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仅RX

描述

扎来普隆是吡唑并嘧啶类的非苯并二氮杂催眠药。扎来普隆的化学名称为N- [3-（3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基] -N-乙基乙酰胺。其经验式为C 17 H 15 N 5 O，分子量为305.34。结构式如下所示。

Zaleplon是白色至类白色粉末，几乎不溶于水，微溶于醇或丙二醇。在1至7的pH范围内，其在辛醇/水中的分配系数恒定（log PC = 1.23）。

索纳塔®胶囊含有扎来普隆作为活性成分。非活性成分包括微晶纤维素，预糊化淀粉，二氧化硅，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁，乳糖，明胶，二氧化钛，D＆C黄色＃10，FD＆C蓝色＃1，FD＆C绿色＃3和FD＆C黄色＃5。

临床药理学

药效学和作用机理

奏鸣曲（zaleplon）是具有与苯二氮卓类，巴比妥酸酯或其他具有已知催眠特性的药物无关的化学结构的催眠药，但它与γ-氨基丁酸-苯并二氮杂（GABA-BZ）受体复合物相互作用。据推测，GABA-BZ受体氯化物通道大分子复合物的亚基调节可导致苯二氮卓类药物的某些药理特性，包括动物模型中的镇静，抗焦虑，肌肉松弛和抗惊厥作用。

其他非临床研究也显示，扎来普隆选择性结合位于GABA A /氯离子通道受体复合物的α亚基上的脑omega-1受体，并增强叔丁基-双环磷酸二氢硫酸酯（TBPS）的结合。的扎来普隆的结合研究重组GABA A受体（α1β1γ2 [ω-1]和α2β1γ2 [ω-2]）已经表明，扎来普隆具有对这些受体的亲和性低，与优先结合对omega-1受体。

药代动力学

扎来普仑的药代动力学已经在500多个健康受试者（年轻人和老年人），哺乳母亲以及患有肝病或肾病的患者中进行了研究。在健康受试者中，单次剂量不超过60 mg以及每天一次以15 mg和30 mg给药10天后，已经检查了药代动力学特征。扎来普隆被迅速吸收，达到约1小时的峰值浓度（t max ）的时间和约1小时的终期消除半衰期（t 1/2 ）。扎来普隆每天一次给药不会累积，其药代动力学在治疗范围内呈剂量比例关系。

口服给药后，扎来普隆迅速并几乎完全吸收。口服后约1小时内达到血浆峰值浓度。尽管扎来普仑吸收良好，但其绝对生物利用度约为30％，因为它经历了明显的系统前代谢。

扎来普隆是一种亲脂性化合物，在静脉内（IV）给药后的分布体积约为1.4 L / kg，表明其在血管外组织中的分布很大。体外血浆蛋白结合约为60％±15％，在10 ng / mL至1000 ng / mL范围内与扎来普隆浓度无关。这表明扎来普隆的处置不应对蛋白质结合的改变敏感。扎来普隆的血液与血浆的比率约为1，表明扎来普隆在整个血液中均匀分布，而没有广泛分布到红细胞中。

口服给药后，扎来普隆被广泛代谢，少于1％的剂量在尿液中原样排泄。扎来普隆主要被醛氧化酶代谢，形成5-氧代-扎来普隆。扎来普隆在较小程度上被细胞色素P450（CYP）3A4代谢形成去乙基扎来普隆，该去乙基扎来普隆迅速地（可能是通过醛氧化酶）转化为5-氧代去乙基扎来普隆。然后将这些氧化代谢物转化为葡萄糖醛酸，并在尿液中消除。扎来普隆的所有代谢产物均无药理活性。

口服或静脉内给药后，扎来普隆均被迅速清除，平均t 1/2约为1小时。扎来普隆的口服剂量血浆清除率约为3 L / h / kg，静脉注射扎来普隆血浆清除率约为1 L / h / kg。假设肝血流量正常且扎来普隆的肾脏清除率可忽略不计，则扎来普隆的估计肝提取率约为0.7，表明扎来普隆具有较高的首过代谢。

给予放射性标记剂量的扎来普隆后，尿液中的70％会在48小时内恢复到尿液中（71％会在6天内恢复），几乎全部是扎来普隆代谢产物及其葡糖醛酸。 6天之内，粪便中又有17％被回收，大部分为5-氧代-扎来普隆。

在健康成人的高脂肪/重餐延长相比禁食状态扎来普隆的吸收，由约2小时延迟t最大并且降低C最大值约35％。 Zaleplon AUC和消除半衰期均未受到明显影响。这些结果表明，如果与高脂/重餐一起服用或立即服用，奏鸣曲对睡眠发作的影响可能会降低。

年龄：索纳塔（zaleplon）的药代动力学已在三项研究中针对年龄在65至85岁之间的老年男女进行了研究。 Sonata在老年受试者（包括75岁以上的受试者）中的药代动力学与年轻健康受试者无明显差异。

性别：奏鸣曲在男性和女性中的药代动力学没有显着差异。

种族：zaleplon的药代动力学已在日本受试者中作为亚洲人群的代表进行了研究。对于该组，C max和AUC分别增加了37％和64％。这一发现可能归因于体重的差异，或者可能代表由于饮食，环境或其他因素的差异而导致的酶活性差异。种族对其他种族的药代动力学特征的影响尚未得到很好的表征。

肝功能不全：扎来普仑主要通过肝脏代谢，并经历大量的系统前新陈代谢。因此，代偿性和失代偿性肝硬化患者的扎来普隆口服清除率分别降低了70％和87％，导致平均C max和AUC显着增加（代偿性和代偿性失代偿患者的最大C倍和7倍，与健康受试者相比）。因此，对于轻度至中度肝功能不全的患者，应减少奏鸣曲的剂量（参见剂量和用法）。不建议将Sonata用于严重肝功能不全的患者。

肾功能不全：由于扎来普隆不变的肾脏排泄量不到给药剂量的1％，因此肾功能不全的患者扎来普隆的药代动力学不会改变。轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。严重肾功能不全患者对Sonata的研究不足。

药物相互作用

由于扎来普隆主要由醛氧化酶代谢，而在较小程度上被CYP3A4代谢，因此预期这些酶的抑制剂会降低扎来普隆的清除率，并且预期这些酶的诱导剂会增加其清除率。扎来普隆对华法林（R型和S型），丙咪嗪，乙醇，布洛芬，苯海拉明，硫代哒嗪和地高辛的动力学影响最小。但是，尚未研究扎来普隆对抑制其他药物代谢中涉及的酶的作用。 （请参阅预防措施下的药物相互作用。 ）

临床试验

慢性失眠症患者（n = 3,435）已在12个安慰剂和活性药物对照试验中研究了Sonata（通常以5 mg，10 mg或20 mg的剂量给药）。其中三项试验针对老年患者（n = 1,019）。也曾在短暂性失眠中进行过研究（n = 264）。由于其半衰期非常短，因此研究集中在减少睡眠潜伏期，较少关注睡眠时间和觉醒次数上，这与安慰剂没有一致的差异。还进行了研究以检查对记忆和精神运动功能的影响的时程，并检查退缩现象。

短暂性失眠

在一项双盲，平行组试验中评估了在睡眠实验室第一夜经历短暂失眠的正常成年人，该试验比较了两种剂量的Sonata（5 mg和10 mg）与安慰剂的作用。索纳塔10毫克（而非5毫克）在减少持续性睡眠（LPS）的潜伏期方面优于安慰剂，后者是睡眠开始时间的多导睡眠监测仪。

慢性失眠

非老年患者：

在三项双盲，平行组门诊研究中对成人慢性失眠患者进行了评估，分别为2周疗程中的一项和4周疗程中的两项，比较了Sonata在5 mg，10 mg剂量下的作用，和安慰剂一起服用20毫克，可以主观地衡量他们的入睡时间（TSO）。一般而言，在所有这三项研究的整个过程中，对于TSO而言，Sonata 10 mg和20 mg始终优于安慰剂。尽管两种剂量均有效，但对于20 mg剂量，效果更大且更一致。 5毫克剂量比10毫克和20毫克剂量的疗效差。在这些研究中，Sonata 10 mg和20 mg的睡眠潜伏期比安慰剂少10-20分钟（15％-30％）。

在六个双盲，平行组睡眠实验室研究中评估了患有慢性失眠的成人门诊病人，研究时间从单晚到35晚不等。总体而言，这些研究表明，在治疗的前2个晚上，Sonata 10 mg和20 mg在减轻LPS方面优于安慰剂。在5晚，14晚和28晚研究的较晚时间点，所有治疗组（包括安慰剂组）的LPS均较基线水平降低，因此，在2天以上未观察到Sonata和安慰剂之间的显着差异。晚上。在一项为期35天的研究中，Sonata 10 mg在29和30晚的主要疗效终点降低LPS方面比安慰剂有效得多。

老年患者：

在两个为期2周，双盲，平行组的门诊研究中评估了患有慢性失眠的老年门诊患者，该研究比较了5 mg和10 mg的Sonata与安慰剂对主观睡眠时间（TSO）的影响。在这两项研究的整个过程中，两种剂量的奏鸣曲均优于TSO安慰剂，其影响大小与年轻人相似。 10 mg的剂量倾向于在降低TSO方面具有更大的作用。

一项2夜睡眠实验室研究还评估了患有慢性失眠的老年门诊患者，该研究涉及5 mg和10 mg的剂量。 5 mg和10 mg剂量的Sonata在减少持续睡眠（LPS）的潜伏期方面均优于安慰剂。

通常，在这些研究中，与基线相比，所有治疗组（包括安慰剂）的睡眠时间均略有增加，因此未证明与安慰剂的睡眠时间有显着差异。

记忆障碍

涉及正常受试者单次固定剂量Sonata（10 mg或20 mg）暴露的研究，并在给药后的固定时间（例如1、2、3、4、5、8和10）进行结构化的短期记忆评估小时）通常显示两种剂量在1小时（即扎来普隆的峰值暴露时间）在1小时时短期记忆的预期损害，并且在20毫克后效果会更大。与扎来普隆的快速清除相一致，在一项研究中，给药后2小时就不再存在记忆障碍，在3-4小时后的任何研究中都没有。尽管如此，在大型的上市前临床试验中自发报告不良事件，发现Sonata和安慰剂之间第二天失忆的风险有所不同（3％比1％），并且该事件的明显剂量依赖性（参见ADVERSE REACTIONS ）。

镇静/精神运动作用

这项研究涉及正常受试者在服药后的固定时间（例如，剂量为10 mg或20 mg）的固定剂量Sonata（zaleplon）（10 mg或20 mg）暴露对镇静和精神运动功能（例如反应时间和主观警觉等级）的结构化评估1、2、3、4、5、8和10小时）通常显示两种剂量在1小时（峰值剂量扎来普隆暴露时间）的预期镇静作用和精神运动功能受损。与扎来普隆的快速清除相一致，在一项研究中，给药后2小时就不再出现精神运动功能受损，在3-4小时后的任何研究中都没有。在大型的上市前临床试验中自发报告不良事件并没有表明Sonata和安慰剂在第二天出现嗜睡的风险上存在差异（请参阅“不良反应” ）。

戒断引起的焦虑和失眠

在长时间的夜间使用中，可能会产生药效学上的耐受性或对催眠药某些作用的适应性。如果药物的消除半衰期短，则可能在每晚使用之间的间隔中的某个时刻发生药物或其活性代谢物的相对缺乏（即，与受体部位有关）。据认为，这种事件顺序是造成两个临床发现的原因，据报道，它们是在夜间使用其他迅速消除的催眠药数周后发生的：夜间最后一刻的清醒度增加以及白天焦虑症的出现。

扎来普隆的半衰期短，并且没有活性代谢物。在一项为期35个晚上的睡眠实验室研究中，在主要疗效终点（第29和30晚），多导睡眠图记录显示，在最后一刻的晚上，Sonata的清醒时间并不比安慰剂长。在Sonata的临床试验中，没有发现白天焦虑的迹象增加。在两项涉及14夜和28夜剂量的奏鸣曲的睡眠实验室研究中（一项研究为5毫克和10毫克，第二项研究为10毫克和20毫克），对白天的焦虑进行了结构评估，未发现白天的焦虑有所增加。同样，在自发报告的白天焦虑的汇总分析（所有平行组，安慰剂对照研究）中，Sonata和安慰剂之间未观察到差异。

反弹性失眠症定义为中，短期作用的催眠药，与停药后的基线相比，其睡眠参数（潜伏期，总睡眠时间和觉醒次数）呈剂量依赖性暂时恶化。在三个睡眠实验室研究（14、28和35个晚上）和五个利用患者日记（14和28个晚上）的门诊研究中，在停止Sonata后相对于基线的反弹失眠在第1和第2晚进行了检查。总体而言，数据表明反弹性失眠可能与剂量有关。停止使用奏鸣曲治疗后的第一个晚上，剂量为20 mg时，既有客观证据（多导睡眠监测）又有主观（日记）证据，表明反弹性失眠。在停止使用Sonata治疗后的第一夜，在5 mg和10 mg的情况下，没有客观且主观的证据表明反弹性失眠。在所有剂量下，停药后第二天晚上反弹作用似乎都消失了。在这项为期35天的研究中，与安慰剂相比，10毫克和20毫克组的第一夜休息睡眠恶化。这种中断产生的作用是轻微的，具有慢性失眠症状恢复的特征，并且在扎来普隆停用后第二天似乎消失了。

其他提现现象

在14到28夜的研究中（包括睡眠实验室研究和门诊研究）以及在6个月和12个月的开放标签研究中，也评估了其他戒断现象的可能性。其中几项研究均使用了苯二氮卓戒断症状调查表，无论是在基线时，还是在停药后的第1天和第2天。撤药被定义为停药后出现3种或更多新症状。在此措施下，5 mg，10 mg或20 mg剂量的Sonata与安慰剂没有区别，在自发报告的戒断紧急事件中Sonata与安慰剂也没有区别。没有撤退性ir妄，撤退相关的幻觉或严重镇静/催眠撤退的任何其他表现。

适应症和用途

奏鸣曲适用于失眠的短期治疗。对照临床研究显示，Sonata最多可减少30天的睡眠时间（请参阅CLINICAL PHARMACOLOGY下的临床试验）。尚未显示出可以增加总睡眠时间或减少觉醒次数。

为支持疗效而进行的临床试验持续时间从一晚到5周。在治疗结束时对睡眠潜伏期进行了正式评估。

禁忌症

对扎来普隆或制剂中的任何赋形剂过敏（另请注意）。

警告

由于睡眠障碍可能是身体和/或精神疾病的表现，因此，只有在仔细评估患者后才能开始对失眠的对症治疗。治疗7至10天后失眠未能缓解可能表明存在应评估的原发性精神疾病和/或医学疾病。失眠加剧或出现新的思维或行为异常可能是无法识别的精神病或身体疾病的结果。在镇静/催眠药（包括奏鸣曲）的治疗过程中出现了这些发现。由于奏鸣曲的一些重要不利影响似乎与剂量有关，因此使用尽可能低的有效剂量非常重要，尤其是在老年人中（请参阅剂量和用法）。

据报道，与镇静剂/催眠药的使用有关的各种异常思维和行为改变都发生了。其中一些变化的特征可能是抑制作用降低（例如，攻击性和外向性似乎不合时宜），类似于酒精和其他中枢神经系统抑制剂产生的作用。其他报告的行为变化包括怪异的行为，躁动，幻觉和人格解体。

思维异常和行为改变

据报道，有复杂的行为，例如“睡眠驾驶”（即，在服用镇静催眠药后未完全清醒的情况下驾驶，并带有健忘症）。这些事件可能会发生在镇静催眠天真以及镇静催眠经验丰富的人中。尽管仅在治疗剂量下使用奏鸣曲就可能发生诸如开车驾驶等行为，但将酒精和其他中枢神经系统抑制剂与奏鸣曲一起使用似乎会增加此类行为的风险，而在超过最大推荐剂量的剂量下使用奏鸣曲也是如此。由于对患者和社区构成风险，因此对于报告“睡眠驾驶”发作的患者，应强烈考虑停止使用Sonata。在服用镇静催眠药后仍未完全清醒的患者中，还报告了其他复杂的行为（例如，准备和吃东西，打电话或做爱）。与睡眠驾驶一样，患者通常不记得这些事件。健忘症和其他神经精神症状可能会意外发生。据报道，在主要的抑郁症患者中，与镇静/催眠药的使用有关的抑郁症恶化，包括自杀念头和行动（包括完全自杀）。

很少能确定地确定上述异常行为的特定情况是药物引起的，起源自发的还是潜在的精神病或身体疾病的结果。但是，任何新的行为征兆或令人关注的症状的出现都需要仔细且立即的评估。

在迅速降低剂量或突然停止使用镇静剂/催眠药后，有报告的症状和体征与退出其他中枢神经系统抑制药物的症状和体征相似（见药物滥用和依赖性）。

像其他催眠药一样，奏鸣曲也具有中枢神经系统抑制作用。由于起效迅速，只能在就寝之前或患者上床睡觉后难以入睡的情况下才摄入奏鸣曲。服用索纳塔的患者应注意不要在摄入药物后从事需要完全精神警觉或进行运动协调的危险职业（例如，操作机器或驾驶汽车），包括摄入后一天可能发生的此类活动的潜在损害奏鸣曲。当与其他精神药物，抗惊厥药，抗组胺药，麻醉性止痛药，麻醉药，乙醇和其他本身会引起CNS抑郁症的药物合用时，奏鸣曲以及其他催眠药可能会产生CNS抑制作用。奏鸣曲不应与酒精一起服用。当Sonata与其他CNS抑制剂合用时，可能需要调整剂量，因为这可能具有累加作用。

由于奏鸣曲可能会导致嗜睡和意识下降，因此患者（尤其是老年人）跌倒的风险较高。

严重的过敏反应和类过敏反应

在服用了首剂或后续剂量的镇静催眠药（包括奏鸣曲）后，有罕见的血管性水肿病例涉及舌头，声门或喉部。一些患者还有其他症状，例如呼吸困难，喉咙闭合或恶心和呕吐，提示过敏反应。一些患者在急诊室需要药物治疗。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。用Sonata治疗后发生血管性水肿的患者不应再次服用该药物。

预防措施

一般

入睡前或患者入睡后入睡困难时应立即采取奏鸣曲。与所有镇静剂/催眠药一样，在仍处于运动状态时服用奏鸣曲可能会导致短期记忆障碍，幻觉，协调能力下降，头晕和头晕。

反复暴露后对运动和/或认知功能的损害或对镇静/催眠药的异常敏感性是老年患者和/或虚弱患者的治疗中的一个问题。建议老年患者服用5毫克剂量，以减少发生副作用的可能性（请参阅剂量和用法）。老年人和/或虚弱的患者应密切监测。

伴有全身性疾病的患者使用Sonata的临床经验有限。对于患有可能影响新陈代谢或血液动力学反应的疾病或状况的患者，应谨慎使用Sonata。

尽管初步研究并未显示在正常受试者中以催眠剂量服用索纳塔会产生呼吸抑制作用，但如果呼吸功能受损的患者服用索纳塔（zaleplon），则应谨慎，因为镇静剂/催眠药具有抑制呼吸驱动的能力。在轻度至中度慢性阻塞性肺疾病或中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者中急性给予Sonata 10 mg的急性对照试验表明，没有证据表明血气或呼吸暂停/呼吸不足指数发生改变。但是，应仔细监测因既往疾病导致呼吸困难的患者。

对于轻度至中度肝功能不全的患者，奏鸣曲的剂量应减少至5毫克（请参阅剂量和用法）。不建议用于严重肝功能不全的患者。

轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。严重肾功能不全患者对Sonata的研究不足。

与其他镇静/催眠药一样，应对表现出抑郁症状或体征的患者谨慎使用Sonata。此类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。故意过量是本组病人（见更常见药物过量）;因此，应在任何一次为患者开出最少可行量的药物。

本产品含有FD＆C 5号黄色（酒石黄），可能在某些易感人群中引起过敏型反应（包括支气管哮喘）。尽管普通人群中FD＆C黄色5号（酒石黄）敏感性的总体发生率较低，但在具有阿司匹林超敏反应的患者中也经常见到。

给患者的信息

病人用药指南也可用于奏鸣曲。开处方者或卫生专业人员应指导患者，其家人和护理人员阅读《用药指南》，并应帮助他们了解其内容。患者应有机会讨论《用药指南》的内容并获得对他们可能遇到的任何问题的解答。

特别关注“睡眠驾驶”和其他复杂行为

有报道说，人们服用镇静催眠药并在未完全清醒的情况下驾驶汽车后常常起床，而对此事件往往没有记忆。如果患者经历此类发作，应立即报告给他或她的医生，因为“睡眠驾驶”可能很危险。当与酒精或其他中枢神经系统抑制剂一起服用奏鸣曲时，这种行为更有可能发生（请参阅警告）。在服用安眠药后未完全清醒的患者中，还报告了其他复杂行为（例如，准备和进餐，打电话或做爱）。与睡眠驾驶一样，患者通常不记得这些事件。

告知患者嗜睡和意识下降可能会增加某些患者跌倒的风险。

实验室测试

没有推荐的具体实验室测试。

药物相互作用

与所有药物一样，存在通过多种机制与其他药物相互作用的潜力。

乙醇：奏鸣曲10 mg增强了0.75 g / kg乙醇对CNS的影响，对乙醇施用后1小时的平衡测试和反应时间以及数字符号替代测试（DSST），符号复制测试以及产品的可变性成分乙醇给药后2.5小时进行注意力分散测试。增强作用来自中枢神经系统药效相互作用。扎来普隆不影响乙醇的药代动力学。

丙咪嗪：单剂20毫克的奏鸣曲和75毫克的丙咪嗪的共同给药在给药后2至4小时内对警觉性下降和精神运动能力受损产生加成作用。相互作用是药效学的，两种药物的药代动力学都没有改变。

帕罗西汀：每天单次服用20毫克的奏鸣曲和20毫克的帕罗西汀共同给药7天对精神运动表现没有任何影响。此外，帕罗西汀不会改变Sonata的药代动力学，反映出CYP2D6在扎来普隆的代谢中不起作用。

硫代达嗪：单次服用20毫克的奏鸣曲和50毫克的硫代哒嗪共同给药在给药后2到4个小时对警觉性下降和精神运动功能受损产生加成作用。相互作用是药效学的，两种药物的药代动力学都没有改变。

Venlafaxine：单剂量10毫克的zaleplon和150毫克的复方文拉法辛ER（延长释放）并用不会导致zaleplon或venlafaxine的药代动力学发生任何显着变化。另外，扎来普隆和文拉法辛ER并用没有药效相互作用。

异丙嗪：单剂量扎来普隆和异丙嗪（分别为10和25 mg）的共同给药导致扎来普隆的最大血浆浓度降低15％，但血浆浓度-时间曲线下的面积没有变化。但是，尚未评估扎来普隆和异丙嗪共同给药的药效学。当这两种药物并用时应谨慎。

利福平：CYP3A4通常是扎来普隆的次要代谢酶。强效CYP3A4诱导剂利福平的多剂量给药（每24小时一次，每24小时600mg，持续14天），但会使zaleplon C max和AUC降低约80％。强效CYP3A4酶诱导剂的共同给药虽然不构成安全隐患，但可能导致扎来普仑无效。服用CYP3A4诱导剂（如利福平，苯妥英，卡马西平和苯巴比妥）的患者可以考虑使用其他非CYP3A4底物催眠药。

CYP3A4是消除扎来普隆的次要代谢途径，因为去乙基zaleplon（通过CYP3A4在体外形成）及其代谢产物5-氧代-去乙基zaleplon和5-氧代-去乙基zaleplon葡萄糖醛酸的总和仅占尿中尿酸回收的9％。扎来普隆剂量。单独，口服剂量的扎来普隆与红霉素（分别为10 mg和800 mg），一种强的选择性CYP3A4抑制剂共同给药，会使扎来普隆的最大血浆浓度增加34％，在血浆浓度-时间下面积增加20％曲线。与多剂量红霉素相互作用的程度尚不清楚。其他强选择性CYP3A4抑制剂如酮康唑也可以预期增加zaleplon的暴露量。不需要常规调整扎来普隆的剂量。

与细胞色素P450酶系统相比，对醛氧化酶系统的研究较少。

苯海拉明：据报道苯海拉明是大鼠肝脏中一种弱的醛氧化酶抑制剂，但其在人肝中的抑制作用尚不清楚。每次给药单剂量（分别为10 mg和50 mg）后，扎来普隆和苯海拉明之间没有药代动力学相互作用。但是，由于这两种化合物均具有中枢神经系统作用，因此可能具有相加的药效作用。

西咪替丁：西咪替丁同时抑制醛氧化酶（体外）和CYP3A4（体外和体内），这两种酶分别负责扎来普隆的代谢。索纳塔（10 mg）和西咪替丁（800 mg）的同时给药可使扎来普隆的平均C max和AUC升高85％。对于同时接受西咪替丁治疗的患者，应给予5 mg的初始剂量（请参阅用法和剂量）。

扎来普隆未与血浆蛋白高度结合（分数结合为60％±15％）；因此，预计扎来普隆的处置对蛋白质结合的改变不敏感。另外，对服用另一种高度结合蛋白质的药物的患者服用奏鸣曲不应导致该另一种药物的游离浓度瞬时升高。

地高辛：奏鸣曲（10毫克）不影响地高辛的药代动力学或药效动力学特征（0.375毫克每24小时连续8天）。

华法林：多次口服Sonata（20 mg q24h，连续13天）不会影响华法林（R +）-或（S-）-对映异构体的药代动力学或单次口服25 mg华法林后的药效学（凝血酶原时间）。 。

布洛芬：布洛芬会影响肾脏功能，因此会改变其他药物的肾脏排泄。 There was no apparent pharmacokinetic interaction between zaleplon and ibuprofen following single dose administration (10 mg and 600 mg, respectively) of each drug. This was expected because zaleplon is primarily metabolized and renal excretion of unchanged zaleplon accounts for less than 1% of the administered dose.

致癌，诱变和生育能力受损

Lifetime carcinogenicity studies of zaleplon were conducted in mice and rats. Mice received doses of 25 mg/kg/day, 50 mg/kg/day, 100 mg/kg/day, and 200 mg/kg/day in the diet for two years. These doses are equivalent to 6 to 49 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg on a mg/m 2 basis. There was a significant increase in the incidence of hepatocellular adenomas in female mice in the high dose group. Rats received doses of 1 mg/kg/day, 10 mg/kg/day, and 20 mg/kg/day in the diet for two years. These doses are equivalent to 0.5 to 10 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg on a mg/m 2 basis. Zaleplon was not carcinogenic in rats.

Zaleplon was clastogenic, both in the presence and absence of metabolic activation, causing structural and numerical aberrations (polyploidy and endoreduplication), when tested for chromosomal aberrations in the in vitro Chinese hamster ovary cell assay. In the in vitro human lymphocyte assay, zaleplon caused numerical, but not structural, aberrations only in the presence of metabolic activation at the highest concentrations tested. In other in vitro assays, zaleplon was not mutagenic in the Ames bacterial gene mutation assay or the Chinese hamster ovary HGPRT gene mutation assay. Zaleplon was not clastogenic in two in vivo assays, the mouse bone marrow micronucleus assay and the rat bone marrow chromosomal aberration assay, and did not cause DNA damage in the rat hepatocyte unscheduled DNA synthesis assay.

In a fertility and reproductive performance study in rats, mortality and decreased fertility were associated with administration of an oral dose of zaleplon of 100 mg/kg/day to males and females prior to and during mating. This dose is equivalent to 49 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg on a mg/m 2 basis. Follow-up studies indicated that impaired fertility was due to an effect on the female.

怀孕

In embryofetal development studies in rats and rabbits, oral administration of up to 100 mg/kg/day and 50 mg/kg/day, respectively, to pregnant animals throughout organogenesis produced no evidence of teratogenicity. These doses are equivalent to 49 (rat) and 48 (rabbit) times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg on a mg/m 2 basis. In rats, pre- and postnatal growth was reduced in the offspring of dams receiving 100 mg/kg/day. This dose was also maternally toxic, as evidenced by clinical signs and decreased maternal body weight gain during gestation. The no-effect dose for rat offspring growth reduction was 10 mg/kg (a dose equivalent to 5 times the MRHD of 20 mg on a mg/m 2 basis). No adverse effects on embryofetal development were observed in rabbits at the doses examined.

In a pre- and postnatal development study in rats, increased stillbirth and postnatal mortality, and decreased growth and physical development, were observed in the offspring of females treated with doses of 7 mg/kg/day or greater during the latter part of gestation and throughout lactation. There was no evidence of maternal toxicity at this dose. The no-effect dose for offspring development was 1 mg/kg/day (a dose equivalent to 0.5 times the MRHD of 20 mg on a mg/m 2 basis). When the adverse effects on offspring viability and growth were examined in a cross-fostering study, they appeared to result from both in utero and lactational exposure to the drug.

There are no studies of zaleplon in pregnant women; therefore, Sonata ® (zaleplon) is not recommended for use in women during pregnancy.

人工与分娩

Sonata has no established use in labor and delivery.

护理母亲

A study in lactating mothers indicated that the clearance and half-life of zaleplon is similar to that in young normal subjects. A small amount of zaleplon is excreted in breast milk, with the highest excreted amount occurring during a feeding at approximately 1 hour after Sonata administration. Since the small amount of the drug from breast milk may result in potentially important concentrations in infants, and because the effects of zaleplon on a nursing infant are not known, it is recommended that nursing mothers not take Sonata.

儿科用

The safety and effectiveness of Sonata in pediatric patients have not been established.

老人用

A total of 628 patients in double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trials who received Sonata were at least 65 years of age; of these, 311 received 5 mg and 317 received 10 mg. In both sleep laboratory and outpatient studies, elderly patients with insomnia responded to a 5 mg dose with a reduced sleep latency, and thus 5 mg is the recommended dose in this population. During short-term treatment (14 night studies) of elderly patients with Sonata, no adverse event with a frequency of at least 1% occurred at a significantly higher rate with either 5 mg or 10 mg Sonata than with placebo.

不良反应

The premarketing development program for Sonata included zaleplon exposures in patients and/or normal subjects from 2 different groups of studies: approximately 900 normal subjects in clinical pharmacology/pharmacokinetic studies; and approximately 2,900 exposures from patients in placebo-controlled clinical effectiveness studies, corresponding to approximately 450 patient exposure years. The conditions and duration of treatment with Sonata varied greatly and included (in overlapping categories) open-label and double-blind phases of studies, inpatients and outpatients, and short-term or longer-term exposure. Adverse reactions were assessed by collecting adverse events, results of physical examinations, vital signs, weights, laboratory analyses, and ECGs.

暴露期间的不良事件主要通过一般询问获得，并由临床研究人员使用他们自己选择的术语进行记录。因此，如果不先将相似类型的事件分组为更少量的标准化事件类别，就不可能对经历不良事件的个体的比例进行有意义的估计。 In the tables and tabulations that follow, COSTART terminology has been used to classify reported adverse events.

所述不良事件的发生频率代表经历至少一次所列类型的治疗紧急不良事件的个体比例。 An event was considered treatment-emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation.

短期，安慰剂对照试验中观察到的不良发现

In premarketing placebo-controlled, parallel-group phase 2 and phase 3 clinical trials, 3.1% of 744 patients who received placebo and 3.7% of 2,149 patients who received Sonata discontinued treatment because of an adverse clinical event. This difference was not statistically significant. No event that resulted in discontinuation occurred at a rate of ≥ 1%.

Table 1 enumerates the incidence of treatment-emergent adverse events for a pool of three 28-night and one 35-night placebo-controlled studies of Sonata at doses of 5 mg or 10 mg and 20 mg. The table includes only those events that occurred in 1% or more of patients treated with Sonata 20 mg and that had a higher incidence in patients treated with Sonata 20 mg than in placebo-treated patients.

The prescriber should be aware that these figures cannot be used to predict the incidence of adverse events in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those which prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, and investigators. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and non-drug factors to the adverse event incidence rate in the population studied.

Other Adverse Events Observed During the Premarketing Evaluation of Sonata

Listed below are COSTART terms that reflect treatment-emergent adverse events as defined in the introduction to the ADVERSE REACTIONS section. These events were reported by patients treated with Sonata (zaleplon) at doses in a range of 5 mg/day to 20 mg/day during premarketing phase 2 and phase 3 clinical trials throughout the United States, Canada, and Europe, including approximately 2,900 patients. All reported events are included except those already listed in Table 1 or elsewhere in labeling, those events for which a drug cause was remote, and those event terms that were so general as to be uninformative. It is important to emphasize that although the events reported occurred during treatment with Sonata, they were not necessarily caused by it.

Events are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: frequent adverse events are those occurring on one or more occasions in at least 1/100 patients; infrequent adverse events are those occurring in less than 1/100 patients but at least 1/1,000 patients; rare events are those occurring in fewer than 1/1,000 patients.

Body as a whole - Frequent: back pain, chest pain, fever; Infrequent: chest pain substernal, chills, face edema, generalized edema, hangover effect, neck rigidity.

Cardiovascular system - Frequent: migraine; Infrequent: angina pectoris, bundle branch block, hypertension, hypotension, palpitation, syncope, tachycardia, vasodilatation, ventricular extrasystoles; Rare: bigeminy, cerebral ischemia, cyanosis, pericardial effusion, postural hypotension, pulmonary embolus, sinus bradycardia, thrombophlebitis, ventricular tachycardia.

Digestive system - Frequent: constipation, dry mouth, dyspepsia; Infrequent: eructation, esophagitis, flatulence, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, glossitis, increased appetite, melena, mouth ulceration, rectal hemorrhage, stomatitis; Rare: aphthous stomatitis, biliary pain, bruxism, cardiospasm, cheilitis, cholelithiasis, duodenal ulcer, dysphagia, enteritis, gum hemorrhage, increased salivation, intestinal obstruction, abnormal liver function tests, peptic ulcer, tongue discoloration, tongue edema, ulcerative stomatitis.

Endocrine system - Rare: diabetes mellitus, goiter, hypothyroidism.

Hemic and lymphatic system - Infrequent: anemia, ecchymosis, lymphadenopathy; Rare: eosinophilia, leukocytosis, lymphocytosis, purpura.

Metabolic and nutritional - Infrequent: edema, gout, hypercholesteremia, thirst, weight gain; Rare: bilirubinemia, hyperglycemia, hyperuricemia, hypoglycemia, hypoglycemic reaction, ketosis, lactose intolerance, AST (SGOT) increased, ALT (SGPT) increased, weight loss.

Musculoskeletal system - Frequent: arthralgia, arthritis, myalgia; Infrequent: arthrosis, bursitis, joint disorder (mainly swelling, stiffness, and pain), myasthenia, tenosynovitis; Rare: myositis, osteoporosis.

Nervous system - Frequent: anxiety, depression, nervousness, thinking abnormal (mainly difficulty concentrating); Infrequent: abnormal gait, agitation, apathy, ataxia, circumoral paresthesia, emotional lability, euphoria, hyperesthesia, hyperkinesia, hypotonia, incoordination, insomnia, libido decreased, neuralgia, nystagmus; Rare: CNS stimulation, delusions, dysarthria, dystonia, facial paralysis, hostility, hypokinesia, myoclonus, neuropathy, psychomotor retardation, ptosis, reflexes decreased, reflexes increased, sleep talking, sleep walking, slurred speech, stupor, trismus.

Respiratory system - Frequent: bronchitis; Infrequent: asthma, dyspnea, laryngitis, pneumonia, snoring, voice alteration; Rare: apnea, hiccup, hyperventilation, pleural effusion, sputum increased.

Skin and appendages - Frequent: pruritus, rash; Infrequent: acne, alopecia, contact dermatitis, dry skin, eczema, maculopapular rash, skin hypertrophy, sweating, urticaria, vesiculobullous rash; Rare: melanosis, psoriasis, pustular rash, skin discoloration.

Special senses - Frequent: conjunctivitis, taste perversion; Infrequent: diplopia, dry eyes, photophobia, tinnitus, watery eyes; Rare: abnormality of accommodation, blepharitis, cataract specified, corneal erosion, deafness, eye hemorrhage, glaucoma, labyrinthitis, retinal detachment, taste loss, visual field defect.

Urogenital system - Infrequent: bladder pain, breast pain, cystitis, decreased urine stream, dysuria, hematuria, impotence, kidney calculus, kidney pain, menorrhagia, metrorrhagia, urinary frequency, urinary incontinence, urinary urgency, vaginitis; Rare: albuminuria, delayed menstrual period, leukorrhea, meno