Xofigo

Xofigo的适应症和用法

Xofigo被指定用于治疗去势抵抗性前列腺癌，有症状的骨转移和无内脏转移性疾病的患者。

Xofigo剂量和给药

推荐剂量

Xofigo的剂量方案为每公斤体重55 kBq（1.49微居里），每隔4周注射6次。尚未研究超过6次Xofigo注射的安全性和疗效。

给定患者的给药量应使用以下公式计算：

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患者体重（kg）

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剂量水平55 kBq / kg体重或1.49微居里/ kg体重

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在参考日期产品的放射性浓度（1100 kBq / mL； 30微居里/ mL）

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衰减校正因子，用于校正镭223的物理衰减。

给予患者的总体积计算如下：

要么

服药前后，应通过在适当的放射性同位素剂量校准器上进行测量确定Xofigo的患者净剂量，该校准器已用美国国家标准技术研究院（NIST）可追溯的镭223标准进行了校准（可根据拜耳公司的要求提供） ），并使用校准日期和时间校正衰减。剂量校准器必须按照国家认可的标准进行校准，并在调试时，可能影响剂量测定的任何维护程序之后进行，且间隔不得超过一年。

行政

缓慢静脉注射1分钟以上即可使用Xofigo。

在注射Xofigo之前和之后，用等渗盐水冲洗静脉通路或套管。

丢弃所有未使用的部分（如果适用） [请参阅剂量和用法（2.3）]。

使用/处理说明

Xofigo（一种发射α粒子的药物）只能在指定的临床环境中由授权人员接收，使用和管理。 Xofigo的接收，存储，使用，转移和处置必须遵守主管官方组织的规定和/或适当的许可证。

用户应以满足辐射安全性和药品质量要求的方式来处理Xofigo。应采取适当的无菌预防措施。

Xofigo的管理与其他人（例如，医务人员，护理人员和患者的家庭成员）因体液（如尿液，粪便或呕吐物）的溢出或辐射而受到的潜在风险相关。因此，必须根据国家和地方法规采取辐射防护措施。 1个

用于药物处理

在处理血液和体液时，请按照正常的操作程序处理放射性药物，并使用通用的预防措施进行处理和管理，例如手套和隔离衣，以避免污染。如果接触到皮肤或眼睛，应立即用水冲洗患处。如果发生Xofigo泄漏，应立即联系当地辐射安全官员，以启动必要的测量和所需的程序以对该区域进行净化。建议使用络合剂（例如0.01 M的乙二胺四乙酸（EDTA）溶液）去除污染物。

病人护理

病人应尽可能使用厕所，每次使用后应冲洗马桶数次。处理体液时，只需戴手套并洗手即可保护护理人员。沾有Xofigo或患者粪便或尿液的衣物应立即清洗，并与其他衣物分开洗涤。

Radium-223主要是α发射体，其95.3％的能量以α粒子的形式散发。 β粒子发射的分数为3.6％，γ辐射发射的分数为1.1％。由于典型的治疗活动将低于8,000 kBq（216微居里），因此与患者剂量处理相关的外部辐射暴露预计将较低。在与A。S L流甲S R easonably甲chievable（ALARA），用于辐射暴露的最小化原则，则建议，以尽量减少在辐射区域所花费的时间，最大限度地辐射源的距离，并使用足够的屏蔽。与制备或给药有关的任何未使用的产品或材料均应视为放射性废物，并应按照当地法规进行处置。

与镭223和其子代衰变相关的伽马射线可用于Xofigo的放射性测量以及标准仪器的污染检测。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

Xofigo是一种即用型溶液，不应稀释或与任何溶液混合。每个小瓶仅供一次性使用。

根据临床生物分布数据，对五名去势抵抗性前列腺癌患者的主要器官吸收的辐射剂量进行了计算。使用OLINDA执行吸收的辐射剂量的计算/ EXM（O rgan大号伊维尔基尼IN ternal d OSE甲ssessment / EX ponential中号odeling）的基础上，医疗内照射剂量（MIRD）算法的软件程序，其被广泛地用于建立发射β和γ的放射性核素。对于主要是α粒子发射体的镭223，考虑到其观察到的生物分布和特定特征，对肠道，红骨髓和骨/成骨细胞进行了假设，以提供最佳的Xofigo吸收辐射剂量计算。另外的特殊模型被应用于肺部。肺的吸收剂量被估算为223Ra和剂量对肺质量的含血量衰减的贡献，以及219Rn和呼吸系统中的衰变的剂量贡献。

表2列出了每个施用活动对不同器官的计算吸收辐射剂量。吸收辐射剂量最高的器官是骨骼（成骨细胞），红骨髓和大肠壁。对其他器官的吸收剂量较低。

剂型和优势

Xofigo（镭Ra 223二氯化物注射液）可在单剂量药瓶中使用，该药瓶在基准日期包含浓度为1,100 kBq / mL（30 microcurie / mL）的澄清无色溶液，总放射性为6,600 kBq /小瓶（178 microcurie / vial）在参考日期。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓抑制

在随机试验中，相比无安慰剂治疗的患者，Xofigo手臂上有2％的患者经历了骨髓衰竭或进行性全血细胞减少。由于骨髓衰竭有2例死亡，在Xofigo治疗的13例患者中有7例在死亡时仍在继续进行骨髓衰竭。在13位经历过骨髓衰竭的患者中，有54％需要输血。 Xofigo臂上有4％（4％）的患者和安慰剂臂上有2％的患者由于骨髓抑制而永久终止治疗。

在这项随机试验中，在接受Xofigo治疗的患者中观察到1％的患者死于与骨髓抑制相关的血管出血，而使用安慰剂治疗的患者为0.3％。接受Xofigo和安慰剂治疗的患者与感染相关的死亡（2％），严重感染（10％）和发热性中性粒细胞减少症（<1％）的发生率相似。骨髓抑制;血小板减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少和白细胞减少； Xofigo治疗的患者已有报道。在随机试验中，每剂给药前每4周获得一次全血细胞计数（CBC），最低天数CBC和恢复时间没有得到很好的表征。在Xofigo的另一项单剂量1期研究中，Xofigo给药后2至3周的中性粒细胞和血小板计数最低点出现在建议剂量的1至5倍，大多数患者在给药后约6至8周恢复[参见不良反应（ 6 ）] 。

必须在基线和每次服用Xofigo之前对患者进行血液学评估。首次服用Xofigo之前，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 x 10 9 / L，血小板计数≥100 x 10 9 / L，血红蛋白≥10 g / dL。在随后的Xofigo给药之前，ANC≥1 x 10 9 / L，血小板计数≥50 x 10 9 / L。如果尽管接受了支持治疗，但在最后一次服用Xofigo后6至8周内仍未恢复到这些值，则应终止Xofigo的进一步治疗。有骨髓储备受损迹象的患者应进行密切监测，并在临床指示时提供支持治疗措施。尽管有对骨髓衰竭的支持治疗，但仍经历危及生命的并发症的患者应停止使用Xofigo。

尚未确定Xofigo伴随化疗的安全性和有效性。在临床试验之外，由于可能会加重骨髓抑制，因此不建议与化学疗法同时使用。如果在治疗期间进行化学疗法，其他全身放射性同位素或半体外部放射治疗，则应停止使用Xofigo。

与阿比特龙加泼尼松/泼尼松龙合用会增加骨折和死亡率

在临床试验之外，不建议将Xofigo与乙酸阿比特龙酯加泼尼松/泼尼松龙联合使用。

在一项随机，安慰剂对照的多中心3期研究（ERA-223试验）中，对806例无症状或轻度去势抵抗性前列腺癌患者，评估了同时使用Xofigo治疗和醋酸阿比特龙联合醋酸泼尼松/泼尼松龙治疗的临床疗效和安全性。有骨转移。根据独立数据监控委员会的建议，该研究在早期没有盲目性。

在初步分析中，与接受安慰剂的患者相比，接受Xofigo联合醋酸阿比特龙酯联合泼尼松/泼尼松龙治疗的患者骨折发生率（28.6％vs 11.4％）和死亡（38.5％vs 35.5％）升高。与醋酸阿比特龙酯加泼尼松/泼尼松龙合用。尚未确定Xofigo和除促性腺激素释放激素类似物以外的其他药物的安全性和有效性。

-167640120650005.3胚胎-胎儿毒性

Xofigo的安全性和有效性尚未在女性中确定。根据其作用机理，将Xofigo应用于怀孕女性会造成胎儿伤害。建议怀孕的女性和有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。建议男性患者使用避孕套及其女性生殖潜在的伙伴期间和用于与Xofigo完成治疗后6个月内使用有效避孕[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

不良反应

标签的另一部分详细讨论了以下严重不良反应：

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骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在针对具有骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者的随机临床试验中，600例患者接受了55 kBq / kg（1.49 microcurie / kg）的Xofigo静脉注射和最佳护理标准，301例患者接受了安慰剂和最佳标准的静脉注射。每4周护理一次，最多6次注射。在随机分组之前，分别有58％和57％的患者在Xofigo和安慰剂组接受了多西他赛治疗。 Xofigo的中位治疗持续时间为20周（6个周期），安慰剂为18周（5个周期）。

接受Xofigo的患者最常见的不良反应（≥10％）为恶心，腹泻，呕吐和周围水肿（表3）。据报道，接受Xofigo治疗的患者中有57％发生了3级和4级不良事件，接受安慰剂治疗的患者中有63％发生了不良反应。在Xofigo治疗的患者中，最常见的血液学实验室异常（≥10％）是贫血，淋巴细胞减少，白细胞减少，血小板减少和中性粒细胞减少（表4）。

接受Xofigo的患者中有17％的患者因不良事件而终止治疗，接受安慰剂的患者中有21％的患者中止了治疗。导致Xofigo停用的最常见血液学实验室异常是贫血（2％）和血小板减少症（2％）。

表3显示了≥2％的患者发生的不良反应，其Xofigo的发生率超过安慰剂的发生率。

表4显示了> 10％的患者发生的血液学实验室异常，并且Xofigo的发生率超过了安慰剂的发生率。

作为不良反应，在Xofigo上有6％的患者和安慰剂组的2％的患者报告了3-4级血小板减少。在接受Xofigo的患者中，未接受多西他赛治疗的患者中有1％发生了实验室异常3-4级血小板减少，而接受过多西他赛治疗的患者中有4％发生了实验室异常。 1％的多西他赛未治疗患者和3％接受过多西他赛治疗的患者发生3-4级中性粒细胞减少。

在Xofigo上有3％的患者出现脱水，在安慰剂上有1％的患者出现脱水。 Xofigo会增加不良反应，例如腹泻，恶心和呕吐，这可能会导致脱水。仔细监测患者的口腔摄入量和体液状况，并及时治疗表现出脱水或血容量不足迹象或症状的患者。

据报道，在Xofigo上有1％的患者出现注射部位的红斑，疼痛和水肿。

Xofigo有助于患者的整体长期累积辐射暴露。长期累积辐射暴露可能会增加患癌和遗传缺陷的风险。由于Xofigo在大鼠中的作用机理和肿瘤变化（包括骨肉瘤），在服用二氯化镭223后可能会增加骨肉瘤或其他继发性恶性肿瘤的风险[请参阅非临床毒理学（ 13.1 ）] 。然而，与安慰剂相比，随机试验中Xofigo组新恶性肿瘤的总体发生率较低（分别<1％对2％），但是继发性恶性肿瘤发生的预期潜伏期超过了随访时间适用于正在试用的患者。

在随机临床试验中，Xofigo组中16％的患者和安慰剂组中18％的患者在完成研究治疗后接受了细胞毒性化疗。没有进行足够的安全监测和实验室测试来评估用Xofigo治疗的患者如何耐受随后的细胞毒性化疗。

药物相互作用

尚未进行正式的临床药物相互作用研究。

亚组分析表明，在随机临床试验中，同时使用双膦酸盐或钙通道阻滞剂不会影响Xofigo的安全性和疗效。

在特定人群中的使用

怀孕

Xofigo的安全性和有效性尚未在女性中确定。根据作用机理，将Xofigo给予怀孕女性可能会造成胎儿伤害[参见临床药理学（ 12.1 ）] 。虽然没有关于在孕妇中使用Xofigo的人或动物数据，但孕妇使用放射性治疗剂可能会影响胎儿的发育。建议怀孕的女性和有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。

哺乳期

风险摘要

Xofigo的安全性和有效性尚未在女性中确定。没有关于母乳中存在223氯化镭，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。

生殖潜力的男性和女性

雄性

由于可能会对与放射有关的精子发生产生潜在影响，因此建议男性患者在完成Xofigo治疗期间和之后的6个月内使用避孕套及其具有生殖潜力的女性伴侣进行有效避孕[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

雄性

基于作用机理，Xofigo可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力[请参见临床药理学（12.1）和非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

尚未确定Xofigo在儿科患者中的安全性和有效性。

在大鼠的单剂量和重复剂量毒性研究中，骨骼（牙齿缺失，骨细胞，破骨细胞，破骨细胞，纤维骨病变，物理/生长线的破坏/紊乱）和牙齿（缺失，不规则生长，在每公斤体重22 – 88 kBq（0.59 – 2.38微居里）的临床相关剂量开始时，骨槽内的骨性病变与骨生成减少有关。

老人用

在随机试验中，在接受Xofigo治疗的600例患者中，有75％为65岁以上，而33％为75岁以上。老年患者无需调整剂量。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全患者

没有针对Xofigo进行专门的肝功能损害试验。由于镭223既不被肝脏代谢，也不通过胆汁排出，因此肝功能损害不太可能影响镭223的药代动力学[见临床药理学（ 12.3 ）] 。根据随机临床试验中的亚组分析，轻度肝功能不全患者无需调整剂量。由于缺乏临床数据，对于中度或重度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。

肾功能不全的患者

没有针对Xofigo进行专门的肾功能损害试验。根据随机临床试验中的亚组分析，对于患有轻度（肌酐清除率[CrCl] 60至89 mL / min）或中度（CrCl 30至59 mL / min）肾功能不全的患者，无需调整剂量。由于可获得的数据有限（n = 2），因此建议不建议严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）的患者调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

在临床研究期间，尚无关于过量服用Xofigo的报道。

没有特定的解毒剂。如果意外服用过量的Xofigo，请采取一般性支持措施，包括监测潜在的血液和胃肠道毒性，并考虑使用医疗对策，例如氢氧化铝，硫酸钡，碳酸钙，葡萄糖酸钙，磷酸钙或藻酸钠。 1个

在1期临床试验中评估了高达276 kBq（7.46微居里）每公斤体重的Xofigo单剂量，未观察到剂量限制性毒性。

Xofigo说明

镭Ra 223二氯化物，一种发射α粒子的药物，是一种放射治疗药物。

Xofigo以透明，无色，等渗和无菌溶液的形式提供，可在pH介于6和8之间的情况下静脉内给药。

在基准日期，每毫升溶液包含1,100 kBq的223氯化镭（30微居里），相当于0.58 ng的223镭。镭以游离的二价阳离子形式存在于溶液中。

每个小瓶包含6 mL溶液（在参考日期为6600 kBq（178微居里）二氯化镭223）。非活性成分为6.3 mg / mL氯化钠USP（张力剂），7.2 mg / mL柠檬酸钠USP（用于pH调节），0.2 mg / mL盐酸USP（用于pH调节）和注射用水USP。

223氯化镭223 RaCl 2的分子量为293.9 g / mol。

Radium-223的半衰期为11.4天。镭223的比活为1.9 MBq（51.4微居里）/ ng。

镭223六阶段分解为稳定的铅207是通过寿命短的子代发生的，并且主要伴随着α排放。也有能量和发射概率不同的β和γ发射。镭223及其后代作为α粒子发出的能量的比例为95.3％（能量范围为5-7.5 MeV）。 β粒子发射的分数为3.6％（平均能量为0.445 MeV和0.492 MeV），γ辐射发射的分数为1.1％（能量范围为0.01-1.27 MeV）。

Xofigo-临床药理学

作用机理

Xofigo的活性部分是发射α粒子的同位素Ra-223（作为Ra Ra 223二氯化镭），它模仿钙并在骨代谢增加的区域（例如骨转移）形成与骨矿物质羟磷灰石的复合物（见表2）。 。 α粒子的高线性能量转移（80 keV /微米）导致相邻细胞（包括肿瘤细胞，成骨细胞和破骨细胞）中双链DNA断裂的频率很高，从而对骨转移产生抗肿瘤作用。镭223二氯化物的α粒子范围小于100微米（小于10个细胞直径），这限制了对周围正常组织的损害。

药效学

与安慰剂相比，在一项2期随机研究中研究的所有5种用于骨转换的血清生物标记物对Xofigo的支持均存在差异（骨形成标记物：骨碱性磷酸酶[ALP]，总ALP和前胶原IN前肽[PINP]，骨吸收标记：I型胶原[S-CTX-I]和I型胶原交联的C-端肽[ICTP]的C端交联端肽。

药代动力学

就所研究的剂量范围（每千克体重51至276 kBq [1.38至7.46微居里]的剂量比例和时间依赖性）而言，血液中二氯223镭的药代动力学呈线性关系。

静脉注射后，镭223从血液中迅速清除，并主要分布在骨骼中或排泄到肠中。注射后十五分钟，大约有20％的注射放射性保留在血液中。在4小时时，大约4％的注射放射性保留在血液中，注射后24小时减少到不足1％。注射后10分钟，在骨和肠中观察到放射性。注射后4小时，骨骼和肠内存在的放射性剂量百分比分别约为61％和49％。注射后4小时，其他器官如心脏，肝脏，肾脏，膀胱和脾脏均未见明显摄取[见剂量和用法（2.3）] 。

镭223是一种会降解且不会代谢的同位素。

全身测量结果表明，注射后7天内（校正衰变后），大约63％的放射放射性从体内排出。粪便排泄是从体内清除的主要途径。注射后48小时，粪便的累积排泄率为13％（范围为0-34％），尿液的累积排泄率为2％（范围为1-5％）。没有基于影像学数据的肝胆排泄证据。

胃肠道中肠道二恶英的清除率受整个人群肠道迁移率高变异性的影响。肠道运输速度较慢的患者可能会接受较高的肠道辐射。尚不清楚这是否会导致胃肠道毒性增加。

小儿患者

Xofigo在18岁以下的儿童和青少年中尚未确定安全性和有效性。

肝功能不全患者

没有针对肝功能不全患者进行专门的药代动力学研究。但是，由于镭223不被代谢，并且没有基于影像学数据的肝胆排泄的证据，因此肝损伤预计不会影响镭223二氯的药代动力学。

肾功能不全的患者

没有针对肾功能不全患者进行专门的药代动力学研究。但是，由于尿液中的排泄量很小，排泄的主要途径是通过粪便，因此预期肾脏功能损害不会影响二氯化镭223的药代动力学。

心脏电生理学

在一项随机临床试验中，在29位患者（21位接受Xofigo和8位接受安慰剂）的亚组中评估了单剂量55 kBq / kg二氯化镭223对QTc间隔的影响。平均QTc间隔没有较大变化（即大于20 ms）