巴克德拉的适应症和用法

急性细菌皮肤和皮肤结构感染

Baxdela在成人中适用于治疗由以下易感微生物引起的急性细菌皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）：金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的[MRSA]和耐甲氧西林的[MSSA]分离株），溶血性葡萄球菌，葡萄球菌lugdunensis，无乳链球菌， Anginosus链球菌群（包括Anginosus链球菌，intermedococcus intermedius和constellatus链球菌），化脓性链球菌，粪肠球菌，大肠杆菌，阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，克雷伯氏菌

社区获得性细菌性肺炎

Baxdela在成人中可用于治疗由以下易感微生物引起的社区获得性细菌性肺炎（CABP）：肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌（仅耐甲氧西林[MSSA]分离株），肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，假单胞菌，铜绿假单胞菌流感，副流感嗜血杆菌，肺炎衣原体，嗜肺军团菌和肺炎支原体。

用法

为了减少耐药菌的产生并保持Baxdela和其他抗菌药物的有效性，Baxdela仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Baxdela剂量与给药

重要管理说明

巴克德拉片

含镁或铝的抗酸剂，硫糖铝，金属阳离子（如铁）或含锌或铁的多种维生素制剂，或含去羟肌苷缓冲液的片剂（口服混悬液）或儿科粉剂的至少2小时或之前6小时使用Baxdela口服溶液[参见药物相互作用（7.1） ] 。

Baxdela片剂可以带食物或不带食物一起服用[参见临床药理学（12.3） ] 。

如果患者错过剂量，则应在下一次计划的剂量之前的8小时内的任何时间尽快服用。如果下一次服药前少于8个小时，请等到下一次计划服药。

注射用巴克德拉

请勿通过同一静脉注射线将任何含有多价阳离子（例如钙和镁）的溶液与注射用Baxdela一起使用[请参阅药物相互作用（7.1） ]。请勿将注射用的Baxdela与其他药物混用[请参阅剂量和用法（2.4） ] 。

推荐剂量方案

对于使用ABSSSI或CABP的成人进行治疗，下表1中描述了Baxdela的推荐剂量方案。

肾功能不全患者的剂量

下表2根据肾功能不全患者推荐的估计肾小球滤过率（eGFR）描述了剂量调整。严重肾功能不全的患者（eGFR 15-29 mL / min / 1.73m 2 ）需要调整剂量。

对于患有严重肾功能不全的患者，静脉内接受Baxdela时，应密切监测其血清肌酐水平和eGFR [请参见特定人群的使用（8.7） ] 。如果血清肌酐水平升高，请考虑改用Baxdela片剂。如果eGFR降至<15 mL / min / 1.73 m 2，则中止Baxdela。

注射用巴克德拉的制备及给药方法

重构与稀释

1. Baxdela必须重新配制，然后在无菌条件下进一步稀释。对于每个300 mg小瓶，使用10.5 mL的5％葡萄糖注射液（D5W）或0.9％氯化钠注射液在Baxdela小瓶中重新配制粉末。剧烈摇动小瓶，直到内容物完全溶解。重构的小瓶每12 mL（25 mg / mL）Baxdela含有300 mg，为透明的黄色至琥珀色溶液。
2. 然后在给药之前，必须使用0.9％氯化钠或D5W将重构的溶液稀释至250 mL的总体积，以达到1.2 mg / mL的浓度。根据下表3从复原的小瓶中取出适当的体积，以准备静脉输液所需的剂量：

   表3 Baxdela剂量的制备

   巴克德拉注射剂量	提取的复原液量
   300毫克	12毫升
   200毫克	8毫升

3. 将所需量的Baxdela重构溶液从小瓶中无菌转移到静脉输液袋中，以达到250 mL体积的输液溶液。丢弃重新配制的溶液中任何未使用的部分。
4. 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

复原和稀释溶液的储存

如上所述，复原后的样品瓶可以在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏环境中保存，也可以在20°C至25°C（68°F至77°F）的受控室温下保存。 ）长达24小时。不要冻结。

如上所述，将Baxdela稀释到静脉注射袋中后，可以冷藏在2°C至8°C（36°F至46°F）或在20°C至25°C的受控室温下保存（68 °F至77°F）长达24小时。不要冻结。

行政

重建和稀释后，通过60分钟的总输注时间静脉输注巴克德拉[参见剂量和用法（2.1） ] 。

重建的Baxdela与D5W或0.9％氯化钠注射液以外的静脉内药物，添加剂或其他物质的相容性尚未建立。如果除Baxdela之外，还使用普通的静脉输液管来给药其他药物，则应在每次Baxdela输注0.9％氯化钠注射液或D5W之前和之后冲洗该管线。

剂型和优势

注射用Baxdela ：单剂量小瓶中含有300 mg地拉氟沙星（相当于433 mg地拉氟沙星葡甲胺）的无菌冻干粉，在静脉内输注前必须重新配制并进一步稀释。冻干粉末是浅黄色至棕褐色的饼，其可能显示开裂和收缩并且质地和颜色略有变化。

Baxdela片剂：米色至斑驳的米色的改良胶囊状片剂，其一侧凹陷有RX3341，含有450 mg地氟沙星（相当于649 mg氟西沙星葡甲胺）。

禁忌症

已知对地拉氟沙星或任何氟喹诺酮类抗菌药物，或任何Baxdela成分过敏的患者禁用Baxdela [见警告和注意事项（5.6） ] 。

警告和注意事项

导致和潜在的不可逆的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变和中枢神经系统影响

氟喹诺酮类药物与来自不同身体系统的残疾和潜在的不可逆的严重不良反应相关联，这些不良反应可能在同一患者中同时发生。常见的不良反应包括肌腱炎，肌腱断裂，关节痛，肌痛，周围神经病和中枢神经系统影响（晕眩，焦虑，抑郁，失眠，严重头痛和意识模糊）。这些反应可能在开始使用氟喹诺酮后数小时至数周内发生。任何年龄或没有预先存在的危险因素的患者都经历过这些不良反应[参见警告和注意事项（ 5.2、5.3和5.4） ] 。

在出现任何严重不良反应的最初征兆或症状时，立即停止使用Baxdela。此外，在经历了任何与氟喹诺酮相关的严重不良反应的患者中，避免使用氟喹诺酮类药物（包括Baxdela）。

肌腱炎和肌腱断裂

在所有年龄段，氟喹诺酮类药物都会导致肌腱炎和肌腱破裂的风险增加。这种不良反应最常见于跟腱，并且也有肩袖，肩膀，手，二头肌，拇指和其他腱的报道。在开始使用氟喹诺酮后的数小时或数天内，或在完成氟喹诺酮治疗后的数月之内，可能会发生腱炎或肌腱破裂。肌腱炎和肌腱破裂可在双侧发生。

在60岁以上的患者，服用皮质类固醇药物的患者以及肾脏，心脏和肺移植的患者中，发生氟喹诺酮相关性肌腱炎和肌腱断裂的风险增加。其他可能独立增加肌腱断裂风险的因素包括剧烈的体力活动，肾功能衰竭和先前的肌腱疾病（如类风湿关节炎）。服用氟喹诺酮类药物但没有上述危险因素的患者也发生腱炎和肌腱破裂。

如果患者感到疼痛，肿胀，发炎或肌腱破裂，请立即停止使用Baxdela。在出现肌腱疼痛，肿胀或发炎的最初迹象时，建议患者停止服用Baxdela，避免运动和使用患处，并立即联系其医疗保健提供者，以换用非喹诺酮类抗菌药物。有肌腱疾病病史或肌腱炎或肌腱破裂的患者避免使用Baxdela 。

周围神经病变

氟喹诺酮类药物与周围神经病变的风险增加有关。据报道，接受氟喹诺酮类药物（包括Baxdela）的患者感觉或感觉运动性轴索性多发性神经病会影响大小轴突，导致感觉异常，感觉不足，感觉异常和虚弱。症状可能在氟喹诺酮类药物开始后不久发生，并且在某些患者中可能是不可逆的[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ]。

如果患者经历周围神经病的症状（包括疼痛，灼痛，刺痛，麻木和/或虚弱）或其他感觉改变（包括轻触，疼痛，温度，位置感以及振动感觉和/或运动强度），请立即停用Baxdela尽量减少不可逆病情的发展。在先前曾患有周围神经病的患者中，应避免使用氟喹诺酮类药物，包括Baxdela [请参阅不良反应（6.1） ] 。

中枢神经系统的影响

精神病学不良反应

氟喹诺酮类药物（包括Baxdela）与精神病性不良反应的风险增加相关，包括：中毒性精神病；幻觉或妄想症;沮丧或自杀的思想或行为； ir妄，迷失方向，困惑或注意力不集中；焦虑，激动或神经质；失眠或噩梦；记忆障碍。这些不良反应可能在第一次给药后发生。如果这些反应发生在接受Baxdela的患者中，请立即停用Baxdela并采取适当的措施。

中枢神经系统不良反应

氟喹诺酮类药物会增加癫痫发作（惊厥），颅内压升高（包括假性脑瘤），头晕和震颤的风险。与所有氟喹诺酮类药物一样，当治疗的益处超出已知或怀疑的中枢神经系统疾病（例如，严重的脑动脉硬化，癫痫）或存在其他可能导致癫痫发作或降低癫痫发作阈值的危险因素的患者的风险时，请使用Baxdela 。如果这些反应发生在接受Baxdela的患者中，请立即停用Baxdela并采取适当的措施。

重症肌无力加重

氟喹诺酮类药物具有神经肌肉阻滞活性，并可能加重重症肌无力患者的肌肉无力。上市后的严重不良反应（包括死亡和需要呼吸机支持）与重症肌无力患者使用氟喹诺酮有关。患有重症肌无力史的患者应避免Baxdela [请参阅患者咨询信息（17） ] 。

过敏反应

在接受氟喹诺酮治疗的患者中，曾发生过严重的，偶发性的致命过敏反应（过敏性反应），有些在首次给药后出现。一些反应伴有心血管衰竭，意识丧失，刺痛，咽部或面部水肿，呼吸困难，荨麻疹和瘙痒。据报道，接受Baxdela的患者出现超敏反应。这些反应可能在第一剂或后续剂量的Baxdela发生后发生[见不良反应（6.1） ]。首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时，请中止Baxdela。

艰难梭菌相关性腹泻

几乎所有全身性抗菌药物（包括Baxdela）的使用者都报告了艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂治疗可以改变结肠的正常菌群，并可能使艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为据报道CDAD发生在施用抗菌剂后2个月以上。

如果怀疑或证实了CDAD，则应尽可能停止不针对艰难梭菌的抗菌剂的持续使用。应根据临床情况采取适当的措施，例如液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌治疗以及手术评估。

主动脉瘤和夹层的风险

流行病学研究表明，使用氟喹诺酮类药物后两个月内，主动脉瘤和夹层动脉瘤的风险增加，特别是在老年患者中。尚未确定增加风险的原因。对于患有已知主动脉瘤的患者或发生主动脉瘤的风险较高的患者，仅当没有其他可用的抗菌治疗方法时，才可使用Baxdela。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开具Baxdela不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

血糖障碍

氟喹诺酮类药物通常与接受口服降糖药（例如格列本脲）或胰岛素同时治疗的糖尿病患者的血糖紊乱有关，包括症状性高血糖症和低血糖症。在这些患者中，建议仔细监测血糖。已有其他氟喹诺酮类药物严重引起低血糖症导致昏迷或死亡的报道。如果接受Baxdela治疗的患者发生降血糖反应，请中止Baxdela并立即开始适当的治疗[见不良反应（6.1） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重的和其他重要的不良反应：

• 禁用并可能发生不可逆的严重不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肌腱炎和肌腱破裂[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 中枢神经系统影响[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 艰难梭菌相关性腹泻[参见警告和注意事项（5.7） ]
• 血糖紊乱[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将Baxdela临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

巴克斯德拉安全评估概述

Baxdela在三项3期多中心，跨国，随机，双盲临床试验中进行了评估。这些试验包括ABSSSI患者的两项试验（试验1和试验2）和CABP的一项试验（试验3）。在所有3期试验中，共计1170例患者接受了Baxdela治疗（两项ABSSSI试验中741例患者，CABP试验中429例患者）。

急性细菌皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）

在两项针对ABSSSI成人的多中心，跨国，随机，双盲，双虚拟，非自卑性试验（试验1和试验2）中对Baxdela进行了评估。在试验1中，患者每12小时静脉输注Baxdela 300 mg；在试验2中，患者每12小时通过静脉输液接受Baxdela 300 mg，共6剂，然后每12小时改用Baxdela 450 mg片剂。总治疗时间为5至14天。对741名接受Baxdela治疗的患者和751名接受比较抗菌药物治疗的患者的不良反应进行了评估。接受Baxdela治疗的患者的中位年龄为49岁，介于18至94岁之间。 15％的年龄在65岁以上。接受Baxdela治疗的患者主要为男性（62％）和白种人（86％）。 Baxdela治疗的人群包括44％的肥胖患者（BMI≥30 kg / m 2 ），11％的糖尿病患者和16％的基线肾功能不全患者（计算的肌酐清除率低于90 mL / min）。

严重不良反应和导致停药的不良反应

接受Baxdela治疗的患者中有3/741（0.4％）发生严重不良反应，而使用比较药物治疗的患者中有6/751（0.8％）发生严重不良反应。

Baxdela因7/741（0.9％）患者的不良反应而中止，而比较者因21/751（2.8％）患者的不良反应而中断。导致研究中断的最常见的不良反应是Baxdela组中的荨麻疹（2/741; 0.3％）和超敏反应（2/741; 0.3％）；而导致比较者研究中断的最常见的不良反应包括荨麻疹（5/751; 0.7％），皮疹（4/751; 0.5％），超敏反应和输注部位外渗（2/751; 0.3％） 。

最常见的不良反应

在接受Baxdela治疗的患者中，最常见的不良反应是恶心（8％），腹泻（8％），头痛（3％），转氨酶升高（3％）和呕吐（2​​％）。表4列出了合并的成人3期临床试验中≥2％接受Baxdela的患者发生的某些不良反应。

社区获得性细菌性肺炎

在一项针对成人CABP的多中心，跨国，随机，双盲试验中对Baxdela进行了评估（试验3）。患者每12小时60分钟至少60剂接受Baxdela 300 mg口服治疗，至少12剂，其余12剂（每10到20剂静脉滴注和口服合计）切换为口服Baxdela片剂每12小时450 mg。评价了429例接受Baxdela治疗的患者和427例接受莫西沙星治疗的患者的不良反应。 Baxdela治疗的患者的中位年龄为63岁，介于18至89岁之间。 65岁及以上的人占47.1％，75岁及以上的人占19.6％。接受Baxdela治疗的患者主要为男性（58.3％）和白人（92.3％）。 Baxdela治疗的人群包括肥胖（BMI大于或等于30）（24.0％），COPD /哮喘（14.2％），心脏病（24.2％），糖尿病（16.3％）和基线肾功能不全的患者，包括36.4 ％为中度肾功能不全（CrCl小于30-59 mL / min），4.0％为重度肾功能不全（CrCl小于29 mL / min）。总体而言，大约有12.4％的患者处于PORT风险等级II，60.1％处于PORT风险等级III，26.6％处于PORT风险等级IV，而0.9％的患者处于PORT风险等级V。

严重不良反应和导致停药的不良反应

接受Baxdela治疗的患者中有2/429（0.5％）发生严重不良反应，接受莫西沙星治疗的患者中有1/427（0.2％）发生严重不良反应。因不良反应而停药的患者中有9/429（2.1％）的患者接受了Baxdela治疗，有4/427（0.9％）的患者接受了莫西沙星治疗。导致研究中止Baxdela组药物中断的最常见的不良反应是转氨酶升高（2/429； 0.5％）。在比较器组中导致研究药物中断的最常见的不良反应是输注部位反应（1/427； 0.2％）。

最常见的不良反应

巴克德拉治疗的患者中最常见的不良反应是腹泻（5％）和转氨酶升高（5％）。表5列出了在成人3期CABP临床试验中接受Baxdela的患者中≥2％发生的某些不良反应。

在ABSSSI（试验1和2）和CABP（试验3）临床试验中，接受Baxdela的患者发生的不良反应少于2％

在ABSSSI（试验1和2）和CABP（试验3）临床试验中，在接受Baxdela治疗的患者中报告了以下选定的不良反应，发生率低于2％：

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症

心脏疾病：窦性心动过速，心pit，心动过缓，心室前收缩

耳朵和迷宫疾病：耳鸣，眩晕，前庭疾病

眼疾：视力模糊

一般疾病和给药部位情况：与输注有关的反应

胃肠道疾病：腹痛，消化不良

免疫系统疾病：超敏反应

感染和感染：艰难梭菌感染，真菌感染，口腔念珠菌病，外阴念珠菌病

实验室检查：血碱性磷酸酶升高，血肌酐升高，血肌酸磷酸激酶升高

代谢和营养失调：高血糖，低血糖

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛

神经系统疾病：头晕，感觉不足，感觉异常，消化不良，晕厥前，晕厥

精神疾病：躁动，焦虑，精神错乱，失眠，梦境异常

肾和尿液：肾功能不全，肾功能衰竭

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，荨麻疹，皮炎，皮疹

血管疾病：潮红，低血压，高血压

药物相互作用

螯合剂：抗酸剂，硫糖铝酸盐，金属阳离子，多种维生素

氟喹诺酮类与碱土金属和过渡金属阳离子形成螯合物。 Baxdela与含铝或镁的抗酸剂，硫糖铝，金属阳离子（如铁）或含二价和三价阳离子的配制剂（如二羟肌苷缓冲片剂，用于口服混悬液）或儿科粉剂的口服给药口服溶液可能会严重干扰Baxdela的吸收，导致全身浓度大大低于所需浓度。因此，应在这些药物之前至少2小时或之后6小时服用Baxdela [参见剂量和用法（2.1） ] 。

没有关于静脉注射Baxdela与口服抗酸剂，硫糖铝，多种维生素，去羟肌苷或金属阳离子相互作用的数据。但是，Baxdela不应通过同一静脉注射线与任何含有多价阳离子（例如镁）的溶液共同给药[参见剂量和用法（2.1） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Baxdela的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。当在器官发生期间向大鼠口服地拉沙星（作为N-甲基葡萄糖胺盐）时，在基于AUC估算的临床暴露量的7倍以下，均未观察到畸形或胎儿死亡。在妊娠后期和哺乳期给大鼠静脉内给药时，其暴露量接近于基于AUC的临床静脉内（IV）暴露量，对后代没有不利影响[请参见数据]。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

在胚胎胎儿研究中，在主要器官发生期间向怀孕的大鼠口服地氟沙星可导致母体毒性，并在最高剂量（1600 mg / kg /天）下降低胎儿体重，并且所有剂量下的胎儿骨化延迟。直到最高测试剂量（据AUC估计的人体血浆暴露量的大约7倍），都没有报道过任何畸形。根据骨化延迟，最低剂量为200 mg / kg /天（约是基于AUC估计的人体血浆暴露量的2.5倍），仍然对胎儿有毒。在已知对抗菌药物的母体毒性极为敏感的物种的兔子中，直至诱导母体毒性的最高剂量（1.6 mg / kg /天，约为人体血浆估计值的0.01倍），均未观察到胚胎-胎儿发育毒性。根据AUC进行曝光）。在一项静脉注射地拉氟沙星的大鼠的产后研究中，与对照动物相比，以最高剂量（120 mg / kg /天）测试的水坝显示出稍低的体重和稍长的妊娠期。根据一项单独的短期研究，在怀孕早期，根据AUC估算，该剂量下的暴露量约为人体血浆暴露量的5倍。在该剂量下对幼崽的影响包括哺乳期死亡率增加，身材矮小和体重减轻，但未报告学习和记忆，感觉功能，运动能力，发育标志或生殖能力发生变化。在该研究中，母体毒性幼犬发育的无不良反应水平（NOAEL）为60 mg / kg /天（60 kg病人的静脉注射约580 mg /天，或略低于临床静脉注射剂量）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中地拉氟沙星的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。德拉福沙星从大鼠的母乳中排出[见数据] 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Baxdela的临床需求以及Baxdela或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在出生后第11天，单次口服20 mg / kg剂量（对于60 kg的患者约为194 mg） 14 C标记的地拉沙星后，放射性就转移到了泌乳大鼠的乳汁中。给药后4小时和8小时，大坝中的平均牛奶/血浆放射性浓度比分别为8.5和4.0，并且在24小时时基本上是本底。牛奶和血浆中放射性消除的速率相似。观察护理后大鼠幼崽对放射性药物的吸收。

儿科用

不建议在18岁以下的患者中使用。尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。未进行儿科研究，因为风险收益方面的考虑不支持在该人群中使用Baxdela进行ABSSSI治疗。氟喹诺酮类引起幼年动物关节炎。

老人用

在Baxdela治疗的754名成人ABSSSI患者中，在试验1和2中，111/754（15％）为65岁及以上。在65岁及以上的ABSSSI患者中，接受Baxdela治疗和比较者治疗的患者在48-72小时的临床反应率分别为84/111（75.7％）和72/101（71.3％）超过65岁的年龄分别为529/643（82.3％）和538/655（82.1％）。在安全人群中，在741位接受Baxdela治疗的成年患者中，年龄在65岁及以上的18/110（16.4％）患者和年龄在65岁以下的146/631（23.1％）的患者至少发生了一种药物不良反应。

在Baxdela治疗的431名成人CABP患者中，在试验3中，203/431（47.1％）为65岁及以上，而85/431（19.7％）为75岁及以上。 65岁及以上年龄的CABP患者与接受Baxdela治疗和莫西沙星治疗的患者在72-120小时的临床反应率分别为177/203（87.2％）和161/179（89.9％）小于65岁（分别为206/228（90.4％）和220/249（88.4％））。在安全人群中，接受Baxdela治疗的429名成年患者中，年龄在75岁及以上的患者为10​​/84（11.9％），年龄在65岁以上的27/202（13.4％）患者和38/227（16.7％）岁的患者小于65岁的患者至少有1种药物不良反应。

用氟喹诺酮治疗时，老年患者患严重肌腱疾病（包括肌腱破裂）的风险增加。接受皮质类固醇激素治疗的患者进一步增加这种风险。肌腱炎或肌腱破裂可累及跟腱，手，肩或其他肌腱部位，并可在治疗完成期间或之后发生；氟喹诺酮类药物治疗后长达数月的病例已有报道。向老年患者（尤其是皮质类固醇激素的患者）开处方Baxdela时应谨慎。应将这种潜在的不良反应告知患者，并建议在出现任何肌腱炎或肌腱破裂症状时停止Baxdela并联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

流行病学研究报告说，使用氟喹诺酮类药物后两个月内，主动脉瘤和夹层动脉瘤的发生率增加，尤其是在老年患者中[见警告和注意事项（5.8） ] 。

的delafloxacin在老年受试者（≥65岁），平均C最大值和AUC∞较高约35％与年轻成人，这不被认为是临床上显著[见相比临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

肝功能不全患者的Baxdela无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

对于轻度（eGFR 60-89 mL / min / 1.73 m 2 ）或中度（eGFR 30-59 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，无需调整Baxdela的剂量。重度肾功能不全患者（eGFR 15-29 mL / min / 1.73 m 2 ）的Baxdela静脉IV输注剂量应每12小时减少至200 mg；重度肾功能不全（eGFR 15-29 mL / min / 1.73 m 2 ）患者的口服Baxdela剂量为每12小时450 mg口服。不推荐将Baxdela用于终末期肾病[ESRD]（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者[参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

在患有严重肾功能不全或ESRD（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中，会出现静脉内溶媒磺基丁基醚-β-环糊精（SBECD）积聚。严重肾功能不全的患者接受静脉注射Baxdela时应密切监测血清肌酐水平。 If serum creatinine level increases occur, consideration should be given to changing to oral Baxdela. If eGFR decreases to < 15 mL/min/1.73 m 2 , Baxdela should be discontinued.

过量

Treatment of overdose with Baxdela should consist of observation and general supportive measures. Hemodialysis removed about 19% of delafloxacin and 56% of SBECD (Sulfobutylether β cyclodextrin) after intravenous administration of Baxdela [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

Baxdela Description

Baxdela (delafloxacin) for Injection and Baxdela (delafloxacin) Tablets contain meglumine salt of delafloxacin, a fluoroquinolone antibacterial. Delafloxacin meglumine is identified chemically as 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol, 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate (salt), the chemical structure of which is shown below. The meglumine salt has a molecular weight of 635.97 g/mol, whereas the molecular weight of the delafloxacin free acid is 440.76 g/mol.

Figure 1 Chemical Structure

C 18 H 12 ClF 3 N 4 O 4 ∙ C 7 H 17 NO 5 MW 635.97

Baxdela is intended for intravenous infusion or oral administration. Baxdela is supplied as a sterile, lyophilized powder for injection and oral tablets as follows:

Baxdela for Injection

Each vial of Baxdela for Injection, 300 mg, is a sterile lyophilized powder that contains 300 mg delafloxacin (equivalent to 433 mg delafloxacin meglumine) and the following inactive ingredients: Edetate disodium (EDTA), (3.4 mg); meglumine (59 mg); sulfobutylether-β-cyclodextrin (2400 mg).

Baxdela Tablets

Each Baxdela tablet for oral use contains 450 mg delafloxacin (equivalent to 649 mg delafloxacin meglumine) and the following inactive ingredients: Citric acid anhydrous (5.5 mg); crospovidone (109 mg); magnesium stearate (10 mg); microcrystalline cellulose (417 mg); povidone (34 mg); sodium bicarbonate (140 mg); sodium phosphate monobasic monohydrate (5.5 mg).

Baxdela - Clinical Pharmacology

作用机理

Baxdela is an antibacterial drug [see Microbiology (12.4) ] .

药效学

The antibacterial activity of delafloxacin appears to best correlate with the ratio of area under the concentration-time curve of free delafloxacin to minimal inhibitory concentration ( f AUC/MIC) for Gram-positive organisms such as Staphylococcus aureus and Gram-negative organisms such as Escherichia coli based on animal models of infection.

心脏电生理学

In a randomized, positive- and placebo-controlled, thorough QT/QTc study, 51 healthy subjects received Baxdela 300 mg IV, Baxdela 900 mg IV, oral moxifloxacin 400 mg, or placebo. Neither Baxdela 300 mg nor Baxdela 900 mg (three times the intravenous therapeutic dose) had any clinically relevant adverse effect on cardiac repolarization.

Photosensitivity Potential

A study of photosensitizing potential to ultraviolet (UVA and UVB) and visible radiation was conducted in 52 healthy volunteers (originally 13 subjects per treatment group). Baxdela, at 200 mg/day and 400 mg/day (0.22 and 0.44 times the approved recommended daily oral dosage, respectively) for 7 days, and placebo did not demonstrate clinically significant phototoxic potential at any wavelengths tested (295 nm to 430 nm), including solar simulation. The active comparator (lomefloxacin) demonstrated a moderate degree of phototoxicity at UVA 335 nm and 365 nm and solar simulation wavelengths.

药代动力学

The pharmacokinetic parameters of delafloxacin following single- and multiple-dose (every 12 hours) oral (450 mg) and intravenous (300 mg) administration are shown in Table 6. Steady-state was achieved within approximately three days with accumulation of approximately 10% and 36% following IV and oral administration, respectively.

吸收性

The absolute bioavailability for Baxdela 450 mg oral tablet administered as a single dose was 58.8%. The AUC of delafloxacin following administration of a single 450 mg oral (tablet) dose was comparable to that following a single 300 mg intravenous dose. The C max of delafloxacin was achieved within about 1 hour after oral administration under fasting condition. Food (kcal: 917, Fat: 58.5%, Protein: 15.4%, Carbohydrate: 26.2%). did not affect the bioavailability of delafloxacin [see Dosage and Administration (2.1) ] .

分配

The steady state volume of distribution of delafloxacin is 30–48 L which approximates total body water. The plasma protein binding of delafloxacin is approximately 84%; delafloxacin primarily binds to albumin. Plasma protein binding of delafloxacin is not significantly affected by renal impairment.

Following IV administration of 7 doses of 300 mg of Baxdela to 30 healthy volunteers, the mean Baxdela AUC 0-12 (3.6 hr*mcg/mL) in alveolar macrophages was 80% of the free-plasma AUC 0-12 , and the mean Baxdela AUC 0-12 (2.8 hr*mcg/mL) in epithelial lining fluid was 70% of the free-plasma AUC 0-12.

消除

In a mass balance study, the mean half-life for delafloxacin was 3.7 hours (SD 0.7 hour) after a single dose intravenous administration. The mean half-life values for delafloxacin ranged from 4.2 to 8.5 hours following multiple oral administrations. Following administration of a single 300 mg intravenous dose of Baxdela, the mean clearance (CL) of delafloxacin was 16.3 L/h (SD 3.7 L/h), and the renal clearance (CLr) of delafloxacin accounts for 35-45% of the total clearance.

代谢

Glucuronidation of delafloxacin is the primary metabolic pathway with oxidative metabolism representing about 1% of an administered dose. The glucuronidation of delafloxacin is mediated mainly by UGT1A1, UGT1A3, and UGT2B15. Unchanged parent drug is the predominant component in plasma. There are no significant circulating metabolites in humans.

排泄

After single intravenous dose of 14 C-labeled delafloxacin, 65% of the radioactivity was excreted in urine as unchanged delafloxacin and glucuronide metabolites and 28% was excreted in feces as unchanged delafloxacin. Following a single oral dose of 14 C-labeled delafloxacin, 50% of the radioactivity was excreted in urine as unchanged delafloxacin and glucuronide metabolites and 48% was excreted in feces as unchanged delafloxacin.

特定人群

No clinical significance in the pharmacokinetics of delafloxacin was observed based on age, sex, race, weight, body mass index, and disease state (ABSSSI and CABP).

肝功能不全患者

No clinically meaningful changes in delafloxacin C max and AUC were observed, following administration of a single 300 mg intravenous dose of Baxdela to patients with mild, moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C) compared to matched healthy control subjects.

肾功能不全的患者

Following a single intravenous (300 mg) administration of delafloxacin to subjects with mild (eGFR = 51-80 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR = 31–50 mL/min/1.73 m 2 ), severe (eGFR = 15-29 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment, and ESRD on hemodialysis receiving intravenous delafloxacin within 1 hour before and 1 hour after hemodialysis, mean total exposure (AUC t ) of delafloxacin was 1.3, 1.6, 1.8, 2.1, and 2.6-fold higher, respectively than that for matched normal control subjects. The mean dialysate clearance (CL d ) of delafloxacin was 4.21 L/h (SD 1.56 L/h). After about 4 hours of hemodialysis, the mean fraction of administered delafloxacin recovered in the dialysate was about 19% [see Use in Specific Populations (8.7) ] .

Following a single oral (400 mg) administration of delafloxacin to subjects with mild (eGFR = 51-80 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR = 31-50 mL/min/1.73 m 2 ), or severe (eGFR = 15-29 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment, the mean total exposure (AUC t ) of delafloxacin was about 1.5-fold higher for subjects with moderate and severe renal impairment compared with healthy subjects, whereas total systemic exposures of delafloxacin in subjects with mild renal impairment were comparable with healthy subjects.

In patients with moderate (eGFR = 31–50 mL/min/1.73 m 2 ), or severe (eGFR = 15–29 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment or ESRD on hemodialysis, accumulation of the intravenous vehicle SBECD occurs. The mean systemic exposure (AUC) increased 2-fold, 5-fold, 7.5-fold, and 27-fold for patients with moderate impairment, severe impairment, ESRD on hemodialysis receiving intravenous delafloxacin within 1 hour before, and 1 hour after hemodialysis respectively, compared to the healthy control group. In subjects with ESRD undergoing hemodialysis, SBECD is dialyzed with a clearance of 4.74 L/h. When hemodialysis occurred 1 hour after the Baxdela infusion in subjects with ESRD, the mean fraction of SBECD recovered in the dialysate was 56.1% over approximately 4 hours.

老年患者

Following single oral administration of 250 mg delafloxacin (approximately 0.6 times the approved recommended oral dose), the mean delafloxacin C max and AUC ∞ values in elderly subjects (≥ 65 years) were about 35% higher compared to values obtained in young adults (18 to 40 years). This difference is not considered clinically relevant. A population pharmacokinetic analysis of patients with ABSSSI or CABP indicated that patients over the age of 65 years have slower clearance than younger patients. However, the overall impact on delafloxacin pharmacokinetics is not considered clinically significant and dose adjustment in elderly patients is not warranted.

男性和女性患者

Following single oral administration of 250 mg delafloxacin (approximately 0.6 times the approved recommended oral dose), the mean delafloxacin C max and AUC ∞ values in male subjects were comparable to female subjects. Results from a population pharmacokinetic analysis showed that females have a 24% lower AUC than males. This difference is not considered clinically relevant.

药物相互作用研究

Drug Metabolizing Enzymes

Delafloxacin at clinically