心动过速说明

Procardia®（硝苯地平）是一种抗心绞痛药物，属于一类药理作用，即钙通道阻滞剂。硝苯地平是3,5-吡啶二甲酸，1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-，二甲基酯，C 17 H 18 N 2 O 6 ，其结构式为：

硝苯地平是一种黄色结晶物质，几乎不溶于水，但溶于乙醇。它的分子量为346.3。 Procardia胶囊被配制成口服软胶囊，每片含10 mg或20 mg硝苯地平。

制剂中的惰性成分为：甘油；薄荷油;聚乙二醇;软明胶胶囊（包含黄色6，可能包含红色氧化铁和其他惰性成分）和水。 10毫克胶囊还含有糖精钠。

Procardia-临床药理学

Procardia是钙离子流入抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可抑制钙离子跨膜流入心肌和平滑肌。心肌和血管平滑肌的收缩过程取决于细胞外钙离子通过特定离子通道进入这些细胞的运动。 Procardia有选择地抑制钙离子跨心肌和血管平滑肌细胞膜的流入，而不会改变血清钙的浓度。

作用机理

这种抑制缓解心绞痛的确切方法尚未完全确定，但至少包括以下两种机制：

在正常和缺血区域，Procardia都会扩张主要的冠状动脉和冠状动脉，并且是自发性或麦角新碱诱导的冠状动脉痉挛的有效抑制剂。此属性增加了冠状​​动脉痉挛患者的心肌氧输送，并负责心绞痛在血管痉挛性（心绞痛或变种）心绞痛中的有效性。目前尚不清楚这种作用是否在经典型心绞痛中起任何作用，但是运动耐量的研究并未显示最大运动速率-压力乘积的增加，最大运动速率-压力乘积是一种广泛接受的氧利用度量。这表明，一般而言，痉挛缓解或冠状动脉扩张不是经典型心绞痛的重要因素。

Procardia通过扩张外周小动脉并减少心脏可抵抗的总外周阻力（后负荷）来定期降低静止和给定运动水平下的动脉压。心脏的这种减轻负担减少了心肌的能量消耗和氧气需求，并可能解释了心律失常在慢性稳定型心绞痛中的有效性。

药代动力学与代谢

口服给药后，Procardia被迅速充分吸收。口服10分钟后可在血清中检测到该药物，峰值血药水平大约在30分钟内出现。生物利用度与10到30 mg的剂量成比例；半衰期不随剂量而显着变化。口服Procardia胶囊并完整吞咽，咬和吞咽或舌下咬和固定时，相对生物利用度几乎没有差异。但是，吞咽前完全吞咽胶囊会比吞咽完好后的血浆浓度稍早些（10毫克后10分钟为27 ng / mL）。它与血清蛋白高度结合。 Procardia被广泛地转化为无活性的代谢产物，大约80％的Procardia和代谢产物通过肾脏消除。硝苯地平在血浆中的半衰期约为2小时。由于肝的生物转化是硝苯地平处置的主要途径，因此慢性肝病患者的药代动力学可能会改变。肝功能不全（肝硬化）患者比健康志愿者具有更长的处置半衰期和更高的硝苯地平生物利用度。硝苯地平的血清蛋白结合度很高（92-98％）。肾或肝功能不全患者的蛋白质结合可能会大大降低。

在健康受试者中，老年受试者（6.7小时）的BID持续释放硝苯地平制剂（既不是Procardia胶囊也不是Procardia XL（硝苯地平）缓释片）的消除半衰期较长，而年轻受试者（3.8 h）则更长口服。静脉内给药后，老年人（348 ml / min）的清除率也降低了。

硝苯地平与葡萄柚汁的共同给药导致硝苯地平AUC和Cmax大约增加2倍，而半衰期不变。升高的血浆浓度很可能是由于抑制了CYP 3A4相关的首过代谢。

血液动力学

像其他慢通道阻滞剂一样，Procardia对孤立的心肌组织产生负性肌力作用。在完整的动物或人类中很少见到这种情况，可能是由于对其血管舒张作用的反射反应。在男性中，Procardia导致周围血管阻力降低以及收缩压和舒张压下降，通常适度（收缩压5-10mm Hg），但有时更大。通常心率会略有增加，这是对血管舒张的反应。对具有正常心室功能的患者进行的心功能测量通常发现心脏指数略有增加，而对射血分数，左心室舒张末期压力（LVEDP）或容量（LVEDV）没有重大影响。对于心室功能受损的患者，大多数急性研究表明其射血分数增加和左心室充盈压降低。

电生理效应

尽管像其他同类动物一样，Procardia会降低离体心肌制剂中的窦房结功能和房室传导，但在完整动物或人类的研究中尚未见到这种效果。在正式的电生理研究中，主要是在传导系统正常的患者中，Procardia并没有延长房室传导，延长窦房结恢复时间或减慢窦房速度的趋势。

心律失常的适应症和用法

I.血管痉挛性心绞痛

经以下任何一项标准证实，心包（硝苯地平）适用于血管痉挛性心绞痛的治疗：1）静息型心绞痛的典型模式伴有ST段抬高； 2）麦角新碱引起的心绞痛或冠状动脉痉挛，或3）经血管造影证实冠状动脉痉挛。在那些接受了血管造影的患者中，只要满足上述标准，则存在明显的固定性阻塞性疾病并不与血管痉挛性心绞痛的诊断不相容。在临床表现提示可能存在血管痉挛成分但尚未确认血管痉挛的情况下，例如在疼痛对运动的阈值有变化或心绞痛对硝酸盐和/或适当剂量的β受体阻滞剂无耐性的情况下，也可以使用心包膜炎。

二。慢性稳定型心绞痛
（与古典努力有关的心绞痛）

对于有稳定症状但尽管有足够剂量的β受体阻滞剂和/或有机硝酸盐或不能耐受这些药物的患者，Procardia可用于治疗慢性稳定型心绞痛（努力相关型心绞痛），但无血管痉挛的迹象。

在慢性稳定型心绞痛（与努力有关的心绞痛）中，Procardia在长达八周的对照试验中可有效降低心绞痛发作频率和增加运动耐量，但对这些患者的持续有效性和长期安全性的确认尚不完整。

在少数患者中进行的对照研究表明，在慢性稳定型心绞痛患者中，同时使用Procardia和β受体阻滞剂可能是有益的，但可用信息不足以自信地预测并发治疗的效果，尤其是对于左心室受损的患者功能或心脏传导异常。引入此类伴随疗法时，由于药物的综合作用可能导致严重的低血压，因此必须密切监测血压。 （请参阅警告。）

禁忌症

已知对Procardia的超敏反应。

警告事项

低血压

尽管在大多数患者中，Procardia的降压作用适度且耐受性良好，但偶尔的患者却耐受性过高且耐受性差。这些反应通常发生在初始滴定过程中或随后的向上剂量调整时。尽管患者很少仅靠心动过速经历过低血压，但在同时接受β受体阻滞剂治疗的患者中这种情况可能更常见。尽管未经批准用于此目的，但已将Procardia和其他速释硝苯地平胶囊用于（口服和舌下）急性降压。大量有据可查的报告描述了以这种方式使用速释硝苯地平时发生严重低血压，心肌梗塞和死亡的情况。不应使用Procardia胶囊来降低血压。

Procardia和其他速释硝苯地平胶囊也已用于长期控制原发性高血压，尽管还没有进行适当控制的研究来确定这种治疗的合适剂量或剂量间隔。心包胶囊不应用于控制原发性高血压。

几项控制良好的随机试验研究了刚刚释放的硝苯地平在刚刚患有心肌梗塞的患者中的使用。在所有这些试验中，速释硝苯地平似乎没有提供任何益处。在某些试验中，接受速释硝苯地平的患者的结局明显比接受安慰剂的患者差。在心肌梗塞后的第一周或两周内，不应服用心包胶囊，在急性冠脉综合征（可能即将发生梗塞）的情况下，也应避免使用它们。

据报道，接受Procardia并接受β受体阻滞剂并使用高剂量芬太尼麻醉进行冠状动脉搭桥手术的患者，存在严重的低血压和/或体液需求增加。与高剂量芬太尼的相互作用似乎是由于Procardia和β受体阻滞剂的组合引起的，但不能排除仅在有少量芬太尼的Procardia，其他外科手术过程中或与其他麻醉性镇痛药一起发生的可能性。出来。在考虑使用大剂量芬太尼麻醉进行手术的经Procardia治疗的患者中，医生应意识到这些潜在的问题，如果患者的条件允许，应留出足够的时间（至少36小时）以将Procardia冲洗掉。手术前的身体。

心绞痛和/或心肌梗塞增加

很少有患者，特别是那些患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，在开始心动过速时或在剂量增加时，已发展为有记录的心绞痛或急性心肌梗死的频率，持续时间和/或严重性增加。这种作用的机制尚未建立。

Beta Blocker退出

最近从β受体阻滞剂退出的患者可能会出现伴有心绞痛增加的退出综合征，这可能与对儿茶酚胺的敏感性增加有关。开始进行心动过速治疗不会阻止这种情况的发生，并且可能会通过引起反射性儿茶酚胺释放而加剧这种情况。偶有报道称β受体阻滞剂撤药和心动过速发作会增加心绞痛。重要的是，如果可能的话，逐渐减少β受体阻滞剂，而不是在开始Procardia之前突然停止使用它们。

充血性心力衰竭

通常很少接受β受体阻滞剂治疗的患者在开始Procardia后会出现心力衰竭。主动脉瓣狭窄的患者发生此类事件的风险可能更高，因为由于其固定的阻抗流经主动脉瓣，预计Procardia的卸载作用对这些患者的益处较小。

预防措施

一般

由于Procardia会降低外周血管阻力，因此建议在初次给药和Procardia滴定期间仔细监测血压。对于已经服用已知会降低血压的药物的患者，特别建议仔细观​​察。 （请参阅警告。）

轻度至中度的外周水肿，通常与动脉血管舒张有关，而不是由于左心室功能不全，约有十分之一的患者接受过Procardia（硝苯地平）治疗。这种水肿主要发生在下肢，通常对利尿剂治疗有反应。对于患有心绞痛并发充血性心力衰竭的患者，应注意将周围性水肿与左心室功能障碍加重区分开。

实验室测试

已经注意到稀有的，通常是短暂的但偶尔会显着升高的酶，例如碱性磷酸酶，CPK，LDH，SGOT和SGPT。在大多数情况下，与Procardia治疗的关系尚不确定，但在某些情况下则可能。这些实验室异常很少与临床症状相关。然而，据报道胆汁淤积伴有或不伴黄疸。据报道过敏性肝炎罕见。

像其他钙通道阻滞剂一样，Procardia会降低体外的血小板聚集。有限的临床研究表明，在某些Procardia患者中，血小板凝集程度有中等程度但统计学上显着的下降，出血时间增加。认为这是抑制钙穿过血小板膜转运的功能。这些发现没有临床意义。

有或没有溶血性贫血的直接Coombs阳性试验已有报道，但无法确定Procardia给药与该实验室试验阳性（包括溶血）之间的因果关系。

尽管Procardia已被安全地用于肾功能不全的患者，并据报导起了有益的作用，但在某些情况下，据报道在已有慢性肾功能不全的患者中，BUN和血清肌酐的升高罕见且可逆。在大多数情况下，与Procardia治疗的关系尚不确定，但在某些情况下则可能。

药物相互作用

（请参见适应症和用法和警告。）在一项非比较性临床试验中，有1400多例患者的经验表明，同时服用Procardia和β-受体阻滞剂通常耐受性良好，但偶尔有文献报道表明该组合可能增加充血性心力衰竭，严重低血压或心绞痛加重的可能性。

Procardia可以与硝酸盐安全地合用，但尚无对照研究来评估这种组合的抗心绞痛效力。

由于已有关于地高辛水平升高的患者的单独报告，并且地高辛与硝苯地平之间可能存在相互作用，因此建议在启动，调整和停用硝苯地平时监测地高辛水平，以避免数字化过度或不足。

很少有奎尼丁与硝苯地平之间相互作用的报告（血浆奎尼丁水平降低）。

很少有报道报告服用Procardia的香豆素抗凝剂患者的凝血酶原时间增加。但是，与Procardia治疗的关系尚不确定。

一项针对六名健康志愿者的研究显示，西咪替丁每天1000 mg和硝苯地平每天40 mg服用一周后，硝苯地平的血浆峰值峰值（80％）和曲线下面积（74％）显着增加。天。雷尼替丁的产生较小，无明显增加。该作用可能由西咪替丁对肝细胞色素P-450的已知抑制作用介导，该酶系统可能负责硝苯地平的首过代谢。如果正在接受西咪替丁的患者开始硝苯地平治疗，建议谨慎滴定。

其他互动

硝苯地平与葡萄柚汁的共同给药可导致硝苯地平AUC和Cmax大约增加2倍，而半衰期不变。升高的血浆浓度很可能是由于抑制了CYP 3A4相关的首过代谢。应避免硝苯地平与葡萄柚汁并用。

致癌，诱变，生育力受损

硝苯地平口服给大鼠两年，未显示有致癌性。当在交配前给予大鼠时，硝苯地平会导致生育力下降，其剂量约为最大推荐人类剂量的30倍。有文献报告称，服用推荐剂量的硝苯地平的少数不育男子在体外结合和受精的能力导致精子能力的可逆降低。体内诱变性研究为阴性。

怀孕

硝苯地平已被证明可在大鼠和兔子中产生致畸作用，包括与苯妥英报道的数字异常相似的数字异常。据报道，数字异常与二氢吡啶类的其他成员一起发生，可能是子宫血流受损的结果。硝苯地平的给药与多种胚胎毒性，胎盘毒性和胎儿毒性作用有关，包括发育不良的胎儿（大鼠，小鼠，兔子），肋骨畸形（小鼠），left裂（小鼠），小胎盘和绒毛膜绒毛发育不全（猴子），胚胎和胎儿死亡（大鼠，小鼠，兔子），以及妊娠/新生儿存活时间延长（大鼠；未在其他物种中进行评估）。以毫克/千克计，与动物致畸胎毒性或胎儿毒性有关的所有剂量均高于建议的人类最大剂量120毫克/天（3.5至42倍）。以mg / m 2为基础，有些剂量高于建议的最大人类剂量，有些低于推荐的最大人类剂量，但均在一个数量级内。在猴中与胎盘毒性作用有关的剂量以mg / m 2为基础，等于或低于建议的最大人类剂量。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Procardia。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。不建议在儿科人群中使用。

老人用

尽管小型药代动力学研究发现半衰期增加，Cmax和AUC升高（请参阅《临床药理学：药代动力学和代谢》 ） ，但硝苯地平的临床研究并未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

自发报告不良反应的多剂量美国和国外对照研究中，不良反应频繁发生，但通常并不严重，很少需要中断治疗或调整剂量。大多数是Procardia的血管舒张作用的预期结果。

在美国，超过2100名患者也有大量不受控制的经历。大多数患者患有血管痉挛或抵抗性心绞痛，大约一半患者接受了β-肾上腺素能阻断剂的伴随治疗。最常见的不良事件是：

发生率约10％

心血管：外周水肿
中枢神经系统：头晕或头昏眼花
胃肠道：恶心
全身性：头痛和潮红，无力

发生率约5％

心血管：短暂性低血压

发生率2％以下

心血管：心lp
呼吸道：鼻和胸充血，呼吸急促
胃肠道：腹泻，便秘，痉挛，肠胃气胀
肌肉骨骼：炎症，关节僵硬，肌肉痉挛
中枢神经系统：晃动，神经质，紧张不安，睡眠障碍，视力模糊，平衡困难
其他：皮炎，瘙痒，荨麻疹，发烧，出汗，发冷，性困难

发生率约0.5％

心血管疾病：晕厥（主要伴随初次给药和/或剂量增加），红斑性肌痛

发生率小于0.5％

血液学：血小板减少症，贫血，白细胞减少症，紫癜
胃肠道：过敏性肝炎
面部和喉咙：血管性水肿（少数患者多为口咽水肿，有呼吸困难），牙龈增生
中枢神经系统：抑郁症，偏执综合征
特殊感觉：血浆水平峰值时的暂时性失明，耳鸣
泌尿生殖系统：夜尿，多尿
其他：患有ANA（+）的关节炎，剥脱性皮炎，女性乳房发育
肌肉骨骼：肌痛

这些副作用中的几种似乎与剂量有关。每天少于60 mg的剂量中约有25名患者发生周围水肿，每天120 mg或以上的患者中约有八分之一发生周围水肿。短暂性低血压通常为轻度至中度，很少需要中断治疗，其中50名患者中的一名每天少于60 mg，而20名患者中的一名每天120 mg或更多。

极少数情况下，采用Procardia治疗会导致心绞痛疼痛，这可能是由于低血压引起的。短暂性单眼视力丧失也已发生。

另外，在这些患者中观察到更严重的不良事件，无法与疾病的自然病史区分开。但是，这些事件中的某些或许多仍然与毒品有关。约4％的患者发生心肌梗塞，约2％的患者发生充血性心力衰竭或肺水肿。少于0.5％的患者发生室性心律不齐或传导障碍。

在接受Procardia并伴有β受体阻滞剂治疗的1000多个患者亚组中，不良经历的模式和发生率与整个Procardia（硝苯地平）治疗组的患者无异。 （请参阅注意事项。）

在诊断为充血性心力衰竭和心绞痛（约占患者总数的10％）的大约250位患者的亚组中，八分之一的患者中出现头晕或头昏，周围水肿，头痛或潮红。低血压发生在约20名患者中。晕厥发生在约250名患者中的一名患者中。心肌梗塞或充血性心力衰竭的症状分别在15名患者中的一名患者中发生。心房或室性心律不齐分别在150名患者中的一名患者中发生。

在售后的经验中，很少有硝苯地平引起的剥脱性皮炎的报道。关于剥脱性或大疱性皮肤不良事件（例如多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死症）和光敏反应的报道很少。

过量

硝苯地平过量的经验有限。通常，硝苯地平的过量使用会导致明显的低血压，需要积极的心血管支持，包括监测心血管和呼吸功能，四肢升高以及明智地使用钙输注，加压剂和液体。肝功能受损的患者有望延长硝苯地平的清除。由于硝苯地平具有高度的蛋白质结合能力，因此透析不会有任何好处。然而，血浆置换术可能是有益的。

心前剂量和给药

必须通过滴定确定抑制心绞痛所需的Procardia剂量，并且患者可以耐受。剂量过多会导致低血压。

应从10 mg胶囊开始治疗。起始剂量为1粒10毫克胶囊，每天吞服3次。通常的有效剂量范围是每天3次，每次10-20 mg。一些患者，尤其是那些有冠状动脉痉挛迹象的患者，仅对更高剂量，更频繁的给药或两者兼有。在此类患者中，每天20到30毫克的剂量三至四次可能有效。很少需要每天120毫克以上的剂量。不建议每天超过180毫克。

在大多数情况下，Procardia滴定应持续7到14天，以便医生可以评估对每种剂量水平的反应并监测血压，然后再继续加大剂量。

如果症状足够，只要对患者进行频繁评估，可以更快地进行滴定。根据患者的身体活动水平，发作频率和舌下硝酸甘油消耗量，在三天的时间内，Procardia的剂量可以从10 mg tid增加到20 mg tid，然后增加到30 mg tid。

在严密观察下住院的患者中，根据控制局部缺血引起的疼痛和心律不齐的需要，剂量可在4至6小时内以10 mg的增量增加。单剂量很少超过30毫克。

应避免硝苯地平与葡萄柚汁并用（见临床药理学和注意事项：其他相互作用） 。

停止使用Procardia时未观察到“反弹效应”。但是，如果必须停用Procardia，则良好的临床实践建议应在医师的密切监督下逐渐减少剂量。

与其他抗心绞痛药物合用

可以根据需要服用舌下硝化甘油，以控制心绞痛的急性表现，尤其是在心动过速滴定过程中。有关将Procardia与β受体阻滞剂或长效硝酸盐并用的信息，请参见预防措施，药物相互作用。

心包如何提供

Procardia软明胶胶囊在以下位置提供：

100瓶：10毫克（NDC 0069-2600-66）
20毫克（NDC 0069-2610-66）

300瓶：10 mg（NDC 0069-2600-72）

胶囊应避光和防潮，并应控制在室温59°至77°F（15°至25°C）下的制造商原始容器中。

仅Rx

LAB-0178-2.0