Zestoretic说明

Zestoretic®（Lisinopril和Hydrochlorothiazide）结合了血管紧张素转化酶抑制剂lisinopril和利尿剂Hydrochlorothiazide。

利诺普利是一种合成的肽衍生物，是一种口服长效血管紧张素转化酶抑制剂。化学上描述为（S）-1- [N2-（1-羧基-3-苯基丙基）-L-赖氨酰] -L-脯氨酸二水合物。它的经验公式为C 21 H 31 N 3 O 5 。 2H 2 O及其结构式为：

利诺普利为白色至类白色结晶性粉末，分子量为441.53。它溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。其经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，其结构式为：

氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，分子量为297.72，微溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。

Zestoretic可用于赖诺普利与氢氯噻嗪的三种片剂组合中的口服使用：Zestotic 10-12.5，其中含有10 mg赖诺普利和12.5 mg氢氯噻嗪；含有20 mg赖诺普利和12.5 mg氢氯噻嗪的Zestotic 20-12.5； Zestotic 20-25，其中含有20毫克赖诺普利和25毫克氢氯噻嗪。

非活性成分：

10-12.5片-磷酸钙，硬脂酸镁，甘露醇，氧化铁红，淀粉，氧化铁黄。

20-12.5片-磷酸钙，硬脂酸镁，甘露醇，淀粉。

20-25片-磷酸钙，硬脂酸镁，甘露醇，氧化铁红，淀粉，氧化铁黄。

Zestoretic-临床药理学

利诺普利和氢氯噻嗪

由于其利尿作用，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，并降低血清钾。赖诺普利的给药会阻断肾素-血管紧张素醛固酮轴，并倾向于逆转与利尿剂有关的钾流失。

在临床研究中，赖诺普利和氢氯噻嗪联用可使血压降低的程度近似可加。 Zestoretic 10-12.5组合在黑人和白人患者中同样有效。 Zestoretic 20-12.5和Zestoretic 20-25组合在黑人患者中似乎不太有效，但研究的黑人患者相对较少。在大多数患者中，Zestortic的降压作用持续至少24小时。

在随机对照比较中，Zestortic 20-12.5和Zestoretic 20-25的平均降压作用相似，这表明许多对后者组合有充分反应的患者可以用Zestoretic 20-12.5进行控制（参见剂量和用法）。

赖诺普利和氢氯噻嗪的同时给药对两种药物的生物利用度几乎没有影响。组合片剂与单独实体的伴随给药在生物上等效。

利诺普利

利诺普利抑制人类受试者和动物的血管紧张素转化酶（ACE）。 ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II还刺激肾上腺皮质的醛固酮分泌。 ACE的抑制导致血浆血管紧张素II减少，从而导致血管升压活性降低和醛固酮分泌降低。后者的减少可能导致血清钾的少量增加。去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈会导致血浆肾素活性增加。单独使用赖诺普利治疗长达24周的肾功能正常的高血压患者，血钾平均升高幅度小于0.1 mEq / L；但是，约15％的患者增加幅度大于0.5 mEq / L，约6％的患者减少幅度大于0.5 mEq / L。在同一项研究中，接受赖诺普利加噻嗪类利尿剂治疗的患者血清钾水平基本没有变化（参见预防措施）。

ACE与激肽酶相同，激肽酶可降解缓激肽。缓激肽（一种有效的血管抑制肽）的水平升高是否在赖诺普利的治疗作用中发挥作用尚待阐明。

尽管赖诺普利降低血压的机制被认为主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但赖诺普利即使在低肾素高血压患者中也具有降压作用。尽管赖诺普利在所有研究的种族中均具有降压作用，但黑人高血压患者（通常为低肾素高血压人群）对赖诺普利单一疗法的平均反应较非黑人患者小。

赖诺普利口服后，约7小时内出现血清峰值浓度。血清浓度下降显示出延长的终末期，这不会导致药物积聚。该末期可能代表与ACE的饱和结合，并且与剂量不成比例。 Lisinopril似乎不与其他血清蛋白结合。

Lisinopril不会进行新陈代谢，并且会完全不变地排入尿液。基于尿液恢复，赖诺普利的平均吸收程度约为25％，在所有测试剂量（5-80 mg）下，受试者之间的差异较大（6％-60％）。胃肠道中食物的存在不会影响赖诺普利的吸收。

多次给药后，赖诺普利的有效半衰期为12小时。

肾功能受损会减少赖诺普利的清除，赖诺普利的清除主要通过肾脏排泄，但是这种降低仅在肾小球滤过率低于30 mL / min时才具有临床意义。高于该肾小球滤过率，消除半衰期几乎不变。然而，随着损伤的增加，赖诺普利的峰和谷水平升高，峰浓度的时间增加，达到稳态的时间延长。平均而言，老年患者的血药浓度和血浆浓度时间曲线（AUC）下的血液水平和面积平均比年轻患者高（约一倍）（请参阅剂量和管理）。在使用赖诺普利/氢氯噻嗪组合的老年和年轻高血压患者的多剂量药代动力学研究中，对于老年患者，赖诺普利的AUC升高约120％，氢氯噻嗪的AUC升高约80％。可以通过血液透析去除赖诺普利。

在大鼠中的研究表明，赖诺普利很难通过血脑屏障。大鼠多次使用赖诺普利不会导致任何组织中的积累；但是，哺乳期大鼠的牛奶在服用14 C赖诺普利后具有放射性。通过全身放射自显影，在给妊娠大鼠施用标记药物后，在胎盘中发现了放射性，但在胎儿中未发现放射性。

对高血压患者使用赖诺普利可导致仰卧位和站立时血压降低至相同程度，而无代偿性心动过速。尽管可能发生症状性体位性低血压，但通常不会观察到，并且在体量和/或盐分不足的患者中应预料到（见警告）。

在大多数接受研究的患者中，口服单独剂量的赖诺普利后一小时即可观察到降压活性的开始，并且血压峰值降低了六个小时。

在某些患者中，要达到最佳的血压降低效果可能需要两到四个星期的治疗。

在建议的单日剂量下，给药后至少24小时仍可维持降压作用，尽管24小时的降压作用远小于给药后6小时的降压作用。

赖诺普利的抗高血压作用在长期治疗期间一直持续。赖诺普利的突然停药并未与血压的快速升高相关。也不会有明显的预处理血压过冲。

在原发性高血压患者的血液动力学研究中，血压降低伴随着外周动脉阻力的降低，而心输出量和心率几乎没有改变。在一项针对9名高血压患者的研究中，赖诺普利给药后，平均肾脏血流量增加并不显着。来自几项小型研究的数据在赖诺普利对肾功能正常的高血压患者的肾小球滤过率的影响方面并不一致，但表明变化不大。

在患有肾血管性高血压的患者中，赖诺普利已被证明具有良好的耐受性，并且可以有效控制血压（请参阅注意事项）。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。噻嗪类药物通常不会影响正常血压。

氢氯噻嗪是利尿剂和降压药。它影响远端肾小管的电解质重吸收机制。氢氯噻嗪增加钠和氯的排泄量大约相等。利钠血症可能伴有钾和碳酸氢盐的流失。

口服利尿后两小时内开始，在约四个小时内达到峰值，并持续约6至12个小时。

氢氯噻嗪不被代谢，但被肾脏迅速清除。当跟踪血浆水平至少24小时后，观察到血浆半衰期在5.6和14.8小时之间变化。至少61％的口服剂量在24小时内保持不变。氢氯噻嗪可穿过胎盘，但不能穿过血脑屏障。

Zestotic的适应症和用法

Zestotic适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可以降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括赖诺普利和氢氯噻嗪在内的多种药理学领域的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制，糖尿病管理，抗血栓治疗，戒烟，运动和钠摄入量受限。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

这些固定剂量的组合未指明可用于初始治疗（请参阅剂量和管理）。

在使用Zestoretic时，应考虑到血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利已引起粒细胞缺乏症，特别是在肾功能不全或胶原血管疾病患者中，并且现有数据不足以表明赖诺普利没有类似的风险（请参阅警告）。

在考虑使用Zestoretic时，应注意，与非黑人患者相比，黑人中ACE抑制剂与更高的血管性水肿发生率有关（请参阅警告，Lisinopril ）。

禁忌症

对这种产品过敏的患者以及有与先前使用血管紧张素转化酶抑制剂治疗有关的血管性水肿病史的患者以及遗传性或特发性血管性水肿的患者均禁用Zestotic。由于存在氢氯噻嗪成分，对无尿或对其他磺酰胺类药物过敏的患者禁用该产品。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Zestotic并用（请参见预防措施，药物相互作用）。

警告事项

利诺普利

过敏反应和可能的相关反应：可能是由于血管紧张素转化酶抑制剂影响类花生酸和多肽（包括内源缓激肽）的代谢，接受ACE抑制剂（包括Zestotic）的患者可能会发生多种不良反应，其中一些反应很严重。

头颈部血管性水肿：已有血管紧张素转化酶抑制剂（包括赖诺普利）治疗的患者出现面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉头血管性水肿。在治疗期间的任何时间都可能发生这种情况。与非黑人患者相比，黑人中的ACE抑制剂与更高的血管性水肿发生率有关。应立即停用Zestotic，并应提供适当的治疗和监测，直到完全和持续解决体征和症状。即使在仅涉及舌头肿胀而没有呼吸窘迫的情况下，患者也可能需要长时间观察，因为用抗组胺药和糖皮质激素治疗可能还不够。很少有因喉部水肿或舌头水肿引起的血管性水肿而导致死亡的报道。舌，声门或喉部受累的患者可能会发生气道阻塞，尤其是那些有气道手术史的患者。如果舌，声门或喉部受累，可能会导致气道阻塞，请使用皮下肾上腺素溶液1：1000（0.3 mL至0.5 mL）和/或确保迅速获得专利气道的必要措施（请参阅不良反应） 。

肠血管性水肿： ACE抑制剂治疗的患者有肠血管性水肿的报道。这些患者出现腹痛（有或没有恶心或呕吐）；在某些情况下，没有面部血管性水肿的病史，C-1酯酶水平正常。通过腹部CT扫描或超声检查或在手术中诊断出血管性水肿，并在停用ACE抑制剂后症状得以缓解。在出现腹痛的ACE抑制剂患者的鉴别诊断中应包括肠道血管性水肿。

具有与ACE抑制剂治疗无关的血管性水肿病史的患者在接受ACE抑制剂时可能会增加血管性水肿的风险（另请参见适应症，用法和禁忌症）。

脱敏过程中的类过敏反应：两名接受膜状动脉膜炎减毒治疗并同时接受ACE抑制剂的患者持续危及生命。在同一例患者中，当暂时停用ACE抑制剂时可避免这些反应，但在无意间再次攻击时会再次出现。

膜暴露期间的类过敏反应：严重肾功能不全的患者不建议使用含噻嗪类的组合产品。突然和潜在威胁生命的过敏性反应已报道在高通量膜（例如，AN69®*）透析一些患者，并用ACE抑制剂伴随治疗。在此类患者中，必须立即停止透析，并且必须开始积极治疗类过敏反应。在这些情况下，抗组胺药不能缓​​解症状。在这些患者中，应考虑使用不同类型的透析膜或不同种类的降压药。在进行低密度脂蛋白单采与硫酸葡聚糖吸收的患者中也有过敏样反应的报道。

降压及相关影响：在简单的高血压患者中很少见到过低的血压，但这可能是赖诺普利在盐/大量消耗人群中使用的可能结果，例如那些用利尿剂治疗或接受透析的患者（参见注意事项，药物相互作用和不良反应） 。

据报道，在接受Zestoretic治疗的患者中有0.8％患有晕厥。在仅接受赖诺普利的高血压患者中，晕厥的发生率为0.1％。适当滴定各个成分可降低晕厥的总发生率（请参见预防措施，药物相互作用，不良反应和剂量与用法）。

在患有严重充血性心力衰竭，伴有或不伴有肾功能不全的患者中，已观察到过度的低血压，并可能与少尿和/或进行性氮质血症有关，很少与急性肾衰竭和/或死亡有关。由于这些患者的血压可能会下降，因此应在非常严格的医学监督下开始治疗。在治疗的前两周以及增加赖诺普利和/或利尿剂的剂量时，应密切随访这些患者。类似的考虑也适用于患有缺血性心脏或脑血管疾病的患者，在这些患者中，血压的过度下降可能会导致心肌梗塞或脑血管意外。

如果发生低血压，应将患者置于仰卧位，并在必要时接受静脉注射生理盐水。短暂的降压反应不是进一步剂量的禁忌症，一旦在容量增加后血压升高，通常可以毫无困难地给予其他剂量。

白细胞减少症/中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症：另一种血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利已显示出粒细胞缺乏症和骨髓抑制，在简单的患者中很少见，但在肾功能不全的患者中更常见，尤其是如果他们也患有胶原蛋白血管疾病。赖诺普利临床试验的可用数据不足以表明赖诺普利不会以相似的速率引起粒细胞缺乏症。市场经验表明，白细胞减少症/中性粒细胞减少症和骨髓抑制的罕见病例无法排除与赖诺普利的因果关系。应该考虑对胶原血管疾病和肾脏疾病患者进行白细胞计数的定期监测。

肝功能衰竭：罕见的是，ACEI抑制剂与一种综合征有关，该综合征以胆汁淤积性黄疸或肝炎开始，并发展为暴发性肝坏死和（有时）死亡。该综合征的机制尚不清楚。接受ACE抑制剂而出现黄疸或肝酶显着升高的患者应停用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。

胎儿毒性

怀孕类别D

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Zestoretic。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用Zestoretic，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Zestotic的婴儿的低血压，少尿和高钾血症的历史。 （请参阅“预防措施，儿科使用” ）。

在怀孕大鼠，小鼠和兔子的研究中未发现赖诺普利有致畸作用。以mg / kg为基础，所使用的剂量最高为建议最大人类剂量的625倍（小鼠），188倍（大鼠）和0.6倍（兔子）。

利诺普利和氢氯噻嗪

在小鼠和大鼠中进行了致畸性研究，其中赖诺普利的最高剂量为90 mg / kg /天（人类最大建议剂量的56倍），氢氯噻嗪的剂量为10 mg / kg /天（人类最大建议剂量的2.5倍）。联合用药的小鼠未见母体或胎儿毒性作用。在大鼠中，孕产妇体重增加减少，胎儿体重减少，下降至3/10 mg / kg /天（测试的最低剂量）。与胎儿体重减少有关的是胎儿骨化的延迟。在给予90/10 mg / kg / day的补充盐水的动物中，未见胎儿体重下降和胎儿骨化延迟。

当用于妊娠时，在妊娠中期和中期，ACEI抑制剂可导致发育中的胎儿受伤甚至死亡。当检测到怀孕时，请尽快停用Zestoretic（请参阅Lisinopril，胎儿毒性）。

急性近视和继发性闭角型青光眼：氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

致畸作用：在兔子，小鼠和大鼠中进行的生殖研究发现，其剂量高达100 mg / kg /天（人类剂量的50倍）没有发现因氢氯噻嗪导致胎儿外部异常的迹象。在一项两次产仔研究中，以4-5.6 mg / kg /天的剂量（大约是每日人类日常剂量的1-2倍）给予氢氯噻嗪不会损害生育力或在其后代中产生出生异常。噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。

非致畸作用：这些可能包括胎儿或新生儿黄疸，血小板减少症，并且可能在成人中发生了其他不良反应。

氢氯噻嗪

严重的肾脏疾病中应谨慎使用噻嗪类药物。在患有肾脏疾病的患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。肾功能受损的患者可能会产生药物累积作用。

肝功能受损或进行性肝病的患者应谨慎使用噻嗪类药物，因为体液和电解质平衡的微小改变可能会引起肝昏迷。

有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者可能会发生敏感反应。

已经报道了全身性红斑狼疮恶化或激活的可能性。

锂通常不应与噻嗪类药物同时使用（请参阅预防措施，药物相互作用，利诺普利和氢氯噻嗪）。

预防措施

一般

主动脉瓣狭窄/肥厚型心肌病：与所有血管扩张剂一样，对于左心室流出道梗阻的患者，应谨慎使用赖诺普利。

肾功能受损：由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，易感人群的肾功能可能会发生变化。在严重充血性心力衰竭的患者中，其肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，血管紧张素转化酶抑制剂（包括赖诺普利）的治疗可能与少尿和/或进行性氮质血症有关，很少与急性肾功能不全有关失败和/或死亡。

在患有单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者中，血尿素氮和血清肌酐可能升高。使用另一种血管紧张素转换酶抑制剂的经验表明，赖诺普利和/或利尿剂治疗中止后，这些增加通常是可逆的。在此类患者中，应在治疗的最初几周内监测其肾功能。

一些没有明显的既往存在的肾血管疾病的高血压患者血尿素和血清肌酐升高，通常是轻微和短暂的升高，尤其是当赖诺普利与利尿剂同时使用时。既往有肾功能不全的患者更容易发生这种情况。可能需要降低赖诺普利的剂量和/或停用利尿剂。

对高血压患者的评估应始终包括对肾功能的评估（参见剂量和管理）。

高钾血症：在临床试验中，约有1.4％的赖诺普利加氢氯噻嗪治疗的高血压患者发生高钾血症（血清钾大于5.7 mEq / L）。在大多数情况下，这些是孤立的值，尽管继续治疗仍然可以解决。高钾血症不是终止治疗的原因。高钾血症发生的危险因素包括肾功能不全，糖尿病以及与同时使用保钾利尿剂，钾补充剂和/或含钾盐替代品。高钾血症可引起严重的心律失常，有时甚至致命。与所有试剂一起使用Zestoretic时应谨慎（如果有的话），并经常监测血清钾（参见注意事项，药物相互作用）。

咳嗽：据推测是由于抑制内源性缓激肽的降解，所有ACEI抑制剂均出现持续性非生产性咳嗽，几乎总是在停药后缓解。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑ACE抑制剂引起的咳嗽。

手术/麻醉：在进行大手术或在麻醉过程中使用产生低血压药物的患者，赖诺普利可能会阻断继发性补肾素释放后血管紧张素II的形成。如果发生低血压并被认为是由于这种机制引起的，则可以通过扩大体积进行纠正。

应当以适当的间隔定期确定血清电解质以检测可能的电解质失衡。

应观察所有接受噻嗪类治疗的患者的体液或电解质不平衡的临床体征：即低钠血症，低氯性碱中毒和低钾血症。当患者呕吐过多或接受肠胃外输液时，血清和尿液电解质的测定尤其重要。液体和电解质失衡的警告信号或症状，无论原因如何，包括口干，口渴，无力，嗜睡，嗜睡，躁动，精神错乱，癫痫发作，肌肉疼痛或抽筋，肌肉疲劳，低血压，少尿，心动过速和胃肠道疾病例如恶心和呕吐。

当存在严重肝硬化或经过长期治疗后，可能会发生低钾血症，尤其是利尿快。

干扰摄入足够的口服电解质也会导致低血钾症。低钾血症可能导致心律不齐，也可能使心脏对洋地黄的毒性作用（例如，增加的心室易怒性）敏感或夸大。由于赖诺普利可减少醛固酮的产生，因此赖诺普利的伴随疗法可减轻利尿剂引起的钾流失（参见注意事项，药物相互作用，增加血清钾的药物）。

尽管任何氯化物缺乏症通常都是轻度的，并且通常不需要特殊治疗，除非在特殊情况下（如在肝脏疾病或肾脏疾病中），在代谢性碱中毒的治疗中可能需要替代氯化物。

炎热天气下水肿患者可能发生稀释性低钠血症；适当的疗法是限制用水，而不是施用盐，除非在少数情况下低钠血症会危及生命。在实际的盐消耗中，适当的替代疗法是选择的治疗方法。

在接受噻嗪类疗法的某些患者中可能会发生高尿酸血症或坦白的痛风感。

在糖尿病患者中，可能需要调整胰岛素或口服降糖药的剂量。噻嗪类利尿剂可能会引起高血糖症。因此，在噻嗪类治疗期间潜在的糖尿病可能变得明显。

在交感神经切除术后的患者中，该药物的抗高血压作用可能会增强。

如果进行性肾脏损害变得明显，请考虑停止或停止利尿剂治疗。

噻嗪类药物可增加镁的尿排泄。这可能会导致低镁血症。

噻嗪类药物可能会减少尿钙排泄。在没有已知的钙代谢异常的情况下，噻嗪类药物可能导致血清钙的间歇性和轻微升高。明显的高钙血症可能是隐藏的甲状旁腺功能亢进的证据。在进行甲状旁腺功能检查之前，应停用噻嗪类药物。

胆固醇和甘油三酸酯水平升高可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。

给患者的信息

血管性水肿：在使用血管紧张素转换酶抑制剂（包括Zestoretic）治疗期间的任何时间都可能发生血管性水肿，包括喉头水肿。应该这样建议患者，并告知患者应立即报告任何提示血管性水肿的症状或体征（面部，四肢，眼睛，嘴唇，舌头，吞咽或呼吸困难），并且不要再服用药物，直到他们与处方医生协商。

有症状的低血压：应特别注意患者在治疗头几天应报告头昏眼花。如果发生实际晕厥，应告知患者停药，直到他们与处方医生协商为止。

所有患者均应注意，由于体液减少，过度排汗和脱水可能导致血压过度下降。其他引起体力消耗的原因，例如呕吐或腹泻，也可能导致血压下降；建议患者咨询医师。

高钾血症：应告知患者不要在未咨询医生的情况下使用含钾盐替代品。

白细胞减少症/中性粒细胞减少症：应告知患者应及时报告任何可能表明白细胞减少症/中性粒细胞减少症的感染迹象（例如，喉咙痛，发烧）。

怀孕：应告知育龄女性患者怀孕期间接触Zestotic的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

注意：与许多其他药物一样，有必要为接受Zestoretic治疗的患者提供某些建议。该信息旨在帮助安全有效地使用该药物。这不是所有可能的不利影响或预期影响的披露。

药物相互作用

低血压-利尿剂治疗的患者：利诺普利治疗开始后，利尿剂患者，尤其是最近开始使用利尿剂治疗的患者，有时可能会出现血压过度降低的情况。可以通过在开始用赖诺普利治疗之前中止利尿剂或增加盐的摄入量来使赖诺普利具有降压作用的可能性最小化。如果有必要继续利尿剂，则开始以每天5 mg的剂量使用赖诺普利进行治疗，并在初始剂量后至少两个小时并直到血压稳定至少一个小时后再提供密切的医疗监督（请参阅警告） ，以及剂量和管理）。当向接受赖诺普利的患者的治疗中添加利尿剂时，通常会观察到额外的降压作用（请参阅剂量和用法）。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体虚（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的老年患者中，NSAID联合给药包括选择性的COX-2抑制剂和ACE抑制剂（包括赖诺普利）可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受赖诺普利和NSAID治疗的患者的肾功能。

NSAID可能会削弱ACE抑制剂（包括赖诺普利）的抗高血压作用。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。

VA NEPHRON试验招募了1448名2型糖尿病，尿白蛋白与肌酐比率升高，肾小球滤过率估计值降低（肾小球滤过率30至89.9 ml / min）的患者，并在氯沙坦治疗的背景下将他们随机分配为赖诺普利或安慰剂并追踪了他们2.2年的中位数。与单药治疗相比，接受氯沙坦和赖诺普利联合治疗的患者在GFR下降，终末期肾脏疾病或死亡的合并终点方面未获得任何其他益处，但与单药治疗组相比，高钾血症和急性肾损伤的发生率增加。

通常，避免同时使用RAS抑制剂。在Zestoretic和其他会影响RAS的药物上，密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Zestotic并用。肾功能不全（GFR <60 ml / min）的患者应避免使用带Zestortic的阿利吉仑。

其他药物：赖诺普利已与硝酸盐和/或地高辛同时使用，而没有临床上明显的不良相互作用的证据。当赖诺普利与普萘洛尔，地高辛或氢氯噻嗪同时使用时，没有有意义的临床重要的药代动力学相互作用发生。胃中食物的存在不会改变赖诺普利的生物利用度。

增加血清钾的药物：利诺普利可减轻由噻嗪类利尿剂引起的钾流失。赖诺普利与保钾利尿剂（例如，螺内酯，依普利农，氨苯蝶啶或阿米洛利），钾补充剂或含钾盐替代品一起使用可能导致血清钾显着增加。因此，如果由于显示出低血钾症而需要同时使用这些药物，则应谨慎使用并经常监测血清钾。

锂：据报道，接受锂治疗的患者与会引起钠消除的药物（包括ACE抑制剂）同时接受锂治疗会导致锂中毒。停用锂和ACE抑制剂后，锂毒性通常是可逆的。如果赖诺普利与锂同时使用，建议经常监测血清锂水平。

当同时给药时，以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用。

酒精，巴比妥酸盐或麻醉品-直立性低血压可能会增强。

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）-可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

其他降压药-加和作用或增强作用。

胆甾胺和colestipol树脂-在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收会受到影响。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂可与氢氯噻嗪结合，并降低其从胃肠道的吸收率，分别高达85％和43％。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素-电解质耗竭，尤其是低血钾症。

加压胺（例如去甲肾上腺素）-对加压胺的反应可能降低，但不足以阻止其使用。

非去极化的骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素）-可能会增加对肌肉松弛剂的反应性。

锂-通常不应与利尿剂一起使用。利尿剂会降低锂的肾脏清除率，并增加锂中毒的风险。在将此类制剂与Zestoretic一起使用之前，请参阅锂制剂的包装说明书。

非甾体类抗炎药-在某些患者中，非甾体类抗炎药的给药可以降低of，保钾和噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。因此，当同时使用Zestotic抗炎药和非甾体抗炎药时，应密切观察患者，以确定是否获得所需的Zestotic疗效。

黄金：很少有接受注射金（金硫代苹果酸钠）和伴随ACE抑制剂治疗（包括Zestoretic）治疗的患者发生亚硝酸盐反应（症状包括面部潮红，恶心，呕吐和低血压）。

致癌，诱变，生育力受损

利诺普利和氢氯噻嗪

在使用鼠伤寒沙门氏菌（Ames试验）或具有或不具有代谢活化作用的大肠杆菌进行的微生物诱变试验中或在使用中国仓鼠肺细胞进行的正向突变试验中，利诺普利与氢氯噻嗪联用不会致突变。在体外碱性洗脱大鼠肝细胞分析中，利诺普利和氢氯噻嗪不会产生DNA单链断裂。另外，在中国仓鼠卵巢细胞的体外试验中或在小鼠骨髓的体内研究中，它不会产生染色体畸变的增加。

利诺普利

There was no evidence of a tumorigenic effect when lisinopril was administered for 105 weeks to male and female rats at doses up to 90 mg/kg/day (about 56 or 9 times* the maximum daily human dose, based on body weight and body surface area, respectively). There was no evidence of carcinogenicity when lisinopril was administered for 92 weeks to (male and female) mice at doses up to 135 mg/kg/day (about 84 times* the maximum recommended daily human dose). This dose was 6.8 times the maximum human dose based on body surface area in mice.

*Calculations assume a human weight of 50 kg and human body surface area of 1.62m 2 .

Lisinopril was not mutagenic in the Ames microbial mutagen test with or without metabolic activation. It was also negative in a forward mutation assay using Chinese hamster lung cells. Lisinopril did not produce single strand DNA breaks in an in vitro alkaline elution rat hepatocyte assay. In addition, lisinopril did not produce increases in chromosomal aberrations in an in vitro test in Chinese hamster ovary cells or in an in vivo study in mouse bone marrow.

There were no adverse effects on reproductive performance in male and female rats treated with up to 300 mg/kg/day of lisinopril. This dose is 188 times and 30 times the maximum daily human dose based on mg/kg and mg/m 2 , respectively.

Hydrochlorothiazide

Two-year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day). These doses are 150 times and 12 times for mice and 25 times and 4 times for rats the maximum human daily dose based on mg/kg and mg/m 2 , respectively. The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained only in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) and in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays, using concentrations of hydrochlorothiazide from 43 to 1300 μg/mL, and in the Aspergillus nidulans nondisjunction assay at an unspecified concentration.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to conception and throughout gestation. In mice this dose is 25 times and 2 times the maximum daily human dose based on mg/kg and mg/m 2 , respectively. In rats this dose is 1 times and 0.2 times the maximum daily human dose based on mg/kg and mg/m 2 , respectively.

护理母亲

It is not known whether lisinopril is excreted in human milk. However, milk of lactating rats contains radioactivity following administration of 14 C lisinopril. In another study, lisinopril was present in rat milk at levels similar to plasma levels in the dams. Thiazides do appear in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from ACE inhibitors and hydrochlorothiazide, a decision should be made whether to discontinue nursing and/or discontinue Zestoretic, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

Neonates with a history of in utero exposure to Zestoretic:

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。 Lisinopril, which crosses the placenta, has been removed from neonatal circulation by peritoneal dialysis with some clinical benefit, and theoretically may be removed by exchange transfusion, although there is no experience with the latter procedure.

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Clinical studies of Zestoretic did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

This drug is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection. Evaluation of the hypertensive patient should always include assessment of renal function.

不良反应

Zestoretic has been evaluated for safety in 930 patients including 100 patients treated for 50 weeks or more.

In clinical trials with Zestoretic no adverse experiences peculiar to this combination drug have been observed. Adverse experiences that have occurred have been limited to those that have been previously reported with lisinopril or hydrochlorothiazide.

The most frequent clinical adverse experiences in controlled trials (including open label extensions) with any combination of lisinopril and hydrochlorothiazide were: dizziness (7.5%), headache (5.2%), cough (3.9%), fatigue (3.7%) and orthostatic effects (3.2%) all of which were more common than in placebo-treated patients. Generally, adverse experiences were mild and transient in nature, but see WARNINGS regarding angioedema and excessive hypotension or syncope. Discontinuation of therapy due to adverse effects was required in 4.4% of patients principally because of dizziness, cough, fatigue and muscle cramps.

Adverse experiences occurring in greater than one percent of patients treated with lisinopril plus hydrochlorothiazide in controlled clinical trials are shown below.

Percent of Patients in Controlled Studies

Clinical adverse experiences occurring in 0.3% to 1.0% of patients in controlled trials and rarer, serious, possibly drug-related events reported in marketing experience are listed below:

Body as a Whole: Chest pain, abdominal pain, syncope, chest discomfort, fever, trauma, virus infection. Cardiovascular: Palpitation, orthostatic hypotension. Digestive: Gastrointestinal cramps, dry mouth, constipation, heartburn. Musculoskeletal: Back pain, shoulder pain, knee pain, back strain, myalgia, foot pain. Nervous/Psychiatric: Decreased libido, vertigo, depression, somnolence. Respiratory: Common cold, nasal congestion, influenza, bronchitis, pharyngeal pain, dyspnea, pulmonary congestion, chronic sinusitis, allergic rhinitis, pharyngeal discomfort. Skin: Flushing, pruritus, skin inflammation, diaphoresis, cutaneous pseudolymphoma. Special Senses: Blurred vision, tinnitus, otalgia. Urogenital: Urinary tract infection.

Angioedema: Angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis and/or larynx has been reported (See WARNINGS ).

In rare cases, intestinal angioedema has been reported in post marketing experience.

Hypotension: In clinical trials, adverse effects relating to hypotension occurred as follows: hypotension (1.4%), orthostatic hypotension (0.5%), other orthostatic effects (3.2%). In addition syncope occurred in 0.8% of patients (See WARNINGS ).

Cough: See PRECAUTIONS - Cough .

Clinical Laboratory Test Findings

Serum Electrolytes: (See PRECAUTIONS ).

Creatinine, Blood Urea Nitrogen: Minor reversible increases in blood urea nitrogen and serum creatinine were observed in patients with essential hypertension treated with Zestoretic. More marked increases have also been reported and were more likely to occur in patients with renal artery stenosis (See PRECAUTIONS ).

Serum Uric Acid, Glucose, Magnesium, Cholesterol, Triglycerides and Calcium: (See PRECAUTIONS ).

Hemoglobin and Hematocrit: Small decreases in hemoglobin and hematocrit (mean decreases of approximately 0.5 g% and 1.5 vol%, respectively) occurred frequently in hypertensive patients treated with Zestoretic but were rarely of clinical importance unless another cause of anemia coexisted. In clinical trials, 0.4% of patients discontinued therapy due to anemia.

Liver Function Tests: Rarely, elevations of liver enzymes and/or serum bilirubin have occurred. (See WARNINGS, Hepatic Failure ).

Other adverse reactions that have been reported with the individual components are listed below:

Lisinopril - In clinical trials adverse reactions which occurred with lisinopril were also seen with Zestoretic. In addition, and since lisinopril has been marketed, the following adverse reactions have been reported with lisinopril and should be considered potential adverse reactions for Zestoretic: Body as a Whole: Anaphylactoid reactions (see WARNINGS, Anaphylactoid Reactions During Membrane Exposure ), malaise, edema, facial edema, pain, pelvic pain, flank pain, chills; Cardiovascular: Cardiac arrest, myocardial infarction or cerebrovascular accident, possibly secondary to excessive hypotension in high risk patients (see WARNINGS, Hypotension ), pulmonary embolism and infarction, worsening of heart failure, arrhythmias (including tachycardia, ventricular tachycardia, atrial tachycardia, atrial fibrillation, bradycardia, and premature ventricular contractions), angina pectoris, transient ischemic attacks, paroxysmal nocturnal dyspnea, decreased blood pressure, peripheral edema, vasculitis; Digestive: Pancreatitis, hepatitis (hepatocellular or cholestatic jaundice) (see WARNINGS, Hepatic Failure ), gastritis, anorexia, flatulence, increased salivation; Endocrine: Diabetes mellitus, inappropriate antidiuretic hormone secretion; Hematologic: Rare cases of bone marrow depression, hemolytic anemia, leukopenia/neutropenia, and thrombocytopenia have been reported in which a causal relationship to lisinopril can not be excluded; Metabolic: Gout, weight loss, dehydration, fluid overload, weight gain; Musculoskeletal: Arthritis, arthralgia, neck pain, hip pain, joint pain, leg pain, arm pain, lumbago; Nervous System/Psychiatric: Ataxia, memory impairment, tremor, insomnia, stroke, nervousness, confusion, peripheral neuropathy (eg, paresthesia, dysesthesia), spasm, hypersomnia, irritability; mood alterations (including depressive symptoms);hallucinations; Respiratory: Malignant lung neoplasms, hemoptysis, pulmonary edema, pulmonary infiltrates, bronc