耶夫塔纳

Jevtana的适应症和用法

JEVTANA®是与强的松用于治疗患有先与含多西紫杉醇治疗方案治疗转移性去势抗性前列腺癌的治疗组合来表示。

Jevtana用法用量

剂量信息

Jevtana的推荐剂量是基于人体表面积（BSA）的计算得出的，在整个Jevtana治疗期间，每三周以20毫克/平方米2的速度静脉注射一次，每三周一次，口服口服泼尼松10毫克。

根据治疗的医疗保健提供者的判断，可以在选定的患者中使用25 mg / m 2的剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.2） ，不良反应（6.1）和临床研究（14） ]。

在每次服用Jevtana至少30分钟之前，应先进行以下静脉药物治疗，以降低超敏反应的风险和/或严重程度[见警告和注意事项（5.3） ] ：

• 抗组胺药（右氯苯那敏5毫克或苯海拉明25毫克或等效的抗组胺药），
• 皮质类固醇（地塞米松8毫克或同等类固醇），
• H 2拮抗剂（雷尼替丁50 mg或同等H 2拮抗剂）。

推荐使用止吐药，可以根据需要口服或静脉注射[见警告和注意事项（5.3） ]。

Jevtana注射单剂量小瓶在给药前需要稀释两次[参见剂量和用法（2.5） ] 。

不良反应的剂量调整

如表1所示，减少或中断Jevtana剂量以应对不良反应。

需要减少剂量的20 mg / m 2剂量患者应将Jevtana的剂量降低至15 mg / m 2 [见不良反应（6.1） ] 。

需要降低剂量的25 mg / m 2剂量的患者应将Jevtana的剂量降低至20 mg / m 2 。可以考虑将剂量再降低到15 mg / m 2 [见不良反应（6.1） ] 。

肝功能不全的剂量修改

• 轻度肝功能不全（总胆红素> 1至≤1.5×正常上限（ULN）或AST> 1.5×ULN）：以20 mg / m 2的剂量服用Jevtana。
• 中度肝功能不全（总胆红素> 1.5至≤3×ULN和AST =任意）：根据这些患者的耐受性数据，以15 mg / m 2的剂量给予Jevtana；但是，该剂量的疗效尚不清楚。
• 严重肝功能不全（总胆红素> 3×ULN）：严重肝功能不全的患者禁用Jevtana [见警告和注意事项（5.8）和临床药理学（12.3） ]。

与强效CYP3A抑制剂合用的剂量修饰

伴随强CYP3A抑制剂的药物（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，茚地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，替利洛霉素，伏立康唑）可能会增加卡巴他赛的血浆浓度。避免将Jevtana与这些药物合用。如果患者需要同时使用一种强CYP3A抑制剂，考虑减低Jevtana剂量25％ [见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

准备和管理

Jevtana是一种细胞毒性抗癌药。请遵循适用的特殊处理和处置程序[请参阅参考文献（15） ]。如果Jevtana的第一稀释溶液或静脉内输注的第二（最终）稀释液应与皮肤或粘液接触，请立即用肥皂和水彻底清洗。

请勿使用PVC输液容器或聚氨酯输液器来准备和管理Jevtana输液。

Jevtana不应与任何其他药物混合。

制备

在混合和稀释之前，请仔细阅读整个章节。 Jevtana在给药前需要稀释两次。请遵循以下提供的制备说明，因为不正确的制备可能会导致用药过量[请参见剂量（10） ]。

注意： Jevtana注射液和稀释剂瓶均包含过量填充物，以补偿制备过程中的液体损失。这种过量填充可确保在用随附的稀释剂的全部内容物稀释后，存在包含10 mg / mL Jevtana的初始稀释溶液。

检查Jevtana注射液和随附的稀释瓶。 Jevtana注射剂是透明的黄色至棕黄色粘稠溶液。

步骤1 –第一次稀释

首先必须将每瓶60 mg / 1.5 mL的Jevtana（卡巴他赛）与所提供的稀释剂的全部内容物混合。复溶后，所得溶液包含10 mg / mL的Jevtana。

转移稀释剂时，将针头对准Jevtana小瓶的内壁并缓慢注入以限制泡沫。取下注射器和针头，并通过反复颠倒至少45秒轻轻混合初始稀释溶液，以确保药物和稀释剂充分混合。不要摇晃。

让溶液静置几分钟，以使泡沫消散，并检查溶液是否均匀且不包含可见的颗粒物。在继续准备过程之前，不需要所有泡沫消散。

所得的初始稀释的Jevtana溶液（卡巴他赛10 mg / mL）在给药前需要进一步稀释。应立即（在30分钟内）进行第二次稀释以获得最终输注，如步骤2所述。

第2步–第二次（最终）稀释

使用校准的注射器从步骤1中制备的含有10 mg / mL的Jevtana溶液中取出推荐剂量，并进一步稀释到250 mL不含PVC的无菌容器中，以0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液的形式注入。如果需要大于65 mg的Jevtana剂量，请使用较大体积的输注介质，以使浓度不超过0.26 mg / mL的Jevtana。 Jevtana最终输液的浓度应在0.10 mg / mL和0.26 mg / mL之间。

取下注射器，并轻轻颠倒袋子或瓶子，彻底混合最终的输液。

由于最终的输注溶液过饱和，因此可能会随时间结晶。如果发生这种情况，请勿使用并丢弃。

充分准备的Jevtana输注溶液（在0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液中）应在环境温度下8小时内（包括1小时输注）使用，或总共使用24小时（包括1小时）输注）在冷藏条件下。

丢弃所有未使用的部分。

行政

给药前目视检查颗粒物，任何晶体和变色。如果Jevtana的第一稀释溶液或第二（最终）输注溶液不清楚或似乎有沉淀，应将其丢弃。

给药期间使用标称孔径为0.22微米（也称为0.2微米）的在线过滤器。

最终的Jevtana输液应在室温下以一小时的输液方式静脉内给药。

剂型和优势

Jevtana（卡巴他赛）注射液作为试剂盒提供，包括以下成分：

• 卡巴他赛注射液：60 mg / 1.5 mL;黄色至棕黄色透明粘稠溶液
• 稀释剂：5.7毫升的13％（w / w）乙醇水溶液;透明无色溶液

禁忌症

Jevtana禁用于以下患者：

• 中性粒细胞计数≤1,500 / mm 3 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 卡巴他赛或其他由聚山梨酯80配制的药物发生严重超敏反应的历史[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 严重肝功能损害（总胆红素> 3×ULN） [请参阅警告和注意事项（5.8） ]

警告和注意事项

骨髓抑制

嗜中性粒细胞≤1,500/ mm 3的患者禁用Jevtana [见禁忌症（4） ] 。密切监测血红蛋白<10 g / dL的患者。

骨髓抑制表现为中性粒细胞减少，贫血，血小板减少和/或全血细胞减少。据报道中性粒细胞减少死亡。

在一项针对先前接受过治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机试验（TROPIC）中，五名患者（1.3％）因感染（败血症或败血性休克）死亡。全部患有4级中性粒细胞减少症，其中一名患有发热性中性粒细胞减少症。另有一名患者的死亡归因于中性粒细胞减少症，而没有记录的感染。 22名（6％）患者因中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染或败血症而中止Jevtana治疗。 Jevtana组中导致治疗中断的最常见不良反应是中性粒细胞减少（2％）。在随机试验中，在接受Jevtana治疗的患者中有82％观察到3-4级中性粒细胞减少。

在随机试验（PROSELICA）上比较在先前治疗的转移性去势抗性前列腺癌的两个剂量JEVTANA的，8名患者（1％）20毫克/米2臂和在25毫克/米2 15例（3％）手臂死于感染；其中，在治疗的前30天内，在20 mg / m 2的手臂上发生4例死亡，在25 mg / m 2的手臂上发生8例死亡。

据报道接受Jevtana 20 mg / m 2的患者感染性不良反应较少。在20 mg / m 2的手臂上有160名患者（28％）经历了1-4级感染，在25 mg / m 2的手臂上经历了227级患者（38％）。在20 mg / m 2的手臂上有57名患者（10％）经历了3-4级感染，在25 mg / m 2的手臂上有120患者（20％）经历了3级感染。在这两个方面证明了总生存率不逊色[见临床研究（14） ]。

根据G-CSF的使用指南和Jevtana的不良反应情况，建议对具有高风险临床特征的患者（年龄较大，表现状态差，发热性中性粒细胞减少的发作，广泛的先前辐射口，营养状况不佳或其他严重合并症），使他们容易因长期中性粒细胞减少症而增加并发症。尚未研究接受Jevtana的患者使用G-CSF进行初步预防的有效性。在所有中性粒细胞减少症并发症风险增加的患者中，应考虑使用G-CSF并进行二级预防。

在第1周期期间以及之后的每个治疗周期之前，每周必须监测全血细胞计数，以便可以根据需要调整剂量[见剂量和用法（2.2） ] 。

老年患者毒性增加

在一项随机试验（TROPIC）中，在最后一次服用Jevtana的30天内，有2％（3/131）<65岁的患者和6％（15/240）≥65岁的患者死于疾病进展以外的原因。 ≥65岁的患者更有可能发生某些不良反应，包括中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。 ≥65岁的患者与年轻患者相比，以下3-4级不良反应的发生率更高；中性粒细胞减少症（87％vs 74％）和发热性中性粒细胞减少症（8％vs 6％）。

在一项比较两剂Jevtana的随机临床试验（PROSELICA）中，在开始服用Jevtana的30天内，由于感染引起的死亡发生在20 mg / m 2臂上的0.7％（4/580）患者和1.3％（8/595）的患者中25 mg / m 2手臂的患者；所有这些患者均> 60岁。

在PROSELICA中，在20 mg / m 2的臂架上，小于65岁的患者中有3％（5/178）和≥65岁的2％（9/402）≥30岁的患者死于疾病进展以外的原因最后一剂Jevtana。在25 mg / m 2的手臂上，年龄<65岁的2％（3/175）的患者和≥65岁的5％（20/420）≥65岁的患者死于上次Jevtana剂量后30天内的疾病进展以外的原因[参见不良反应（6）和在特定人群中的使用（8.5） ] 。

过敏反应

注射Jevtana后几分钟内可能会发生超敏反应，因此应有用于治疗低血压和支气管痉挛的设施和设备。可能会出现严重的超敏反应，可能包括全身性皮疹/红斑，低血压和支气管痉挛。

在开始注射Jevtana之前对所有患者进行预治疗[见剂量和给药方法（2.1） ] 。密切观察患者的超敏反应，尤其是在第一次和第二次输注期间。严重的超敏反应需要立即停止Jevtana输注并进行适当的治疗。在对卡巴他赛或由聚山梨酯80配制的其他药物有严重超敏反应史的患者中禁用Jevtana [见禁忌症（4） ] 。

胃肠道不良反应

有时可能会出现恶心，呕吐和严重腹泻。随机临床试验中发生了与腹泻和电解质紊乱有关的死亡。对于严重的腹泻和电解质紊乱，可能需要采取强化措施。建议使用止吐药。根据需要使用补液，止泻药或止吐药治疗患者。如果患者出现≥3级腹泻，可能需要延迟治疗或减少剂量[见剂量和用法（2.2） ]。

据报道，接受Jevtana治疗的患者发生胃肠道出血和穿孔，肠梗阻，小肠结肠炎，中性粒细胞减少性小肠结肠炎，包括致命的结局[见不良反应（6.2） ] 。中性粒细胞减少症，年龄，使用类固醇，同时使用非甾体抗炎药，抗血小板治疗或抗凝剂以及有骨盆放疗，粘连，溃疡和胃肠道出血史的患者可能会增加风险。

腹部疼痛和压痛，发烧，持续性便秘，腹泻（有或没有中性粒细胞减少症）可能是严重胃肠道毒性的早期表现，应立即进行评估和治疗。可能需要延迟或终止Jevtana治疗。

先前接受过放射治疗的患者中胃肠道不良反应的发生率更高。在PROSELICA中，据报告有41％（297/732）接受过先前放疗的患者出现腹泻，而有27％（118/443）没有接受过放疗的患者出现了腹泻。在先前接受过放射治疗的患者中，与服用20 mg / m 2的患者相比，服用25 mg / m 2的患者有更多的腹泻。

肾功能衰竭

在随机临床试验（TROPIC）中，接受Jevtana治疗的患者中有4％发生了任何等级的肾衰竭，其中包括4例致命的病例。大多数病例与脓毒症，脱水或阻塞性尿毒症有关[见不良反应（6.1） ] 。一些因肾功能衰竭导致的死亡没有明确的病因。应该采取适当的措施来确定肾衰竭的原因并积极治疗。

包括膀胱炎在内的泌尿系统疾病

在先前接受盆腔放疗的患者中，Jevtana报道了膀胱炎，放射性膀胱炎和血尿，包括需要住院的血尿[见不良反应（6.2） ] 。在PROSELICA中，分别有1.2％和1.5％的先前接受过放射治疗的患者报告了膀胱炎和放射性膀胱炎。据报道有19.4％的先前接受过放疗的患者血尿和14.4％的没有接受过先前放疗的患者血尿。辐射召回引起的膀胱炎可能在Jevtana治疗的后期发生。监测先前在Jevtana期间接受盆腔放射治疗的膀胱炎体征和症状的患者。发生严重出血性膀胱炎的患者中断或停用Jevtana。治疗严重的出血性膀胱炎可能需要药物和/或手术支持治疗。

呼吸系统疾病

间质性肺炎/肺炎，间质性肺疾病和急性呼吸窘迫综合征已有报道，可能与致命的预后相关[见不良反应（6.2） ] 。潜在肺部疾病患者发生这些事件的风险可能更高。感染时可能会发生急性呼吸窘迫综合征。

如果出现新的或恶化的肺部症状，请中断Jevtana。密切监测，及时调查并适当治疗接受Jevtana的患者。考虑停产。必须仔细评估恢复Jevtana治疗的益处。

在肝功能不全患者中使用

卡巴他赛在肝脏中广泛代谢。

严重肝功能不全（总胆红素> 3×ULN）的患者禁用Jevtana [见禁忌症（4） ] 。根据这些患者的耐受性数据，对于轻度（总胆红素> 1至≤1.5×ULN或AST> 1.5×ULN）和中度（总胆红素> 1.5至≤3.0×ULN和任何AST）肝损伤的患者，应减少剂量患者[参见剂量和用法（2.3）和在特定人群中的使用（8.7） ] 。对于轻度和中度肝功能不全的患者，应谨慎服用Jevtana，并密切监测安全性。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究的结果及其作用机理，耶夫塔纳对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，怀孕小鼠在器官发生过程中静脉内施用卡巴他赛导致的胚胎和胎儿死亡低于推荐的最大人类剂量（约为推荐人类剂量的C max的0.06倍）。建议男性和有生殖能力的女性伴侣在治疗期间以及末次服用Jevtana后三个月内使用有效的避孕药[见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

不良反应

标签的另一部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 老年患者毒性增加[见警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肾衰竭[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 包括膀胱炎在内的泌尿系统疾病[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 呼吸系统疾病[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 在肝功能不全患者中使用[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

TROPIC试验（与米托蒽醌相比，Jevtana +泼尼松）

与米托蒽醌加泼尼松相比，在随机TROPIC试验中治疗的371例转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，评估了Jevtana联合泼尼松的安全性。

据报道，在接受最后一次研究用药的30天内，除疾病进展以外的其他原因导致的死亡，有18（5％）的Jevtana治疗患者和3（<1％）的米托蒽醌治疗患者。在接受Jevtana治疗的患者中，最常见的致命不良反应是感染（n = 5）和肾衰竭（n = 4）。绝大部分与致命感染相关的不良反应（5名患者中有4名）是在单剂Jevtana之后发生的。在接受Jevtana治疗的患者中，其他致命的不良反应包括心室纤颤，脑出血和呼吸困难。

最常见的（≥10％）1至4级不良反应是贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症，腹泻，疲劳，恶心，呕吐，便秘，乏力，腹痛，血尿，背痛，厌食症，周围神经病，发热，呼吸困难，消化不良，咳嗽，关节痛和脱发。

接受Jevtana的患者中最常见的（≥5％）3-4级不良反应是中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，高热性中性粒细胞减少，腹泻，疲劳和乏力。

18％的接受Jevtana的患者和8％的接受米托蒽醌的患者因药物不良反应而终止治疗。导致Jevtana组中止治疗的最常见不良反应是中性粒细胞减少和肾衰竭。据报道，在接受Jevtana治疗的患者中有12％的患者减少剂量，而接受米托蒽醌治疗的患者中有4％的患者减少了剂量。据报道，在接受Jevtana治疗的患者中有28％的患者出现剂量延迟，而接受米托蒽醌治疗的患者中有15％的患者出现剂量延迟。

PROSELICA试验（两次服用Jevtana的比较）

在一项非自卑，多中心，随机，开放标签研究（PROSELICA）中，先前用含多西他赛治疗的1175例转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受了25 mg / m 2的Jevtana治疗（n = 595）或20 mg / m 2 （n = 580）的剂量。

在20 mg / m 2的22位患者（3.8％）和25 mg / m 2的32位（5.4％）患者中报告了上次研究药物使用后30天内的死亡。在接受Jevtana治疗的患者中，最常见的致命不良反应与感染有关，这种情况更常见于25 mg / m 2臂（n = 15）而不是20 mg / m 2臂（n = 8）。在接受Jevtana治疗的患者中，其他致命的不良反应包括脑出血，呼吸衰竭，麻痹性肠梗阻，腹泻，急性肺水肿，弥散性血管内凝血，肾衰竭，猝死，心脏骤停，缺血性中风，憩室穿孔和心肾综合征。

25 mg / m 2与20 mg / m 2的患者相比，发生1至4级不良反应的发生率更高，≥5％是白细胞减少症，中性粒细胞减少，血小板减少，发热性中性粒细胞减少，食欲下降，恶心，腹泻，无力和血尿。

25 mg / m 2与20 mg / m 2的患者相比，白细胞减少，中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率更高，发生3-4级的不良反应≥5％。

20 mg / m 2组中有17％的患者因药物不良反应而终止治疗，而25 mg / m 2组中有20％的患者中止治疗。导致治疗中断的最常见不良反应是疲劳和血尿。 20 mg / m 2组的患者接受中位数为6个周期（中位持续时间为18周），而25 mg / m 2组的患者接受中位数为7个周期（中位持续时间为21周）。在25 mg / m 2组中，有128名患者（22％）的剂量从25 mg / m 2降低到19 mg（m％），有19名患者（3％）的剂量从20 mg / m 2降低到15 mg / m 2 ，其中1名患者（ 0.2％）的剂量从15降至12 mg / m 2 。在20 mg / m 2组中，有58位患者（10％）的剂量从20降低至15 mg / m 2 ，有9位患者（2％）的剂量从15降至12 mg / m 2 。