Balversa的适应症和用法

Balversa适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的成年患者，该患者具有：

• 敏感的FGFR3或FGFR2遗传改变，以及
• 在至少一系行先前的含铂化学疗法期间或之后进展，包括在新辅助或含铂辅助化学疗法的12个月内。

根据FDA批准的Balversa伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1）和临床研究（14） ] 。

该适应症是根据肿瘤反应率在加速批准下批准的。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述[见临床研究（14） ] 。

Balversa用法用量

患者选择

根据FDA批准的伴随诊断法检测到的肿瘤标本中存在敏感的FGFR基因改变，选择用Balversa治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者[参见临床研究（14.1） ]。

有关FDA批准的尿路上皮癌FGFR基因改变检测方法的信息，请访问： http : //www.fda.gov/CompanionDiagnostics 。

推荐剂量和时间表

Balversa的建议起始剂量为每天口服一次8 mg（两片4 mg片剂），根据血清磷酸盐（PO 4 ）水平和在14到21天的耐受性，将剂量增加到每天一次9 mg（三片3 mg片剂） [参见剂量和给药方法（2.3） ]。

吞咽整片含或不含食物的片剂。如果服用Balversa后的任何时间出现呕吐，则应在第二天服用下一次剂量。治疗应继续进行，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果错过了Balversa剂量，则可以在同一天尽快服用。第二天恢复Balversa的常规每日剂量表。不应服用额外的药片来弥补错过的剂量。

根据血清磷酸盐水平增加剂量

开始治疗后14至21天评估血清磷酸盐水平。如果血清磷酸盐水平<5.5 mg / dL，并且没有眼部疾病或2级以上的不良反应，则每天增加一次Balversa的剂量至9 mg。每月监测高磷酸盐血症的磷酸盐水平[见药效学（12.2） ] 。

不良反应的剂量调整

表1列出了建议的不良反应剂量调整方法。

表2总结了在治疗特定不良反应时应中断，减少或终止Balversa的建议。

剂型和优势

平板电脑：

• 3毫克：黄色，圆形双凸，薄膜包衣，一侧凹陷有“ 3”；另一边是“ EF”。
• 4 mg：橙色，圆形双凸，薄膜包衣，在一侧凹陷有“ 4”；另一边是“ EF”。
• 5毫克：褐色，圆形双凸，薄膜包衣，在一侧凹陷有“ 5”；另一边是“ EF”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

眼部疾病

Balversa可引起眼部疾病，包括中央性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离（CSR / RPED），导致视野缺损。

据报道，接受Balversa治疗的患者中有25％接受了CSR / RPED，首次发作的中位时间为50天。 3％的患者报告了涉及中心视野的3级CSR / RPED。在研究截止时，CSR / RPED在13％的患者中得到解决，在13％的患者中正在进行。 CSR / RPED分别导致剂量中断和9％和14％的患者减少，而3％的患者停用Balversa。

Balversa治疗期间28％的患者出现干眼症状，6％的患者出现3级症状。所有患者均应根据需要接受预防性干眼和眼用缓和剂。

在治疗的前4个月和之后每3个月进行每月的眼科检查，并在任何时候紧急检查视觉症状。眼科检查应包括视力评估，裂隙灯检查，眼底镜检查和光学相干断层扫描。

当发生CSR时扣留Balversa，并在4周内仍未解决或严重性为4级时永久终止。对于眼部不良反应，请遵循剂量调整指南[参见剂量和用法（2.3） ] 。

高磷血症

磷酸盐水平的升高是Balversa的药效学作用[见药效学（12.2） ]。据报道，高血糖症是Balversa治疗患者的76％的不良反应。开始Balversa后，任何高磷血症分级事件的中位发作时间为20天（范围：8 –116）。 Balversa治疗期间有32％的患者接受了磷酸盐结合剂。

监测高磷血症，并在需要时遵循剂量调整指南[见剂量和给药方法2.2、2.3 ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究的作用机理和研究结果，巴尔韦沙（Balversa）对孕妇服用会对胎儿造成伤害。在一项胚胎胎儿毒性研究中，在器官发生期间口服erdafitinib对怀孕的老鼠造成的孕产妇暴露畸形和胚胎胎儿死亡低于基于曲线下面积的最大人类推荐剂量下的人类暴露（ AUC）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性患者在Balversa治疗期间以及最后一次用药后的一个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在Balversa治疗期间以及最后一次给药后一个月内使用有效的避孕药[见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）和临床药理学（12.1） ] 。

不良反应

标签中其他地方还描述了以下严重不良反应：

• 眼部疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 高磷酸盐血症[见警告和注意事项（5.2） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在BLC2001研究中评估了Balversa的安全性，该研究包括87位患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者患有敏感的FGFR3或FGFR2基因改变，并且在至少一轮既往化疗期间或之后进展，包括在12个月内使用新辅助药物或辅助化疗[见临床研究（14.1） ] 。患者每天口服一次口服Balversa，剂量为8 mg；在第1个周期的第14天，磷酸盐水平<5.5 mg / dL的患者剂量增加至9 mg，中位治疗时间为5.3个月（范围：0至17个月）。

最常见的不良反应（ARs）包括实验室异常（≥20％）为磷酸盐增加，口腔炎，疲劳，肌酐增加，腹泻，口干，强直分解，丙氨酸氨基转移酶增加，碱性磷酸酶增加，钠减​​少，食欲降低，白蛋白减少，味觉障碍，血红蛋白减少，皮肤干燥，天冬氨酸转氨酶增加，镁减少，干眼症，脱发，手掌plant足红斑综合症，便秘，磷酸盐减少，腹痛，钙增加，恶心和肌肉骨骼疼痛。最常见的3级或更高级别的AR（> 1％）是口腔炎，指甲营养不良，掌-红斑感觉异常综合症，甲沟炎，指甲疾病，角膜炎，强直溶解和高磷血症。

1％的患者出现致命后果的不良反应是急性心肌梗塞。

41％的患者发生了严重的不良反应，包括眼部疾病（10％）。

13％的患者因不良反应而永久停药。永久性停药的最常见原因包括眼部疾病（6％）。

68％的患者出现剂量中断。需要停药的最常见不良反应包括高磷酸盐血症（24％），口腔炎（17％），眼部疾病（17％）和掌-红斑性感觉异常综合征（8％）。

53％的患者剂量减少。降低剂量最常见的不良反应包括眼部疾病（23％），口腔炎（15％），高磷酸盐血症（7％），掌-红斑性感觉异常综合征（7％），甲沟炎（7％）和指甲营养不良（ 6％）。

表3列出了每日一次8毫克的Balversa治疗的≥10％的患者中报告的AR。

药物相互作用

其他药物对Balversa的影响

表5总结了影响Balversa暴露或血清磷酸盐水平的药物相互作用及其临床管理。

Balversa对其他药物的作用

表6总结了Balversa对其他药物的影响及其临床管理。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的作用机理和发现，Balversa对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。目前尚无有关孕妇使用Balversa的信息以告知与药物相关的风险。在器官发生过程中对怀孕的大鼠口服艾达菲替尼会导致母体暴露时的畸形和胚胎胎儿死亡，其低于基于AUC的最大推荐人剂量下的人暴露（参见数据）。建议孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿毒性研究中，厄达菲替尼是在器官发生期间口服给怀孕的大鼠服用的。剂量≥4mg/ kg /天（根据AUC，在最大推荐人剂量下，孕产妇总暴露量<人类总暴露量的0.1％）会导致胚胎-胎儿死亡，主要血管畸形和其他血管异常，肢体畸形（直肠，无）或畸形的长骨），增加了多条骨骼（椎骨，胸骨，肋骨）骨骼异常的发生率，并降低了胎儿体重。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在erdafitinib或erdafitinib对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现erdafitinib引起严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在Balversa治疗期间以及最后一次给药后的一个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始使用Balversa治疗之前，对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

Balversa对孕妇使用会造成胎儿伤害。劝告有生殖潜力的女性在Balversa治疗期间以及最后一次给药后的一个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1） ”） 。

雄性

建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在Balversa治疗期间以及最后一次给药后的一个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1） ”） 。

不孕症

女性

根据动物研究的结果，Balversa可能会损害具有生殖潜能的雌性的生育能力[见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

Balversa在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

在对大鼠和狗进行的4周和13周重复剂量毒理学研究中，在最大推荐人剂量下的暴露量少于人暴露量（AUC），观察到骨骼和牙齿的毒性。在这两个物种的多条骨骼中均报告了软骨样发育不良/间皮增生，牙齿异常包括大鼠和狗的异常/不规则凹陷以及大鼠成牙本质细胞的变色和变性。

老人用

在临床研究中用Balversa治疗的416例患者中，年龄在65岁以上的占45％，年龄在75岁以上的占12％。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异[见临床研究（14） ]。

CYP2C9弱代谢者

CYP2C9 * 3 / * 3基因型：CYP2C9 * 3 / * 3基因型患者的Erdafitinib血浆浓度预计更高。监测已知或怀疑具有CYP2C9 * 3 / * 3基因型的患者中不良反应的增加[参见Pharmacogenomics（12.5） ] 。

Balversa说明

Erdafitinib是Balversa中的活性成分，是一种激酶抑制剂。化学名称为N-（3,5-二甲氧基苯基）-N'-（1-甲基乙基）-N- [3-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹喔啉-6-基]乙烷-1 ，2-二胺。厄达菲替尼为黄色粉末。在很宽的pH值范围内，它几乎不溶于水，或不溶于水至可溶于有机溶剂，几乎不溶于水，几乎可溶于水或不溶于水。分子式为C 25 H 30 N 6 O 2 ，分子量为446.56。

厄达菲替尼的化学结构如下：

Balversa®（erdafitinib）片剂被作为3毫克，4毫克或用于口服给药5mg的薄膜包衣片剂和包含下列非活性成分：

片剂核心：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁（来自植物来源），甘露醇，葡甲胺和微晶纤维素。

薄膜包衣：（欧巴代Amb II） ：一类甘油单辛酸癸酸酯，部分水解的聚乙烯醇，月桂基硫酸钠，滑石粉，二氧化钛，氧化铁黄，氧化铁红（仅用于橙色和棕色片剂），二氧化三铁/铁氧化物黑（仅适用于棕色药片）。

Balversa-临床药理学

作用机理

Erdafitinib是一种激酶抑制剂，可根据体外数据与FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4结合并抑制其酶促活性。 Erdafitinib还与RET，CSF1R，PDGFRA，PDGFRB，FLT4，KIT和VEGFR2结合。 Erdafitinib可抑制FGFR磷酸化和信号传导，并降低表达FGFR遗传改变（包括点突变，扩增和融合）的细胞系中的细胞活力。 Erdafitinib在表达FGFR的细胞系和源自包括膀胱癌在内的肿瘤类型的异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

药效学

心脏电生理学

根据对187例癌症患者进行的开放标签，剂量递增和剂量扩展研究中的QTc间隔评估，厄达菲替尼对QTc间隔没有太大影响（即> 20 ms）。

血清磷酸盐

Erdafitinib由于FGFR抑制而增加了血清磷酸盐水平。 Balversa应增加至最大推荐剂量，以在每日连续连续每日给药的早期周期中达到5.5-7.0 mg / dL的目标血清磷酸盐水平[见剂量和用法（2.3） ]。

在erdafitinib临床试验中，除非没有替代品，否则禁止使用会增加血清磷酸盐水平的药物，例如磷酸钾补充剂，维生素D补充剂，抗酸剂，含磷酸盐的灌肠剂或缓泻剂，以及被禁止以磷酸盐为辅料的药物。 。为了控制磷酸盐的升高，允许使用磷酸盐粘合剂。避免与可能根据血清磷酸盐水平增加初始剂量之前改变血清磷酸盐水平的药物同时使用[见药物相互作用（7.1） ]。

药代动力学

每天给药8 mg后，埃达菲替尼稳态平均观察到的最高血浆浓度（C max ），曲线下面积（AUC tau ）和观察到的最低血浆浓度（C min ）的平均值（变异系数[CV％]）分别为1,399 ng / mL（51％），29,268 ng∙h / mL（60％）和936 ng / mL（65％）。

每天单次和重复一次给药后，在0.5至12 mg的剂量范围内，erdafitinib的暴露量（最大观察到的血浆浓度[C max ]和血浆浓度时间曲线下的面积[AUC]）成比例增加。建议剂量）。每天给药2周后达到稳定状态，平均累积率为4倍。

吸收性

达到峰值血浆浓度（t max ）的中位时间为2.5小时（范围：2至6小时）。

食物的作用

在健康受试者中服用高脂高热量餐（800卡路里至1,000卡路里，约占膳食总热量的50％）后，未观察到与erdafitinib药代动力学的临床意义上的差异。

分配

患者中厄达菲替尼的平均表观分布量为29L。

患者中的厄达菲替尼蛋白结合率为99.8％，主要与α-1酸性糖蛋白结合。

消除

患者中厄达菲替尼的平均总表观清除率（CL / F）为0.362 L / h。

患者的厄达菲替尼平均有效半衰期为59小时。

代谢

Erdafitinib主要经由CYP2C9和CYP3A4代谢。 CYP2C9和CYP3A4在erdafitinib的总清除率中的贡献分别估计为39％和20％。不变的erdafitinib是血浆中主要的药物相关部分，没有循环代谢物。

排泄

单次口服放射性标记的erdafitinib后，大约69％的剂量在粪便中恢复（未改变时为19％），在尿液中恢复了19％（未改变时为13％）。

特定人群

根据年龄（21-88岁），性别，种族，体重（36-132公斤），轻度（eGFR [估计的肾小球滤过率，使用饮食调整的肾脏疾病），未观察到erdafitinib药代动力学的临床意义上的趋势。方程] 60至89 mL / min / 1.73 m 2 ）或中度（eGFR 30–59 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全或轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN，或总胆红素> 1.0– 1.5×ULN和任何AST）。

erdafitinib在严重肾功能不全，需要透析的肾功能不全，中度或重度肝功能不全患者中的药代动力学尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究和基于模型的方法中度CYP2C9抑制剂：

Erdafitinib平均比率（90％CI）对C max和AUC INF分别为121％（99.9％，147）和148％（120，182），分别共同施用时与氟康唑，适度CYP2C9和CYP3A4抑制剂，相对于erdafitinib单独。

强CYP3A4抑制剂：

与伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂）共同给药时，C max和AUC inf的Erdafitinib平均比率（90％CI）分别为105％（86.7，127）和134％（109，164）。相对于单独的erdafitinib。

强CYP3A4 / 2C9诱导剂：

模拟表明利福平（一种强CYP3A4 / 2C9诱导剂）可能会显着降低erdafitinib C max和AUC。

体外研究

CYP底物：

Erdafitinib是CYP3A4的时间依赖性抑制剂和诱导剂。 erdafitinib对敏感的CYP3A4底物的作用尚不清楚。 Erdafitinib在临床相关浓度下不是其他主要CYP同工酶的抑制剂。

运输者：

Erdafitinib是P-gp的底物和抑制剂。预计P-gp抑制剂不会在临床上相关程度影响erdafitinib的暴露。 Erdafitinib是OCT2的抑制剂。

Erdafitinib在临床相关浓度下不抑制BCRP，OATP1B，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，MATE-1或MATE-2K。

降酸剂：

Erdafitinib在1至7.4的pH范围内具有足够的溶解度。降酸剂（例如，抗酸剂，H 2拮抗剂，质子泵抑制剂）预计不会影响厄达菲替尼的生物利用度。

药物基因组学

CYP2C9活性在具有遗传变异（例如CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3多态性）的个体中降低。 CYP2C9 * 1 / * 2和* 1 / * 3基因型受试者的Erdafitinib暴露与CYP2C9 * 1 / * 1基因型受试者（野生型）相似。在以其他基因型（例如* 2 / * 2，* 2 / * 3，* 3 / * 3）为特征的受试者中没有可用数据。模拟表明CYP2C9 * 2 / * 2和* 2 / * 3基因型受试者的erdafitinib暴露量在临床上无显着差异。预计在CYP2C9 * 3 / * 3基因型的受试者中erdafitinib的暴露会增加50％，估计在不同族裔人群中的比例为0.4％至3％。

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

尚未与erdafitinib进行致癌性研究。

厄达菲替尼在细菌反向突变（Ames）分析中没有致突变性，在体外微核或体内大鼠骨髓微核分析中也不具有致胶性。

尚未使用erdafitinib对动物进行生育力研究。在为期3个月的重复剂量毒性研究中，erdafitinib在最大推荐人剂量下的暴露量少于人暴露量（AUC），对大鼠雌性生殖器官（卵巢黄体坏死）产生了影响。

临床研究

具有易感FGFR基因改变的尿道上皮癌

BLC2001研究（NCT02365597）是一项多中心，开放标签，单组研究，旨在评估Balversa在局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者中的疗效和安全性。通过临床试验测定法（CTA）确定用于筛选和招募患者的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）突变状态。功效人群由参加本研究的87例患者组成，该患者的疾病在至少一种先前的化学疗法上或之后进展，并且具有以下至少一种遗传变异：FGFR3基因突变（R248C，S249C ，G370C，Y373C）或FGFR基因融合体（FGFR3-TACC3，FGFR3-BAIAP2L1，FGFR2-BICC1，FGFR2-CASP7），这是由中央实验室进行的CTA确定的。从69例患者的肿瘤样品通过QIAGEN回顾性测试therascreen®FGFR RGQ RT-PCR试剂盒，其是FDA批准用于治疗患有对MUC选择Balversa测试。

患者在第14至17天之间的血清磷酸盐水平低于5.5 mg / dL的目标患者，开始接受Balversa的起始剂量，每天8 mg，并增加至每天9 mg。 41％的患者出现剂量增加。服用Balversa直至疾病进展或出现不可接受的毒性。根据RECIST v1.1，由盲人独立审查委员会（BIRC）确定的主要疗效结果指标是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。

中位年龄为67岁（范围：36至87岁），男性为79％，白人为74％。大多数患者（92％）的基线东部合作肿瘤小组（ECOG）表现状态为0或1。66％的患者发生内脏转移。八十四（97％）位患者先前曾接受过顺铂或卡铂中的至少一种。 56％的患者仅接受先前的基于顺铂的治疗方案，29％的患者仅接受先前的基于碳铂的治疗方案，10％的患者接受了顺铂和基于卡铂的治疗方案。三（3％）名患者在仅接受含铂新辅助治疗或辅助治疗后出现了疾病进展。 24％的患者已接受过先前的抗PD-L1 / PD-1治疗。

疗效结果总结在表7和表8中。总的应答率为32.2％。响应者包括以前对PD-L1 / PD-1治疗无反应的患者。

供应/存储和处理方式

Balversa®（erdafitinib）片剂下列优势和封装：

• 3毫克片剂：黄色，