspra(依普利农)与酒精/食物有1种相互作用

英普拉(依普利农)疾病相互作用

与Inspra(依普利农)有4种疾病相互作用,包括:

  • II型糖尿病和微量白蛋白尿
  • 高钾血症
  • 肾功能不全
  • 肝病

药物相互作用分类

这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前,请务必咨询您的医疗保健提供者。
重大的具有高度临床意义。避免组合;互动的风险大于收益。
中等具有中等临床意义。通常避免组合;仅在特殊情况下使用。
次要临床意义不大。降低风险;评估风险并考虑使用替代药物,采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。
未知没有可用的互动信息。