尿症的适应症和用法

Uloric是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于患有痛风的成年患者的高尿酸血症的慢性治疗，这些患者对最大剂量的别嘌呤醇没有足够的反应，对别嘌呤醇不耐受或不建议使用别嘌呤醇治疗。

为安全有效地使用别嘌醇，请参阅别嘌醇处方信息。

使用限制：

不建议将Uloric用于无症状的高尿酸血症的治疗。

尿剂量和给药

推荐剂量

推荐的Uloric剂量为每天40 mg或80 mg。

推荐的Uloric起始剂量为每天40毫克。对于两周后血清尿酸（sUA）低于6 mg / dL的患者，推荐的Uloric剂量为每天一次80 mg。

尿不考虑食物或抗酸剂的使用[见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全和肝功能不全患者的剂量建议

轻度或中度肾功能不全患者使用Uloric无需调整剂量。

对于严重肾功能不全的患者，推荐的Uloric剂量限制为每天一次40 mg [请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

对于轻度至中度肝功能不全的患者，无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

尿酸水平

目标血尿酸水平低于6 mg / dL的测试可在开始Uloric治疗后两周进行。

建议预防痛风发作

尿酸开始后可能会发生痛风发作，这是由于血清尿酸水平的改变导致尿酸从组织沉积物中动员而来。建议在开始Uloric时使用非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱预防耀斑。预防性治疗可能有益长达六个月[见临床研究（14.1） ] 。

如果在Uloric治疗期间发生痛风发作，则无需中断Uloric。痛风发作应同时进行，以适合个别患者[见警告和注意事项（5.2） ] 。

剂型和优势

• 40毫克片剂，浅绿色至绿色，圆形，凹陷有“ TAP”和“ 40”
• 80毫克片剂，浅绿色至绿色，泪滴状，凹陷有“ TAP”和“ 80”

禁忌症

用硫唑嘌呤或巯基嘌呤治疗的患者禁用尿酸[见药物相互作用（7） ] 。

警告和注意事项

心血管死亡

在一项心血管（CV）结果研究中（ClinicalTrials.gov标识符NCT01101035），与用别嘌呤醇治疗的痛风患者相比，用Uloric治疗的已确诊CV疾病的痛风患者的CV死亡率更高。痛风患者的CV结果研究（CARES）是一项随机，双盲，别嘌呤醇控制的非劣效性研究，旨在评估接受Uloric治疗的痛风患者发生重大不良心血管事件（MACE）的风险。该研究招募了具有重大心血管疾病，脑血管疾病或糖尿病伴微血管和/或大血管疾病病史的患者。主要终点是首次发生MACE的时间，其定义为CV死亡，非致命性MI，非致命性中风或不稳定型心绞痛伴紧急冠状动脉血运重建。这项研究的目的是排除MACE危险比的预定风险边际1.3。结果显示，对于MACE的主要终点，Uluoric不逊于别嘌呤醇[危险比：1.03，95％置信区间（CI）：0.89，1.21]。但是，与用别嘌呤醇治疗的患者（100 [1.1每100个病人-年]）相比，用尿苷治疗的患者（134 [1.5每100个病人-年]的心血管死亡显着增加）[危险比：1.34，95 ％CI：1.03，1.73]。与别嘌呤醇组（3,092例中的56例； 1.8％）相比，突发性心源性死亡是Uluric组中判定为CV死亡的最常见原因（3,098例中的83例； 2.7％）。对于非致死性心肌梗死，非致死性中风和不稳定型心绞痛，急诊冠状动脉血运重建，尿酸与别嘌呤醇相似[见临床研究（14.2） ] 。

由于CV死亡的风险增加，因此Uloric仅应用于对最大滴定剂量的别嘌醇没有足够应答，对别嘌醇不耐受的患者或不建议使用别嘌醇治疗的患者[请参阅适应症和用法（ 1） ] 。

在决定开处方或继续给患者服用Uloric时，应考虑Uloric的风险和益处[请参阅适应症和用法（1） ] 。在有CV病史的患者中考虑使用预防性小剂量阿司匹林疗法。内科医生和患者应保持警惕，注意不良心血管事件征象和症状的发展。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

痛风火炬

在开始Uluric后，经常观察到痛风发作的增加。这种增加是由于血清尿酸水平降低，导致尿酸从组织沉积物中动员。

为了防止在Uloric发作时痛风发作，建议同时使用NSAID或秋水仙碱进行预防性治疗[见剂量和用法（2.4） ]。

肝功能

上市后的报告显示，服用Uloric的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭，尽管这些报告所含信息不足，无法确定可能的原因。在随机对照研究中，观察到转氨酶升高高于正常上限（ULN）的三倍（AST：2％，2％和ALT：3％，2％，分别在接受尿酸和别嘌呤醇治疗的患者中）。没有发现这些转氨酶升高的剂量效应关系[见临床药理学（12.3） ] 。

在开始Uloric之前，请获取肝脏测试组（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]，碱性磷酸酶和总胆红素）作为基线。

报告症状可能表明存在肝损伤的患者，应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色深或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者肝检查异常（ALT大于参考范围上限的三倍），则应中断尿液治疗并进行调查以确定可能的原因。如果没有肝试验异常的其他解释，则不应重新开始这些患者的尿酸治疗。

血清ALT大于参考范围的三倍，而血清总胆红素大于参考范围的两倍，且无其他病因的患者则存在严重药物性肝损伤的风险，因此不应重新开始Uloric治疗。对于血清ALT或胆红素升高较少且有其他可能原因的患者，应谨慎使用Uloric治疗。

严重的皮肤反应

服用Uloric的患者中有严重的皮肤和超敏反应的上市后报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合症，嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）和中毒表皮坏死（TEN）。如果怀疑出现严重的皮肤反应，请停止尿酸治疗[请参见患者咨询信息（17） ]。这些患者中有许多曾报道过与别嘌呤醇相似的皮肤反应。这些患者应谨慎使用尿酸。

不良反应

在处方信息的其他地方描述了以下严重不良反应：

• 心血管死亡[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在2期和3期临床研究中，总共2757例高尿酸血症和痛风患者每天接受40 mg或80 mg Uloric治疗。对于559毫克的Uloric，接受治疗的患者≥6个月。对于Uloric 80 mg，1377例患者接受了≥6个月的治疗，674例患者接受了≥1年的治疗，515例患者接受了≥2年的治疗。在CARES研究中，共有3098例患者每天接受40 mg或80 mg Uloric的治疗；其中，有2155例患者接受了≥1年的治疗，有1539例患者接受了≥2年的治疗[参见临床研究（14.2） ] 。

最常见的不良反应

在为期6至12个月的三项随机对照临床研究（研究1、2和3）中，主治医生报告了与研究药物有关的下列不良反应。表1总结了在Uloric治疗组中报告的不良反应发生率至少为1％，比安慰剂大至少0.5％。

导致停药的最常见不良反应是1.8％的Uloric 40 mg，1.2％的Uloric 80 mg和0.9％的别嘌呤醇治疗的患者肝功能异常。

除了表1所示的不良反应外，据报道，在接受Uloric治疗的患者中有1％以上的人出现头晕，尽管其发生率没有比安慰剂高0.​​5％。

在CARES研究中，据报道，在接受Uloric治疗的患者中，有1％以上的患者出现肝功能异常和腹泻，尽管其发生率比别嘌呤醇高0.5％以上。

较少见的不良反应

在临床研究中，以下不良反应发生在不到1％的患者中，并且在接受40到240毫克Uloric剂量治疗的一名以上受试者中发生了以下不良反应。此列表还包括警告和注意事项中与器官系统相关的不良反应（不到患者的1％）。

血液和淋巴系统疾病：贫血，特发性血小板减少性紫癜，白细胞增多症/白细胞减少症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症，脾肿大，血小板减少症。

心脏疾病：心绞痛，心房纤颤/颤动，心脏杂音，心电图异常，心，窦性心动过缓，心动过速。

耳朵和迷宫疾病：耳聋，耳鸣，眩晕。

眼疾：视力模糊。

胃肠道疾病：腹胀，腹痛，便秘，口干，消化不良，肠胃气胀，频繁大便，胃炎，胃食管反流病，肠胃不适，牙龈疼痛，呕血，胃酸过多，血尿过多，口腔溃疡，胰腺炎，消化性溃疡。

一般疾病和给药部位的状况：乏力，胸痛/不适，水肿，疲劳，感觉异常，步态紊乱，流感样症状，肿块，疼痛，口渴。

肝胆疾病：胆石症/胆囊炎，肝脂肪变性，肝炎，肝肿大。

免疫系统疾病：超敏反应。

感染和侵染：带状疱疹。

程序并发症：挫伤。

代谢和营养失调：厌食症，食欲降低/增加，脱水，糖尿病，高胆固醇血症，高血糖，高脂血症，高甘油三酯血症，低钾血症，体重减轻/增加。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎，关节僵硬，关节肿胀，肌肉痉挛/抽搐/紧绷/虚弱，肌肉骨骼疼痛/僵硬，肌痛。

神经系统疾病：品味改变，平衡失调，脑血管意外，格林-巴利综合征，头痛，偏瘫，感觉不足，体力不支，腔隙性脑梗死，嗜睡，精神障碍，偏头痛，感觉异常，嗜睡，嗜睡，短暂性脑缺血发作，震颤。

精神疾病：躁动，焦虑，抑郁，失眠，易怒，性欲下降，神经质，惊恐发作，性格改变。

肾脏和泌尿系统疾病：血尿，肾结石，尿频，蛋白尿，肾功能衰竭，肾功能不全，尿急，尿失禁。

生殖系统和乳房变化：乳房疼痛，勃起功能障碍，女性乳房发育。

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管炎，咳嗽，呼吸困难，鼻出血，鼻干燥，鼻旁窦分泌过多，咽水肿，呼吸道充血，打喷嚏，喉咙刺激，上呼吸道感染。

皮肤和皮下组织疾病：脱发，血管性水肿，皮炎，皮肤病，瘀斑，湿疹，头发变色，头发生长异常，多汗症，皮肤脱皮，瘀斑，光敏性，瘙痒，紫癜，皮肤变色/色素沉着，皮肤病变，皮肤异味异常，荨麻疹。

血管疾病：潮红，潮热，高血压，低血压。

实验室参数：活化的部分凝血活酶时间延长，肌酸增加，碳酸氢根减少，钠增加，脑电图异常，葡萄糖增加，胆固醇增加，甘油三酯增加，淀粉酶增加，钾增加，TSH增加，血小板计数减少，血细胞比容减少，血红蛋白减少，MCV增加，红细胞减少，肌酐增加，血尿素增加，BUN /肌酐比率增加，肌酸磷酸激酶（CPK）增加，碱性磷酸酶增加，LDH增加，PSA增加，尿量增加/减少，淋巴细胞计数减少，中性白细胞计数减少，WBC升高/降低，凝血试验异常，低密度脂蛋白（LDL）升高，凝血酶原时间延长，尿样，尿液白细胞和蛋白质阳性。

上市后经验

在Uloric的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，嗜酸性粒细胞增多症。

肝胆疾病：肝功能衰竭（某些致命），黄疸，严重肝功能检查结果异常，肝功能异常。

免疫系统疾病：过敏反应，过敏反应。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症。

精神病：精神病行为，包括攻击性思想。

肾和泌尿系统疾病：肾小管间质性肾炎。

皮肤和皮下组织疾病：全身性皮疹，史蒂文斯-约翰逊综合症，皮肤过敏，多形红斑，嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应，中毒性表皮坏死。

药物相互作用

黄嘌呤氧化酶底物药物

Uloric是一种XO抑制剂。根据对健康患者的药物相互作用研究，非布索坦改变了人类茶碱（XO的底物）的代谢[见临床药理学（12.3） ]。因此，在与茶碱同时使用Uloric时要谨慎使用。

尚未进行Uloric与其他通过XO代谢的药物（例如巯基嘌呤和硫唑嘌呤）的药物相互作用研究。 Uloric对XO的抑制作用可能导致这些药物的血浆浓度升高，从而导致毒性[参见临床药理学（12.3） ] 。接受硫唑嘌呤或巯基嘌呤治疗的患者禁用尿酸[见禁忌症（4） ]。

细胞毒性化疗药物

尚未进行Uloric与细胞毒性化疗的药物相互作用研究。没有关于细胞毒性化学疗法中Uloric安全性的数据。

体内药物相互作用研究

根据对健康患者的药物相互作用研究，Uloric与秋水仙碱，萘普生，消炎痛，吲哚美辛，氢氯噻嗪，华法林或地昔帕明没有临床上显着的相互作用[见临床药理学（12.3） ]。因此，Uloric可以与这些药物同时使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Uloric的可用数据有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在胚胎发生发育研究中未观察到不利的发育影响，在器官形成过程中以孕产妇和兔子口服非布索坦的剂量分别使母体暴露量达到最大推荐人类剂量（MRHD）的40倍和51倍。 。在产前和产后发育研究中未观察到不利的发育影响，在妊娠中大鼠服用MRBUX约11倍后，通过器官发育，哺乳期给予了非布索坦治疗，从器官发生到哺乳期（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在妊娠第7至17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，非布司他没有致畸性，并且在暴露于MRHD约40倍（以AUC为基础时，不影响胎儿发育）或存活方面没有影响。孕妇口服剂量，最高48 mg / kg /天）。在妊娠第6至18天的器官发生期间对怀孕的兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，非布司他没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达约51倍（基于孕妇口服AUC的情况下）时，也不影响胎儿发育最高剂量为48 mg / kg /天）。

在从妊娠第7天到哺乳期第20天口服雌性怀孕雌性大鼠的产前和产后发育研究中，非布索坦对MRHD的剂量约为MRHD的11倍（以AUC为基础，在第1天至第20天时，对后代的分娩或生长和发育没有影响）。孕妇口服剂量为12 mg / kg /天）。但是，在存在母体毒性的情况下，以MRHD约40倍的剂量（以AUC为基础，母体口服剂量为48 mg / kg /天）观察到新生儿死亡率增加和新生儿体重增加减少。

在给怀孕的大鼠口服给药后，非布索坦穿过胎盘屏障，并在胎儿组织中被检测到。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中非布索坦的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。鼠乳中存在非布索坦。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Uloric的临床需求以及因Uloric或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

在泌乳大鼠乳汁中检测到口服给药的非布索坦的浓度高达血浆浓度的约7倍。

儿科用

尚未确定Uloric在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

老年患者无需调整剂量。在研究1、2和3（用于治疗痛风的Uloric临床研究）的患者总数中[见临床研究（14.1） ] ，16％的患者为65岁及以上，而4％的患者为75岁及以上。比较不同年龄组的患者，未观察到安全性或有效性的临床显着差异，但不能排除某些年龄较大的个体的敏感性更高。老年患者（≥65岁）多次口服乌洛瑞克后，非布索坦的C max和AUC 24与年轻患者（18至40岁）相似[参见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

轻至中度肾功能不全（Cl cr 30至89 mL / min）的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全（Cl cr 15至29 mL / min）的患者，推荐的Uloric剂量限于每天一次40 mg [参见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）的患者无需调整剂量。未对有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究；因此，应谨慎对待这些患者[见临床药理学（12.3） ]。

继发性高尿酸血症

继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受者）尚未进行任何研究；不建议将尿酸用于尿酸盐形成率大大增加的患者（例如，恶性疾病及其治疗，Lesch-Nyhan综合征）。在极少数情况下，尿液中的黄嘌呤浓度可能会升高到足以沉积在尿路中的程度。

过量

在健康患者中对Uloric进行了研究，其每日剂量最高为300 mg，持续7天，没有证据表明存在剂量限制的毒性。临床研究中未报告过量的Uloric。如果过量，应通过对症和支持治疗对患者进行治疗。

乌拉尔描述

Uloric（非布索坦）是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。 Uloric中的活性成分是2- [3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基] -4-甲基噻唑-5-羧酸，分子量为316.38。经验式是C 16 H 16 N 2 O 3 S.

化学结构为：

非布索坦是一种非吸湿性白色结晶粉末，可自由溶于二甲基甲酰胺。溶于二甲亚砜；微溶于乙醇；微溶于甲醇和乙腈；几乎不溶于水。熔化范围是205℃至208℃。

口服用尿片含有活性成分非布索坦，并且有两种剂量强度：40 mg和80 mg。非活性成分包括乳糖一水合物，微晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，二氧化硅和硬脂酸镁。尿片用绿色的欧巴代II包衣。

尿毒症-临床药理学

作用机理

黄嘌呤氧化酶抑制剂Uloric通过降低血清尿酸达到治疗效果。预计在治疗浓度下，尿酸不会抑制参与嘌呤和嘧啶合成和代谢的其他酶。

药效学

对尿酸和黄嘌呤浓度的影响

在健康患者中，Uloric导致24小时平均血清尿酸浓度的剂量依赖性降低和24小时平均血清黄嘌呤浓度的升高。此外，每日总尿尿酸排泄量减少。同样，每天尿中黄嘌呤的总排泄量增加。在每日40 mg和80 mg的暴露水平下，24小时平均血清尿酸浓度降低的百分比在40％至55％之间。

对心脏复极的影响

通过QTc间隔评估了Uloric对心脏复极的影响，在正常健康患者和痛风患者中进行了评估。在稳态下，每日最高300毫克（最大推荐每日剂量的3.75倍）的尿酸对QTc间隔没有影响。

药代动力学

在健康患者中，单次和多次服用10毫克（最低推荐剂量的0.25倍）至120毫克（最大推荐剂量的1.5倍）后，非布司他的最大血浆浓度（C max ）和AUC呈剂量比例增加。每24小时施用一次治疗剂量，不会产生任何积聚。非布索坦的表观平均终末消除半衰期（t 1/2 ）约为5至8小时。通过人群药代动力学分析估计的高尿酸血症和痛风患者的非布索坦药代动力学参数与健康患者估计的相似。

吸收性

口服给药后放射性标记的非布索坦的吸收估计至少为49％（基于尿液中回收的总放射性）。非布索坦的最大血浆浓度发生在给药后1至1.5小时之间。每日一次口服40 mg和80 mg多次口服后，C max分别约为1.6±0.6 mcg / mL（N = 30）和2.6±1.7 mcg / mL（N = 227）。尚未研究非布索坦片的绝对生物利用度。

每天多次服用80毫克高脂餐后，C max分别降低49％，AUC降低18％。但是，未观察到血清尿酸浓度降低百分比的临床显着变化（进食58％vs空腹51％）。因此，可以不考虑食物而服用Uloric。

含有氢氧化镁和氢氧化铝与ULORIC的80毫克单一剂量的抗酸剂的伴随摄入已显示非布索坦（约1小时），以使在C最大值31％的下降和在AUC减少15％的延迟吸收∞ 。由于AUC而非C max与药物作用有关，因此AUC中观察到的变化不被认为具有临床意义。因此，可以不考虑使用抗酸剂而服用Uloric。

分配

非布索坦的平均表观稳态分布体积（V ss / F）约为50 L（CV〜40％）。非布索坦的血浆蛋白结合率约为99.2％（主要与白蛋白结合），并且在40 mg和80 mg剂量达到的浓度范围内保持恒定。

代谢

非布索坦通过尿苷二磷酸葡糖醛酸糖基转移酶（UGT）酶（包括UGT1A1，UGT1A3，UGT1A9和UGT2B7）的结合以及通过细胞色素P450（CYP）酶（包括CYP1A2、2C8和2C9以及非P450酶）的氧化而广泛代谢。每种酶同工型在非布索坦代谢中的相对作用尚不清楚。异丁基侧链的氧化导致形成四种具有药理活性的羟基代谢物，它们在人血浆中的含量远低于非布索坦。

在尿液和粪便中，非布司他的酰基葡糖醛酸苷代谢产物（约占剂量的35％）和氧化代谢产物分别为67M-1（约占剂量的10％），67M-2（约占剂量的11％）和67M-如图4所示，来自67M-1的次生代谢产物（约占剂量的14％）似乎是非布索坦体内的主要代谢产物。

消除

非布索坦可通过肝和肾途径消除。 80 mg口服剂量的14 C标记的非布索坦后，大约有49％的剂量在尿中恢复为不变的非布索坦（3％），药物的酰基葡萄糖醛酸苷（30％），其已知的氧化代谢产物及其结合物（13％）和其他未知代谢物（3％）。除尿液排泄外，粪便中还回收了大约45％的剂量，如未改变的非布索坦（12％），药物的酰基葡萄糖醛酸苷（1％），其已知的氧化代谢产物及其结合物（25％），和其他未知代谢物（7％）。

非布索坦的表观平均终末消除半衰期（t 1/2 ）约为5至8小时。

特定人群

老年患者

老年患者（≥65岁）多次口服乌洛瑞克后，非布索坦及其代谢产物的C max和AUC与年轻患者（18至40岁）相似。此外，老年和年轻患者的血清尿酸浓度降低百分比相似。老年患者无需调整剂量[参见在特定人群中使用（8.5） ]。

肾功能不全的患者

在一项专门的I期药代动力学研究中，在患有轻度（Cl cr 50至80 mL / min），中度（Cl cr 30至49 mL / min）或严重肾功能不全（Cl cr 10至29 mL / min），相对于肾功能正常的患者（Cl cr大于80 mL / min），非布索坦的C max不变。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全患者的AUC和非布索坦的半衰期增加，但三个肾功能不全组的值相似。肾功能不全患者的平均非布索坦AUC值比肾功能正常的患者高1.8倍。三种活性代谢物的平均C max和AUC值分别增加了两倍和四倍。但是，肾功能不全患者的血清尿酸浓度降低百分比与肾功能正常的患者相当（正常肾功能组为58％，重度肾功能组为55％）。

根据人群药代动力学分析，在多次服用40 mg或80 mg Uloric之后，患有痛风和轻度（n = 334），中度（n = 232）或重度（n）的患者的非布索坦的平均口服清除率（CL / F）值与正常（n = 89）肾功能患者相比，n = 34）肾功能不全分别降低了14％，34％和48％。肾功能不全患者稳态时非布索坦相应的AUC中值在40 mg剂量后分别增加18％，49％和96％，在80 mg剂量后分别增加7％，45％和98％。肾功能正常的患者。

尚未对正在接受透析的终末期肾功能不全患者进行Uloric研究。

肝功能不全患者

在轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者中多次服用80 mg尿素后，C max和AUC 24均平均增加20％至30％（总计与肝功能正常的患者相比）。此外，不同肝组之间的血清尿酸浓度降低百分比相当（健康组为62％，轻度肝功能不全组为49％，中度肝功能不全组为48％）。轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。未对有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究；这些患者应格外小心[见在特定人群中使用（8.7） ]。

男性和女性患者

多次口服Uloric后，非布索坦的C max和AUC 24在女性中分别比男性高30％和14％。但是，性别校正后的体重校正后的C max和AUC相似。此外，性别之间血清尿酸浓度降低的百分比相似。无需根据性别调整剂量。

种族团体

没有进行专门的药代动力学研究来研究种族的影响。

药物相互作用研究

尿酸对其他药物的影响

黄嘌呤氧化酶底物药物-硫唑嘌呤，巯基嘌呤和茶碱

非布索坦是一种XO抑制剂。一项药物-药物相互作用研究评估了Uloric对健康患者茶碱（XO底物）的药代动力学的影响，显示非布索坦与茶碱的共同给药导致1-甲基黄嘌呤的量增加约400倍，茶碱的主要代谢产物，通过尿液排出体外。由于尚不知道人类接触1-甲基黄嘌呤的长期安全性，因此在将非布索坦与茶碱合用时应谨慎使用。

尚未进行Uloric与其他通过XO代谢的药物（例如巯基嘌呤和硫唑嘌呤）的药物相互作用研究。 Uloric对XO的抑制作用可能导致这些药物的血浆浓度升高，从而导致毒性。硫唑嘌呤或巯基嘌呤治疗的患者禁用尿酸[见禁忌症（4）和药物相互作用（7） ]。

硫唑嘌呤和巯基嘌呤通过三种主要的代谢途径进行代谢，其中一种途径是由XO介导的。尽管尚未进行与硫唑嘌呤和巯基嘌呤的尿毒药物相互作用的研究，但是据报道，将别嘌呤醇[黄嘌呤氧化酶抑制剂]与硫唑嘌呤或巯基嘌呤同时给药可显着增加这些药物的血浆浓度。 Because Uloric is a xanthine oxidase inhibitor, it could inhibit the XO-mediated metabolism of azathioprine and mercaptopurine leading to increased plasma concentrations of azathioprine or mercaptopurine that could result in severe toxicity.

P450 Substrate Drugs

In vitro studies have shown that febuxostat does not inhibit P450 enzymes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4 and it also does not induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, or 3A4 at clinically relevant concentrations. As such, pharmacokinetic interactions between Uloric and drugs metabolized by these CYP enzymes are unlikely.

Effect of Other Drugs on Uloric

Febuxostat is metabolized by conjugation and oxidation via multiple metabolizing enzymes. The relative contribution of each enzyme isoform is not clear. Drug interactions between Uloric and a drug that inhibits or induces one particular enzyme isoform is in general not expected.

In Vivo Drug Interaction Studies

茶碱

No dose adjustment is necessary for theophylline when coadministered with Uloric. Administration of Uloric (80 mg once daily) with theophylline resulted in an increase of 6% in C max and 6.5% in AUC of theophylline. These changes were not considered statistically significant. However, the study also showed an approximately 400-fold increase in the amount of 1-methylxanthine (one of the major theophylline metabolites) excreted in urine as a result of XO inhibition by Uloric. The safety of long-term exposure to 1-methylxanthine has not been evaluated. This should be taken into consideration when deciding to coadminister Uloric and theophylline.

Colchicine

No dose adjustment is necessary for either Uloric or colchicine when the two drugs are coadministered. Administration of Uloric (40 mg once daily) with colchicine (0.6 mg twice daily) resulted in an increase of 12% in C max and 7% in AUC 24 of febuxostat. In addition, administration of colchicine (0.6 mg twice daily) with Uloric (120 mg daily) resulted in a less than 11% change in C max or AUC of colchicine for both AM and PM doses. These changes were not considered clinically significant.

Naproxen

No dose adjustment is necessary for Uloric or naproxen when the two drugs are coadministered. Administration of Uloric (80 mg once daily) with naproxen (500 mg twice daily) resulted in a 28% increase in C max and a 40% increase in AUC of febuxostat. The increases were not considered clinically significant. In addition, there were no significant changes in the C max or AUC of naproxen (less than 2%).

Indomethacin

No dose adjustment is necessary for either Uloric or indomethacin when these two drugs are coadministered. Administration of Uloric (80 mg once daily) with indomethacin (50 mg twice daily) did not result in any significant changes in C max or AUC of febuxostat or indomethacin (less than 7%).

氢氯噻嗪

No dose adjustment is necessary for Uloric when coadministered with hydrochlorothiazide. Administration of Uloric (80 mg) with hydrochlorothiazide (50 mg) did not result in any clinically significant changes in C max or AUC of febuxostat (less than 4%), and serum uric acid concentrations were not substantially affected.

Warfarin

No dose adjustment is necessary for warfarin when coadministered with Uloric. Administration of Uloric (80 mg once daily) with warfarin had no effect on the pharmacokinetics of warfarin in healthy patients. INR and Factor VII activity were also not affected by the coadministration of Uloric.

Desipramine

Coadministration of drugs that are CYP2D6 substrates (such as desipramine) with Uloric are not expected to require dose adjustment. Febuxostat was shown to be a weak inhibitor of CYP2D6 in vitro and in vivo . Administration of Uloric (120 mg once daily) with desipramine (25 mg) resulted in an increase in C max (16%) and AUC (22%) of desipramine, which was associated with a 17% decrease in the 2-hydroxydesipramine to desipramine metabolic ratio (based on AUC).

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two year carcinogenicity studies were conducted in F344 rats and B6C3F1 mice. Increased transitional cell papilloma and carcinoma of the urinary bladder was observed at 24 mg/kg (25 times the MRHD on an AUC basis and 18.75 mg/kg (12.5 times the MRHD on an AUC basis) in male rats and female mice, respectively. The urinary bladder neoplasms were secondary to calculus formation in the kidney and urinary bladder.

Febuxostat showed a positive clastogenic response in a chromosomal aberration assay in a Chinese hamster lung fibroblast cell line with and without metabolic activation in vitro . Febuxostat was negative in the following genotoxicity assays: the in vitro Ames assay, in vitro chromosomal aberration assay in human peripheral lymphocytes, the L5178Y mouse lymphoma cell line assay, the in vivo mouse micronucleus assay, and the rat unscheduled DNA synthesis assay.

Fertility and reproductive performance were unaffected in male or female rats that received febuxostat at oral doses up to 48 mg/kg/day (approximately 31 and 40 times the MRHD on an AUC basis in males and females respectively).

动物毒理学

A 12 month toxicity study in beagle dogs showed deposition of xanthine crystals and calculi in kidneys at 15 mg/kg (approximately 4 times the MRHD on an AUC basis). A similar effect of calculus formation was noted in rats in a six month study due to deposition of xanthine crystals at 48 mg/kg (approximately 31 and 40 times the MRHD on an AUC basis in males and females respectively).

临床研究

A serum uric acid level of less than 6 mg/dL is the goal of antihyperuricemic therapy and has been established as appropriate for the treatment of gout.

Management of Hyperuricemia in Gout

The efficacy of Uloric was demonstrated in three randomized, double-blind, controlled trials in patients with hyperuricemia and gout. Hyperuricemia was defined as a baseline serum uric acid level ≥8 mg/dL.

Study 1 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00430248) randomized patients to: Uloric 40 mg daily, Uloric 80 mg daily, or allopurinol (300 mg daily for patients with estimated creatinine clearance (Cl cr ) ≥60 mL/min or 200 mg daily for patients with estimated Cl cr ≥30 mL/min and ≤59 mL/min). The duration of Study 1 was six months.

Study 2 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00174915) randomized patients to: placebo, Uloric 80 mg daily, Uloric 120 mg daily, Uloric 240 mg daily or allopurinol (300 mg daily for patients with a baseline serum creatinine ≤1.5 mg/dL or 100 mg daily for patients with a baseline serum creatinine greater than 1.5 mg/dL and ≤2 mg/dL). The duration of Study 2 was six months.

Study 3 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00102440), a one year study, randomized patients to: Uloric 80 mg daily, Uloric 120 mg daily, or allopurinol 300 mg daily. Patients who completed Study 2 and Study 3 were eligible to enroll in a Phase 3 long-term extension study in which patients received treatment with Uloric for over three years.

In all three studies, patients received naproxen 250 mg twice daily or colchicine 0.6 mg once or twice daily for gout flare prophylaxis. In Study 1 the duration of prophylaxis was six months; in Study 2 and Study 3 the duration of prophylaxis was eight weeks.

The efficacy of Uloric was also evaluated in a four week dose ranging study which randomized patients to: placebo, Uloric 40 mg daily, Uloric 80 mg daily, or Uloric 120 mg daily. Patients who completed this study were eligible to enroll in a long-term extension study in which patients received treatment with Uloric for up to five years.

Patients in these studies were representative of the patient population for which Uloric use is intended. Table 2 summarizes the demographics and baseline characteristics for the patients enrolled in the studies.

Serum Uric Acid Level less than 6 mg/dL at Final Visit

Uloric 80 mg was superior to allopurinol in lowering serum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. Uloric 40 mg daily, although not superior to allopurinol, was effective in lowering serum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit (Table 3) .

In 76% of Uloric 80 mg patients, reduction in serum uric acid levels to less than 6 mg/dL was noted by the Week 2 visit. Average serum uric acid levels were maintained at 6 mg/dL or below throughout treatment in 83% of these patients.

In all treatment groups, fewer patients with higher baseline serum urate levels (≥10 mg/dL) and/or tophi achieved the goal of lowering serum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit; however, a higher proportion achieved a serum uric acid less than 6 mg/dL with Uloric 80 mg than with Uloric 40 mg or allopurinol.

Study 1 evaluated efficacy in patients with mild to moderate renal impairment (ie, baseline estimated Cl cr less than 90 mL/min). The results in this subgroup of patients are shown in Table 4.

Cardiovascular Safety Study

A randomized, double-blind, allopurinol-controlled CV outcomes study (CARES) was conducted to evaluate the CV risk of Uloric. The study compared the risk of MACE between patients treated with Uloric (N=3098) and allopurinol-treated patients (N=3092). The primary endpoint was the time to first occurrence of a MACE defined as the composite of CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or unstable angina with urgent coronary revascularization. The study was designed to exclude a prespecified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE. An independent committee conducted a blinded evaluation of serious CV adverse events according to predefined criteria (adjudication) for determination of MACE. The study was event driven and patients were followed until a sufficient number of primary outcome events accrued. The median on-study follow-up time was 2.6 years.

Patients randomized to Uloric initially received 40 mg once daily which was increased to 80 mg once daily, if their sUA was ≥6mg/dL at Week 2. For patients randomized to allopurinol, those who had normal renal function or mild renal impairment (estimated creatinine clearance (eCl cr ) ≥60 to ˂90 mL/minute) initially received 300 mg once daily with 100 mg/day dose increments monthly until either sUA ˂6mg/dL or an allopurinol dosage of 600 mg once daily was achieved; those who had moderate renal impairment (eCl cr ≥30 to ˂60 mL/minute) initially received 200 mg once daily with 100 mg/day dose increments monthly until either a sUA ˂6 mg/dL or an allopurinol dosage of 400 mg once daily was achieved.

The mean age of the population was 65 years (range: 44 to 93 years). Most patients were male (84%) and Caucasian (69%). Patients had a diagnosis of gout for approximately 12 years, a mean baseline sUA of 8.7 mg/dL, and 90% had experienced at least one gout flare in the past year. CV history included MI (39%), hospitalization for unstable angina (28%), cardiac revascularization (37%), and stroke (14%). The most prevalent comorbid conditions were hypertension (92%), hyperlipidemia (87%), diabetes mellitus (55%), diabetes mellitus with micro- or macrovascular disease (39%), and renal impairment [92% with an eCl cr 30 to 89 mL/minute]. The use of CV disease medication was balanced across treatment groups. Baseline CV disease medications included: ACE inhibitors or ARBs (70%), lipid modifying agents (74%), aspirin (62%), beta-blockers (59%), calcium channel blockers (26%), and nonaspirin antiplatelet medications (31%).

Table 5 shows the study results for the primary MACE composite endpoint and its individual components. For the composite primary endpoint, the Uloric group was non-inferior compared with the allopurinol group. The rates of nonfatal MI, stroke, and unstable angina with urgent coronary revascularization were similar. There was a higher rate of CV deaths in patients treated with Uloric (134 CV deaths; 1.5 per 100 PY) than in allopurinol-treated patients (100 CV deaths; 1.1 per 100 PY). Sudden cardiac death was the most common cause of adjudicated CV deaths in the Uloric group (83 of 3,098; 2.7%) as compared to the allopurinol group (56 of 3,092; 1.8%). The biological plausibility of CV death associated with Uloric is unclear.

All-cause mortality was higher in the Uloric group (243 deaths [7.8%]; 2.6 per 100 PY) than the allopurinol group (199 deaths [6.4%]; 2.2 per 100 PY) [Hazard Ratio: 1.22, 95% CI: 1.01, 1.47], due to a higher rate of CV deaths.

Table 5: Patients with MACE in CARES (Cardiovascular Outcome

• 药物相互作用（37）
• 疾病相互作用（4）

已知共有37种药物与Uloric（非布索坦）相互作用。

• 7种主要药物相互作用
• 25种中等程度的药物相互作用
• 5种次要药物相互作用

在数据库中显示可能与Uloric（非布索坦）相互作用的所有药物。

检查互动

输入药品名称以检查与Uloric（febuxostat）的相互作用。

最常检查的互动

查看Uloric（非布索坦）和以下药物的相互作用报告。

• 别嘌醇
• 别嘌醇
• 氨氯地平
• 阿司匹林
• 阿托伐他汀
• 卡维地洛
• 秋水仙碱
• 秋水仙碱
• 秋水仙碱
• 速尿
• 加巴喷丁
• 布洛芬
• 依兰（硫唑嘌呤）
• 消炎痛
• Lasix（速尿）
• 左甲状腺素
• 赖诺普利
• 赖诺普利
• 氯沙坦
• 二甲双胍
• 美托洛尔
• 奥美拉唑
• 氯化钾
• 强的松
• 强的松
• 曲马多
• 维生素D3（胆钙化固醇）
• 华法林

尿酸（非布索坦）疾病相互作用

与Uloric（非布索坦）有4种疾病相互作用，包括：

• 继发性高尿酸血症
• 心血管疾病
• 肾功能不全
• 肝功能不全

药物相互作用分类

这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。

重大的	具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。
中等	具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。
次要	临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。
未知	没有可用的互动信息。

药物状态

• 可用性 仅处方
• 怀孕和哺乳 现有风险数据
• CSA时间表* 不是管制药物
• 审批历史 FDA批准2009

相关药物

• 别嘌醇
• Zyloprim
• 非布索坦
• 丙磺舒
• 别嘌醇
• 贝尼米德

美国日本医生

Heather Benjamin MD

经验：11-20年

Heather Benjamin MD

经验：11-20年

Suzanne Reitz MD

经验：11-20年

Heather Miske DO

经验：11-20年

Heather Miske DO

经验：11-20年

渡邊剛

经验：21年以上

村上和成 教授

经验：21年以上

中山秀章 教授

经验：21年以上

村田朗

经验：21年以上

溝上裕士 医院教授

经验：21年以上

临床试验

• 评价SCT1000在18-45周岁健康女性人群中的免疫原性和安全性的Ⅱ期临床试验。
• 放射性检测的苯胺洛芬注射液代谢物物质平衡试验
• 评价SCT1000在18-45周岁健康女性人群中的安全性和耐受性的Ⅰ期临床试验。
• 评估受试制剂与参比制剂的阿瑞匹坦注射液作用于健康受试者的人体生物等效性研究
• 泛肿瘤纳武利尤单抗延展研究
• 评价中国健康男性受试者空腹条件下单次口服醋酸甲地孕酮口服混悬液的人体生物等效性试验
• 评价中国健康男性受试者餐后条件下单次口服醋酸甲地孕酮口服混悬液的人体生物等效性试验
• 氟比洛芬酯注射液治疗术后疼痛的有效性及安全性研究
• 一项提供艾曲泊帕连续治疗的延伸性研究
• 一种新型小分子EBNA1抑制剂VK-2019用于Epstein-Barr病毒呈阳性鼻咽癌患者的第1/2a期开放标签、多中心临床研究，以及药物代谢动力学及药效学相关性研究