Xadago的适应症和用法

Xadago可以作为帕金森氏病（PD）发作“关闭”发作的患者的左旋多巴/卡比多巴的辅助治疗。

使用限制：

Xadago尚未被证明可有效治疗PD。

Xadago剂量和管理

剂量信息

Xadago的建议起始剂量为每天（一天中的同一时间）口服一次，每次50 mg，与进餐无关。两周后，根据个人需要和耐受性，剂量可以增加到每天一次100 mg。

Xadago的每日剂量超过100 mg尚未显示出提供额外的益处，更高的剂量会增加发生不良反应的风险。已显示Xadago仅与左旋多巴/卡比多巴联合使用有效[见适应症和用法（1） ] 。

如果错过剂量，则应在第二天的同一时间服用下一个剂量。

Xadago 100 mg应逐渐减量，方法是在停药前一周将其剂量减至50 mg [见警告和注意事项（5.7） ] 。

肝功能不全患者的剂量

在患有中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B：7-9）中，Xadago的最大推荐剂量为每天口服一次50 mg。 Xadago是严重肝功能不全患者的禁忌症（Child-Pugh C：10-15） [请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。如果服用50 mg Xadago的患者从中度肝损害转为严重肝损害，请停用Xadago。

剂型和优势

• 50毫克片剂：橙色至铜色，具有金属光泽，圆形，双凹面压花，一侧带有“ 50”压纹
• 100毫克片剂：橙黄色至铜色，具有金属光泽，圆形，双凹面压花，一侧带有“ 100”压纹

禁忌症

Xadago禁用于以下患者：

• 同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）类中的其他药物或作为单胺氧化酶有效抑制剂的其他药物，包括利奈唑胺。两者合用可能导致血压升高，包括高血压危机[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.1） ] 。
• 与阿片类药物同时使用（例如，哌替啶及其衍生物，美沙酮，丙氧芬或曲马多）；血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环，四环或三唑并吡啶抗抑郁药；环苯扎林哌醋甲酯，苯丙胺及其衍生物；或圣约翰草。伴随使用可能会导致威胁生命的羟色胺综合征[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.2 ， 7.3 ， 7.5） ]。
• 右美沙芬的同时使用。据报道，MAO抑制剂和右美沙芬的组合可引起精神病发作或行为异常[见药物相互作用（7.4） ] 。
• 对沙芬酰胺过敏的病史。反应包括舌头和口腔粘膜肿胀和呼吸困难。
• 严重肝功能不全（Child-Pugh C：10-15） [请参阅在特定人群中使用（8.6） ] 。

警告和注意事项

高血压

Xadago可能会导致高血压或加剧现有的高血压。在临床试验中，Xadago 50 mg的高血压发生率为7％，Xadago 100 mg的发生率为5％，安慰剂为4％。开始Xadago后，监测患者的新发高血压或没有得到适当控制的高血压。如果血压持续升高，可能需要调整药物治疗。

监测是否有Xadago与拟交感神经药物同时开处方，包括经处方或非经处方的鼻，口服和眼用减充血药和感冒药[见药物相互作用（7.5） ] 。

Xadago是MAO-B的选择性抑制剂，推荐剂量为每天50 mg或100 mg。抑制MAO-B的选择性降低至建议的每日剂量以上[见临床药理学（12.2） ] 。因此，由于高血压的风险，现有高血压的加重或高血压危象，不应以超出推荐剂量的每日剂量使用Xadago。

使用推荐剂量的Xadago治疗期间不需要饮食中的酪胺限制。但是，与某些含有非常大量（例如，超过150毫克）酪胺的食物一起使用可能会导致严重的高血压，这是由于服用推荐剂量Xadago的患者对酪胺的敏感性增加所引起的，应建议患者避免使用此类食物。

异烟肼具有一定的单胺氧化酶抑制活性。监测同时用异烟肼和Xadago治疗的患者的高血压和对饮食酪胺的反应[见药物相互作用（ 7.1，7.6 ） ] 。

血清素综合症

在使用MAO抑制剂（包括选择性MAO-B抑制剂），5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药，四环抗抑郁药，三唑并吡啶抗抑郁药，环苯扎林，阿片类药物（例如，哌替啶和哌啶衍生物，丙氧芬，曲马多）和哌醋甲酯，苯丙胺及其衍生物。禁忌将Xadago与这些药物同时使用。

在临床试验中，据报道，接受Xadago和SSRI治疗的患者有血清素综合征。在伴随Xadago治疗的患者中使用SSRI的最低有效剂量。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，头晕，出汗，潮红，体温过高），神经肌肉症状（例如，震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。

日常生活活动中入睡

据报告，接受多巴胺能药物治疗的患者在从事日常生活活动（包括机动车驾驶）时会入睡，这有时会导致事故。患者可能没有察觉到警告迹象，例如过度睡意，或者他们可能在事件发生之前立即报告感觉警觉。

在临床研究中，据报道接受Xadago 100 mg /天治疗的患者出现睡眠发作/突然发作。

如果患者在需要全神贯注的活动（例如，驾驶汽车，谈话，进食）期间出现白天嗜睡或入睡的情况，通常应停止使用Xadago。如果决定继续在Xadago上治疗这些患者，建议他们避免驾驶和其他潜在危险的活动。

运动障碍

Xadago可能引起运动障碍或加重已有的运动障碍。

在临床试验中，Xadago 50 mg的运动障碍发生率为21％，Xadago 100 mg的运动障碍为18％，安慰剂为9％。与安慰剂（0％）相比，用Xadago 50 mg或100 mg（1％）治疗的帕金森氏病患者发生运动障碍导致研究中止的发生率更高（见不良反应（6.1） ） 。

减少患者的每日左旋多巴剂量或另一种多巴胺能药物的剂量可减轻运动障碍。

幻觉/精神病行为

患有严重精神病的患者通常不宜使用Xadago进行治疗，因为中枢多巴胺能基调增加会加剧精神病。另外，对抗多巴胺能药物作用的精神病治疗可能会加重帕金森氏病的症状[见药物相互作用（7.8） ] 。

如果患者在服用Xadago时出现幻觉或类似精神病的行为，请考虑减少剂量或停止用药。

冲动控制/强迫行为

患者会经历强烈的赌博冲动，性冲动，花钱，暴饮暴食和/或其他强烈冲动的强烈冲动，并且在服用一种或多种药物（包括Xadago）时无法控制这些冲动，从而增加中枢性多巴胺能基调。在某些情况下，据报道，当减少剂量或停止用药时，这些冲动已停止。由于患者可能不会将这些行为视为异常，因此开处方者必须特别询问患者或其护理人员有关在使用Xadago治疗时新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的消费或其他冲动的发展。如果患者在服用Xadago时产生这种冲动，请考虑减少剂量或停止用药。

戒断-高热和混乱

症状复杂的症状类似于神经安定性恶性综合症（以体温升高，肌肉僵硬，意识改变和自主神经不稳定为特征），没有其他明显的病因，与快速减少剂量，停药或改变中枢神经系统的药物有关多巴胺能基调。

视网膜病理

在长达6个月的毒性研究中，在口服沙芬酰胺的白化病和有色大鼠中观察到视网膜变性和光感受器细胞丢失。在口服沙芬酰胺两年的白化病大鼠中，在所有测试剂量下均观察到视网膜瘢痕形成和白内障[参见非临床毒理学（13.2） ] 。

定期监测患者的视网膜/黄斑变性病史，葡萄膜炎，遗传性视网膜病，遗传性视网膜疾病，白化病，色素性视网膜炎或任何活动性视网膜病（例如糖尿病性视网膜病）的患者的视觉变化。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 在日常生活中入睡[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 运动障碍[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 幻觉/精神病行为[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 戒断引起的高热和混乱[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 视网膜病理学[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

临床试验是在各种各样的条件下进行的。因此，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应不能与另一种药物在临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的发生率。

安慰剂控制的帕金森氏病研究中的常见不良反应

表1显示了帕金森氏病对照研究（研究1和研究2）中Xadago 100 mg /天的不良反应发生率至少为2％，高于安慰剂。 Xadago治疗相关的最常见不良反应为运动障碍，跌倒，恶心和失眠，其中Xadago 100 mg / day的发生率比安慰剂高至少2％。

不良反应被报告为退出研究的原因

在帕金森氏病患者中服用稳定剂量的卡比多巴/左旋多巴（有或没有其他PD药物）的汇总安慰剂对照研究（研究1和研究2）中，由Xadago治疗的中止该研究的患者发生率增加因为不良反应。从研究1和研究2中终止的任何不良反应发生率，Xadago 50 mg /天为5％，Xadago 100 mg /天为6％，安慰剂为4％。引起研究中断的最常见的不良反应是运动障碍（接受Xadago 50 mg /天或Xadago 100 mg /天治疗的患者中有1％，而安慰剂为0％）。

实验室异常变化

在研究1和研究2中，Xadago 50 mg的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）从正常水平转变为高于正常上限的患者比例为Xadago 50 mg为5％，Xadago 100 mg为7％，Xadago 100 mg为3％安慰剂。 Xadago治疗的患者中没有ALT升高是正常上限或更高上限的3倍。

Xadago 50 mg，Xadago 100 mg为6％，Xadago 100 mg为安慰剂的从正常到高于正常上限的患者比例为血清天冬氨酸转氨酶（AST）。 Xadago和安慰剂的AST增加至正常上限的至少3倍的患者发生率相似。

上市后经验

在美国境外批准使用沙芬酰胺后，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

售后报告描述了一名患者出现超敏反应，包括舌头和牙龈肿胀，呼吸困难和皮疹。 Xadago停用后不久症状消失，但在一个月后再次挑战后再次出现。

药物相互作用

MAO抑制剂

Xadago禁忌与MAO抑制剂类的其他药物或作为单胺氧化酶有效抑制剂的其他药物（例如，利奈唑胺，恶唑烷酮抗菌剂也具有可逆的非选择性MAO抑制活性）一起使用。共同给药会增加非选择性MAO抑制的风险，这可能导致高血压危机[请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。在Xadago停用与开始使用其他MAOI治疗之间至少应间隔14天。

异烟肼具有一定的单胺氧化酶抑制活性。监测同时用异烟肼和Xadago治疗的患者的高血压和对饮食酪胺的反应。

阿片类药物

由于Xadago与阿片类药物（如哌替啶及其衍生物，美沙酮，丙氧芬或曲马多）和MAO抑制剂（包括选择性MAO-B抑制剂）同时使用会引起严重的，有时甚至是致命的反应，因此禁止同时使用这些药物[参见警告和注意事项（5.2） ] 。在Xadago停用和开始使用这些药物治疗之间应至少间隔14天。

血清素药物

Xadago与SNRI的同时使用；三唑并吡啶，三环或四环抗抑郁药；环苯扎林（一种骨骼肌松弛剂，是一种三环抗抑郁药衍生物）；或圣约翰草是禁忌的[见警告和注意事项（5.2） ] 。在Xadago停用和开始使用这些药物治疗之间应至少间隔14天。

如果Xadago治疗的患者使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，则应监测患者的5-羟色胺综合征症状[参见警告和注意事项（5.2） ] 。

右美沙芬

据报道，MAO抑制剂和右美沙芬的组合可导致精神病发作或行为异常。因此，考虑到Xadago的MAO抑制活性，右美沙芬禁忌与Xadago一起使用。

拟交感神经药物

施用拟交感神经药和非选择性MAO抑制剂后出现严重的高血压反应。据报道，服用推荐剂量的选择性MAO-B抑制剂和拟交感神经药的患者患有高血压危机。禁止将Xadago与哌醋甲酯，苯丙胺及其衍生物同时使用[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。

如果Xadago与处方或非处方拟交感神经药物（包括经鼻，口服或眼用减充血药和感冒药）同时开具处方，则应监测患者的高血压情况[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

酪胺

胃肠道和肝脏中的MAO（主要是A型）提供保护，使其免受外源性胺（例如酪胺）的侵害。如果酪胺完好无损地吸收，则可能导致严重的高血压，包括高血压危机。含有大量外源胺的陈酿，发酵，腌制，熏制和腌制食品（例如，陈旧的奶酪，腌制鲱鱼）可能会导致去甲肾上腺素释放，导致血压升高（酪胺反应）。建议患者在服用推荐剂量的Xadago时避免进食含大量酪胺的食物[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

抑制MAO-B的选择性以剂量相关的方式降低到建议的最高每日剂量之上，这可能会增加患高血压的风险[请参阅临床药理学（12.2） ] 。另外，异烟肼具有一定的单胺氧化酶抑制活性。监测用异烟肼和Xadago治疗的患者的高血压和对饮食酪胺的反应[见警告和注意事项（5.1） ] 。

7.乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的7种底物

沙芬酰胺及其主要代谢物可能抑制肠道乳腺癌抵抗蛋白（BCRP） [见临床药理学（12.3） ] 。抑制BCRP可能会增加BCRP底物的血浆浓度。 BCRP底物的实例包括甲氨蝶呤，米托蒽醌，伊马替尼，伊立替康，拉帕替尼，瑞舒伐他汀，柳氮磺吡啶和托泊替康。如果同时使用Xadago，请监测患者的BCRP底物的药理作用或不良作用。

多巴胺能拮抗剂

多巴胺拮抗剂，例如抗精神病药或甲氧氯普胺，可能会降低Xadago的疗效并加剧帕金森氏病的症状。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

目前尚无对孕妇Xadago的充分且对照良好的研究。在动物中，在妊娠期间以临床相关剂量服用沙芬酰胺时，观察到了发育毒性，包括致畸作用。沙非酰胺的剂量低于孕期与左旋多巴/卡比多巴联合使用沙非酰胺的临床剂量，可观察到发育毒性。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Xadago。

在大鼠胚胎胎儿发育研究中，整个器官发生过程中口服沙芬酰胺（0、50、100或150 mg / kg /天）导致所有剂量的胎儿异常（主要是泌尿生殖器畸形）与剂量相关。测试的最低剂量约为人体表面积（mg / m 2 ）的100 mg最大推荐人剂量（MRHD）的5倍。在大鼠中沙非酰胺和左旋多巴（LD）/卡比多巴（CD）的胚胎胚胎发育研究中（80/20 mg / kg /天LD / CD与0、25、50或100 mg / kg /天的沙非酰胺或每天100 mg / kg /天的沙非酰胺）增加了胎儿内脏和骨骼畸形的发生率，并且在所有剂量的沙非酰胺联合CD / LD和单独使用沙非酰胺的情况下均观察到变异。以mg / m 2为基础，所测试的沙芬酰胺的最低剂量（25 mg / kg /天）约为MRHD的2倍。

在兔子的胚胎胎儿发育研究中，最高口服沙非酰胺剂量（100 mg / kg /天）未观察到发育毒性。但是，在沙芬酰胺与LD / CD（80/20 mg / kg / day LD / CD）的联合研究中，在整个器官发生过程中给予沙芬酰胺（4、12或40 mg / kg / day）时，发生沙丁胺的发生率增加与单独的LD / CD相比，胚胎胎儿死亡以及心脏和骨骼畸形。未确定沙非酰胺的无效剂量。以mg / m 2为基础，所测试的沙芬酰胺的最低有效剂量（4 mg / kg /天）小于MRHD。

在大鼠的产前和产后发育研究中，整个妊娠和哺乳期口服沙芬酰胺（0、4、12.5或37.5 mg / kg /天）导致后代皮肤变色，推测是由于肝胆毒性引起的。在测试的最高剂量下，中，高剂量后体重减轻，后代死亡率增加。以mg / m 2为基础，无效果剂量（4 mg / kg /天）小于MRHD。

护理母亲

在哺乳期通过牛奶间接暴露于沙非酰胺的大鼠幼崽中，观察到皮肤变色（据推测是由肝胆毒性引起的高胆红素血症引起的）。不知道这种药物是否存在于人乳中。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于护理人员可能会从沙芬酰胺中引起严重不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

Xadago在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。没有在动物中进行少年毒性研究。

老人用

在临床研究中接触Xadago的1516名受试者中，有38％为65岁及以上，而4％为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

肝功能不全患者的Xadago血浆浓度升高[见临床药理学（12.3） ] 。

在患有中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B：7-9）中，Xadago的最大推荐剂量为每天一次50 mg [参见剂量和用法（2.2） ] 。 Xadago尚未在严重肝功能不全的患者中进行过研究（Child-Pugh C：10-15），在这些患者中禁用。如果患者从中度肝损害转为严重肝损害，应停止使用Xadago治疗。

过量

Xadago用药过量没有人类经验。

没有已知的Xadago解毒剂，也没有针对Xadago过量的任何特殊治疗方法。如果发生重要的药物过量，应停止Xadago治疗，并应根据临床指示给予支持治疗。如果过量服用Xadago，应在数周内限制饮食中的酪胺。

有关最新的治疗指南，请致电1-800-222-1222联系毒物控制中心。

Xadago说明

Xadago片剂含有甲磺酸盐（一种MAO-B抑制剂）沙芬酰胺。沙芬酰胺甲磺酸盐是（S）-2-[[[4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]甲基]氨基丙酰胺甲磺酸盐（1：1），其结构式如下。

沙芬酰胺甲磺酸盐的分子式为C 17 H 19 FN 2 O 2 ∙CH 4 O 3 S，分子量为398.45。

甲磺酸沙芬酰胺为白色至类白色结晶性粉末。甲磺酸沙芬酰胺易溶于水，甲醇和二甲基亚砜。甲磺酸沙芬酰胺微溶于乙醇，几乎不溶于乙酸乙酯。在pH范围为1.2至7.5的水性缓冲液中，甲磺酸沙芬酰胺在pH 1.2和4.5时高度可溶，但在pH 6.8和7.5时显示出低溶解度（<0.4 mg / mL）。

Xadago有50 mg和100 mg薄膜包衣片剂，可口服。每个Xadago片剂均含有65.88 mg或131.76 mg的甲磺酸沙非酰胺，分别相当于50 mg或100 mg沙非酰胺游离碱。片剂还包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙甲纤维素，氧化铁（红色），硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇6000，硅酸铝钾和二氧化钛。

Xadago-临床药理学

作用机理

Xadago在帕金森氏病中发挥作用的确切机制尚不清楚。 Xadago是单胺氧化酶B（MAO-B）的抑制剂。通过阻断多巴胺的分解代谢来抑制MAO-B活性被认为导致脑中多巴胺水平的增加和随后多巴胺能活性的增加。

药效学

Xadago抑制单胺氧化酶B（MAO-B），其选择性是MAO-A的1000倍以上。在临床研究中，以大于20 mg的剂量测量了对MAO-B的完全抑制（> 90％）。

酪胺激发试验

在一项口服酪胺激发研究中，Xadago使酪胺敏感性增加，血压明显升高，但幅度相对较小。结果表明，Xadago的50 mg或100 mg剂量对抑制MAO-B具有相对选择性，可以在不限制饮食中使用酪胺的情况下使用。 Xadago抑制MAO-B的相对选择性降至建议的最高每日最高剂量（100 mg）以上[见警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.6） ] 。

心脏电生理学

在一项随机安慰剂和阳性对照双盲，多剂量平行彻底QTc研究中，对240名健康受试者进行了Xadago对QTc间隔的影响评估。在350 mg（最大推荐剂量的3.5倍）剂量下，Xadago不会延长QTc间隔。

药代动力学

沙芬酰胺的药代动力学在50毫克至300毫克之间是线性的（最大建议日剂量的3倍）。在5至6天内达到稳定状态。

吸收性

在禁食条件下单次和多次口服给药后，沙芬酰胺的Tmax为2至3小时。口服沙芬酰胺的绝对生物利用度为95％，首过代谢可忽略不计。相对于禁食状态，在进食状态下观察到Tmax略有延迟，但对沙芬酰胺AUC0 -∞和Cmax没有影响[见剂量和给药方法（2.1） ] 。

分配

分布体积（Vss）约为165 L，表明广泛的血管外分布。沙芬酰胺不是高度结合蛋白质的（未结合的比例为11％至12％）。

代谢与排泄

在人类中，沙非酰胺几乎是通过新陈代谢被完全消除的（通过主要的三个代谢途径，约有5％的药物被不变地消除，主要是在尿液中）。一种途径涉及酰胺部分的水解氧化，产生主要代谢产物“沙芬酰胺酸”（NW-1153）。另一个途径是醚键的氧化裂解，形成“ O-去苄基沙芬酰胺”（NW-1199）。最后，“ N-脱烷基酸”（NW-1689）通过沙芬酰胺或伯沙芬酰胺酸代谢物（NW-1153）的胺键的氧化裂解形成。 “ N-脱烷基酸”（NW-1689）与葡糖醛酸进一步缀合，产生其酰基葡糖醛酸苷。 NW-1689是人血浆中主要的循环代谢产物，超过母体（母体的161％）的暴露量。 NW-1689 AG和NW-1153分别占母体药物暴露的18％和11％。没有一种代谢物具有药理活性。

沙芬酰胺主要由非微粒体酶（胞质酰胺酶/ MAO-A）代谢； CYP3A4和其他CYP同工酶在其整体生物转化中仅起次要作用。

沙芬酰胺的总清除率确定为4.6 L / h。终末半衰期为20-26小时。排泄的主要途径是通过肾脏（尿液中回收的沙芬酰胺剂量的76％，主要是非活性代谢物的形式）。

特定人群

年龄：老年人口：老年人（> 75岁）使用Xadago的临床数据有限。这些数据表明，沙芬酰胺的药代动力学不受年龄的影响[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。

种族：沙芬酰胺的药代动力学不受种族影响。

性别：沙非酰胺的药代动力学不受性别影响。

肝功能不全：对轻度和中度肝功能不全的受试者评估Xadago的处置，并与肝功能正常的受试者进行比较。在患有轻度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A）中观察到沙非酰胺暴露量略有增加（AUC约增加30％）。在患有中度肝功能不全的受试者（Child-Pugh B）中，沙非酰胺的暴露量增加了约80％（CI：154-215％） [请参见剂量和用法（2.2）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。 Xadago尚未在患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者中进行研究[见禁忌症（4） ] 。

肾功能不全：在患有中度肾功能不全，严重肾功能不全或正常肾功能的受试者中，在开放标签，平行组，单次口服剂量研究中研究了肾功能不全对沙芬酰胺药代动力学的影响。沙非酰胺的药代动力学不受肾功能受损的影响。

药物相互作用研究

体外研究：体外代谢研究表明，沙芬酰胺及其主要代谢物在与剂量相关的浓度下，对基于细胞色素P450（CYP）的酶没有有意义的抑制或诱导作用。临床相关浓度的沙芬酰胺或其主要代谢物不是MAO-A，左旋多巴脱羧酶或醛脱氢酶的抑制剂。

沙非酰胺不是P-gp的底物。沙芬酰胺及其代谢物不抑制P-gp或其他转运蛋白OCT2，OATP1B1，OATP1B3，BSEP，OAT1 / 3/4。 Safinamide和NW-1689在100 mg剂量下可能抑制BCRP。

体内研究：用酮康唑，左旋多巴（LD）和CYP1A2和CYP3A4底物（分别是咖啡因和咪达唑仑）进行的专门药物相互作用研究未显示对Xadago的药代动力学特征或对Cadago的药代动力学特征有任何临床意义左旋多巴或CYP1A2和CYP3A4底物的共同给药。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在小鼠和大鼠的致癌性研究中，沙芬酰胺分别以0、50、100和200 mg / kg /天，0、25、50和100 mg / kg /天的口服剂量给药2年。在两个物种中测试的最高剂量约为人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）100毫克/天的10倍。在这两个物种中均未观察到致瘤潜力的证据。

诱变

在体外（艾姆斯（Ames），小鼠淋巴瘤）和体内（小鼠微核）试验中，沙芬酰胺的基因毒性均为阴性。

生育能力受损

在一项大鼠生育力研究中，在雌雄交配之前和过程中以及雌雄直到怀孕早期，口服雄性和雌性沙非酰胺（0、50、100、150 mg / kg /天），均观察到对生殖功能的不利影响男性（精子异常）和女性（黄体减少，着床前损失增加）。生殖毒性的无效剂量（50 mg / kg /天）约为MRHD的5倍（以mg / m 2为基础）。

动物毒理学和/或药理学

大鼠视网膜病理

在建议的最大人类剂量为100 mg / kg / day时，在血浆暴露量低于人类的白化病大鼠和有色素的大鼠的视网膜中均观察到了感光细胞的变性和丧失。该发现是剂量和时间依赖性的，口服沙非酰胺一年后从最小的损失发展到严重的外核细胞层损失。在一项为期两年的研究中，测试的所有口服剂量（0、25、50和100 mg / kg /天）总视网膜萎缩，瘢痕形成和晶状体混浊（白内障）。

在一项大鼠口服沙非酰胺或与普拉克索，普拉克索合用的剂量（25 mg / kg /天）未引起视网膜变化的大鼠中，单独使用沙非酰胺（50 mg / kg /天）在有色和白化病大鼠中。

研究性研究无法确定视网膜毒性的潜在机制。与人类的相关性未知。

临床研究

帕金森氏病患者在稳定剂量的左旋多巴时出现OFF时间的辅助治疗。

在接受卡比多巴/左旋多巴和其他PD药物（例如多巴胺激动剂）治疗期间经历“关闭”时间的PD患者中进行了两项双盲，安慰剂对照，多国24周研究（研究1和研究2）。儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，抗胆碱能药和/或金刚烷胺。在这两项研究中，有效性的主要衡量标准是基于18小时的每日总“ ON”时间（无运动障碍的时间）（即“ ON”时间（无运动障碍的时间）加上“ ON”时间（无运动障碍）的时间）相对于基线的变化。患者在每次预定访问前至少3天完成日记。 Secondary endpoints included "OFF" Time during the diary period and reduction in Uniform Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part III (motor examination).

In Study 1, patients (n=645) were randomized equally to treatment with Xadago 50 mg/day (n=217 patients), Xadago 100 mg/day (n=216 patients), or placebo (n=212 patients), and had at least one post-baseline assessment of "ON" Time.

The percentages of patients taking stable doses of other classes of PD medications, in addition to levodopa/decarboxylase inhibitor, were: dopamine agonists (61%), COMT inhibitors (24%), anticholinergics (37%), and amantadine (14%). Use of MAO inhibitors was prohibited. The average daily dosage of levodopa was 630 mg. The mean duration of Parkinson's disease was approximately 8 years.

In Study 1, Xadago 50 mg/day and 100 mg/day significantly increased "ON" Time compared to placebo (Table 2). The increase in "ON" Time without troublesome dyskinesia was accompanied by a similar significant reduction in "OFF" Time and a reduction in Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III (UPDRS III) scores assessed during "ON" Time (Table 3). Improvement in "ON Time" occurred without an increase in troublesome dyskinesia.

The effect of Xadago 100 mg on "ON" Time was only slightly numerically greater than the effect of Xadago 50 mg. In addition, the time course of improvement in total daily "ON" Time was similar between both doses (Figure 1). The time course of improvement in total daily "ON" Time showed numerically greater improvement with both Xadago 50mg and 100 mg compared to placebo, at all post-baseline timepoints (Figure 1).

Figure 1: Mean of Change from Baseline in Total Daily "ON" Time by Week and Treatment in Study 1

Figure 2 shows the empirical cumulative distribution functions (CDF) for the change from baseline to Week 24 in total daily "ON" Time in Study 1. The cumulative percentage of patients with a change in "ON" Time was similar for the Xadago 50 mg and 100 mg groups. The cumulative percentage of patients with an increase in "ON" Time is higher for both Xadago 50 mg and 100 mg treated patients than for placebo patients.

Figure 2: Study 1 Empirical Cumulative Distribution Functions (CDF) for the Change from Baseline to Week 24 in Total Daily "ON" Time

Patients who dropped out of the study because of an adverse reaction, lack of efficacy, non-compliance, or withdrawal of consent were treated as treatment failures and assumed to have the smallest change from baseline among all patients. The failure rates are 6.1%, 5.6%, and 6.9% for the placebo group, Xadago 50 mg/day group, and Xadago 100 mg/day group, respectively.

In Study 2, patients (n=549) were randomized to treatment with Xadago 100 mg daily (n=274 patients) or placebo (n=275 patients) for up to 24 weeks. The percentages of patients taking stable doses of other classes of PD medication, in addition to levodopa/decarboxylase inhibitor, were: dopamine agonists (74%), COMT inhibitors (18%), anticholinergics (17%), and amantadine (30%). Use of MAO inhibitors was prohibited. The average daily dosage of levodopa was 777 mg. The mean duration of Parkinson's disease was approximately 9 years.

In Study 2, Xadago was significantly better than placebo for increasing "ON" Time (Table 4). The observed increase in "ON" Time without troublesome dyskinesia was accompanied by a reduction in "OFF" Time of similar magnitude and a reduction in UPDRS III score (assessed during "ON" Time). The time course of effect was similar to that showed in the above figure for Study 1. As in Study 1, the increase in "ON" Time without troublesome dyskinesia was accompanied by a similar significant reduction in "OFF" Time and a reduction in Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III (UPDRS III) scores assessed during "ON" Time (Table 5).

The time course of improvement in total daily "ON" Time showed numerically greater improvement with Xadago 100 mg compared to placebo at all post-baseline timepoints (Figure 3).

Figure 3: Mean of Change from Baseline in Total Daily "ON" Time by Week and Treatment in Study 2

Figure 4 shows the empirical cumulative distribution functions (CDF) for the change from baseline to Week 24 in total daily "ON" Time in Study 2. The cumulative percentage of patients with an increase in "ON" Time treated with Xadago 50 mg to 100 mg is higher than for placebo patients.

Figure 4: Study 2 Empirical Cumulative Distribution Functions (CDF) for the Change from Baseline to Week 24 in Total Daily "ON" Time

供应/存储和处理方式

供应方式

50 mg (orange to copper colored with metallic gloss, round film-coated, biconcave shaped tablet embossed with "50" on one side; approximately 7 mm in diameter).

100 mg (orange to copper colored with metallic gloss, round film-coated, biconcave shaped tablet embossed with "100" on one side; approximately 9 mm in diameter).

储存和处理

储存在25°C（77°F）; excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP controlled room temperature].

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information).

高血压

Advise patients that treatment with recommended doses of Xadago may be associated with elevations of blood pressure or onset of hypertension. Tell patients who experience elevation of blood pressure while taking Xadago to contact their healthcare provider.

Explain the risk of using higher than recommended daily doses of Xadago, and provide a brief description of the tyramine associated hypertensive reaction.

Advise patients to avoid certain foods (eg, aged cheese) containing a very large amount of tyramine while taking recommended doses of Xadago because of the potential for large increases in blood pressure. If patients eat foods very rich in tyramine and do not feel well soon after eating, they should contact their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

血清素综合症

Tell patients to inform their physician if they are taking, or planning to take, any prescription or over-thecounter drugs, especially antidepressants and over-the-counter cold medications, because there is a potential for interaction with Xadago. Because patients should not use meperidine or certain other analgesics with Xadago, they should contact their healthcare provider before taking new medications including antidepressants, analgesics, and prescription or nonprescription decongestants [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2) ] .

Falling Asleep During Activities of Daily Living and Somnolence

Inform patients about the potential for sedating effects associated with Xadago and other dopaminergic medications, including somnolence and particularly to the possibility of falling asleep while engaged in activities of daily living. Because somnolence can be a frequent adverse reaction with potentially serious consequences, patients should not operate a motor vehicle or engage in other potentially dangerous activities until they have gained sufficient experience with Xadago.

Advise patients that if increased somnolence or new episodes of falling asleep during activities of daily living (eg, watching television, passenger in a car, etc.) are experienced at any time during treatment, they should not drive or participate in potentially dangerous activities until they have contacted their physician. Patients should not drive, operate machinery, or work at heights during treatment if they have previously experienced somnolence and/or have fallen asleep without warning prior to use of Xadago.

Because of possible additive effects, advise patients about the potential for increased somnolence when patients are taking other sedating medications, alcohol, or other central nervous system depressants (eg, benzodiazepines, antipsychotics, antidepressants) in combination with Xadago [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

Dyskinesia

Advise patients taking Xadago as adjunct to levodopa that there is a possibility of dyskinesia or increased dyskinesia [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Hallucinations / Psychotic Behavior

Inform patients that hallucinations or other manifestations of psychotic behavior can occur when taking Xadago. Advise patients that, if they have a major psychotic disorder, that Xadago should not ordinarily be used because of the risk of exacerbating the psychosis. Patients with a major psychotic disorder should also be aware that many treatments for psychosis may decrease the effectiveness of Xadago [see Warnings and Precautions (5.5) and Drug Interactions (7.8) ] .

Impulse Control/Compulsive Behaviors

Advise patients that they may experience intense urges to gamble, increased sexual urges, other intense urges, and the inability to control these urges while taking Xadago.尽管尚未证明药物引起了这些事件，但据报道，在某些情况下，当剂量减少或药物停止使用时，这些冲动已经停止。 Prescribers should ask patients about the development of new or increased gambling urges, sexual urges, or other urges while being treated with Xadago. Patients should inform their physician if they experience these urges while taking Xadago [see Warnings and Precautions 5.6 ] .

Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia and Confusion

Tell patients to contact their healthcare provider if they wish to discontinue Xadago and seek guidance for tapering Xadago instead of abruptly discontinuing Xadago [see Warnings and Precautions (5.7) ] .

Missing Dose

Instruct patients to take Xadago as prescribed. If a dose is missed, instruct patients to take the nex