1.适应症和用途

Besponsa适用于治疗患有复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人。

2.剂量和给药

推荐剂量

• 每次服药前要预先服药[见剂量和用法（2.2） ] 。
• 对于第一个周期，所有患者的Besponsa推荐总剂量为每个周期1.8 mg / m 2 ，在第1天（0.8 mg / m 2 ），第8天（0.5 mg / m 2 ）和3天分次给药第15天（0.5 mg / m 2 ）。周期1的持续时间为3周，但如果患者达到完全缓解（CR）或血液学恢复不完全（CRi）完全缓解和/或从毒性中恢复，则可以延长至4周。
• 对于后续周期：
  • 在达到CR或CRi的患者中，Besponsa的推荐总剂量为每个周期1.5 mg / m 2 ，在第1天（0.5 mg / m 2 ），第8天（0.5 mg / m 2 ）分3次服用，和第15天（0.5mg / m 2 ）。随后的周期为4周。
    要么
  • 对于未达到CR或CRi的患者，Besponsa的推荐总剂量为每个周期1.8 mg / m 2 ，在第1天（0.8 mg / m 2 ），第8天（0.5 mg / m 2 ）分3次服用和第15天（0.5 mg / m 2 ）。随后的周期为4周。在3个周期内未达到CR或CRi的患者应停止治疗。
• 对于进行造血干细胞移植（HSCT）的患者，推荐的Besponsa治疗时间为2个周期。对于两个疗程后未达到CR或CRi且残留病（MRD）阴性最低的患者，可以考虑第三个疗程[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 对于未进行HSCT的患者，可以给予额外的治疗周期，最多6个周期。

表1显示了推荐的给药方案。

推荐的药物前治疗和细胞减少

• 建议在给药前使用皮质类固醇，解热药和抗组胺药进行预用药。在输液期间以及输液结束后至少1小时应观察患者是否出现输液相关反应的症状[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 对于循环性淋巴母细胞的患者，建议在首次给药前用羟基脲，类固醇和/或长春新碱的组合进行细胞减少至外周母细胞计数小于或等于10,000 / mm 3 。

剂量修改

修改Besponsa的毒性剂量（请参见表2-4）。在治疗周期内（即第8天和/或第15天），由于中性粒细胞减少症或血小板减少症，无需中断Besponsa剂量，但建议在一个周期内停药以防止非血液学毒性。如果由于Besponsa相关毒性而使剂量减少，则不得重新增加剂量。

重构，稀释和管理说明

保护重建和稀释的Besponsa溶液避光。不要冷冻重新配制或稀释的溶液。

从复溶到给药结束的最长时间应小于或等于8小时，复溶和稀释之间的小于或等于4小时。

重构：

• Besponsa是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
• 计算所需的Besponsa剂量（毫克）和小瓶数量。
• 用4 mL无菌注射用水（USP）重构每个小瓶，以得到0.25 mg / mL的Besponsa浓度，可递送3.6 mL（0.9 mg）。
• 轻轻旋转小瓶以帮助溶解。不要摇动。
• 检查重新配制的溶液中是否有颗粒和变色。复溶后的溶液应透明至乳白色，无色至浅黄色，并且基本上没有可见的异物。
• 有关重新配制溶液的储存时间和条件，请参见表5 。

稀释度：

• 根据患者的体表面积，计算获得适当剂量所需的复溶溶液的体积。使用注射器从小瓶中取出此量。丢弃小瓶中残留的未使用的重新配制的Besponsa解决方案。
• 将重构溶液加到装有0.9％氯化钠注射液（USP）的输液容器中，使总体积为50 mL。建议使用由聚氯乙烯（PVC）（邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯[DEHP]或不含DEHP），聚烯烃（聚丙烯和/或聚乙烯）或乙烯乙酸乙烯酯（EVA）制成的输液容器。
• 轻轻倒置输液容器以混合稀释的溶液。不要摇动。
• 有关稀释溶液的储存时间和条件，请参见表5 。

管理：

• 有关稀释溶液给药之前和给药期间的储存时间和条件，请参见表5 。
• 不需要过滤稀溶液。但是，如果过滤了稀释的溶液，则建议使用基于聚醚砜（PES），聚偏二氟乙烯（PVDF）或亲水性聚砜（HPS）的过滤器。请勿使用尼龙或混合纤维素酯（MCE）制成的过滤器。
• 在室温（20–25°C； 68–77°F）下以50 mL / h的速度注入稀释的溶液1小时。建议使用PVC（含DEHP或不含DEHP），聚烯烃（聚丙烯和/或聚乙烯）或聚丁二烯制成的输液管。

请勿混合Besponsa或与其他药品一起输注。

表5显示了贝松脂的重构，稀释和给药的储存时间和条件。

3.剂量形式和强度

注射用：0.9毫克白色至灰白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中，用于复溶和进一步稀释。

4.禁忌症

没有。

5.警告和注意事项

肝毒性，包括肝静脉闭塞性疾病（VOD）（也称为正弦阻塞综合征）

在INO-VATE ALL试验中，在治疗期间或之后或治疗结束后进行HSCT后，在Besponsa手臂中观察到23/164位患者（占14％）的肝毒性，包括严重的，威胁生命的，有时是致命的肝VOD。据报道，在治疗期间或随访期间，在末次剂量后最多56天未进行HSCT干预时，VOD发生。从随后的HSCT到VOD发作的中位时间为15天（范围：3-57天）。在Besponsa组中，在进行后续HSCT的79例患者中，有18/79例患者（23％）报道了VOD，在接受治疗的164例患者中，有5/164例患者（3％）报道了VOD。治疗或随访中，无间断HSCT。

Besponsa治疗后接受HSCT的患者中VOD的风险更大；使用含有2种烷基化剂（例如，白消安与其他烷基化剂的组合）的HSCT调理方案以及HSCT前最后总胆红素水平大于或等于ULN的情况与VOD风险增加显着相关。 Besponsa治疗的患者中VOD的其他危险因素包括进行中或先前的肝病，HSCT之前的患者，年龄增加，抢救期延长以及更多的Besponsa治疗周期。曾接受过VOD或严重进行性肝炎（例如，肝硬化，结节性再生增生，活动性肝炎）的患者在接受Besponsa治疗后，肝脏疾病恶化的风险增加，包括发展为VOD。

密切监视VOD的体征和症状；这些可能包括总胆红素升高，肝肿大（可能很痛苦），体重迅速增加和腹水。由于存在VOD的风险，对于进行HSCT的患者，建议的Besponsa治疗持续时间为2个周期；对于那些在2个周期后未达到CR或CRi和MRD阴性的患者，可以考虑第三个周期[见剂量和给药方法（2.1） ] 。对于进行HSCT的患者，根据标准医疗惯例，在HSCT后的第一个月应密切监测肝检，此后应减少监测。

在INO-VATE ALL试验中，据报道肝脏试验增加。分别有7/160（4％），7/161（4％）和8/161（5％）的患者进行了3/4级AST，ALT和总胆红素异常肝检查。

在所有剂量的Besponsa之前和之后，均应监测所有患者的肝脏检查，包括ALT，AST，总胆红素和碱性磷酸酶。肝试验升高可能需要中断Besponsa的剂量，减少剂量或永久中止[参见剂量和给药方法（2.3） ] 。

移植后非复发死亡率的风险增加

在INO-VATE ALL试验中，与研究者选择的化疗方案相比，接受Besponsa的患者观察到更高的HSCT术后非复发死亡率，从而导致更高的100天HSCT术后死亡率。

总体而言，在Besponsa组中有79/164例患者（48％），在研究者选择的化疗组中有35/162例患者（22％）具有随访HSCT。与研究者选择的化疗方案相比，Besponsa组的HSCT后非复发死亡率分别为31/79（39％）和8/35（23％）。

在Besponsa部门中，HSCT后非复发死亡率的最常见原因包括VOD和感染。 HSCT后发生的18个VOD事件中有5个是致命的。在Besponsa小组中，在死亡时持续VOD的患者中，有6例死于多器官功能衰竭（MOF）或感染（3例死于MOF，2例死于感染，1例死于MOF和）。感染）。

密切监测HSCT后的毒性，包括感染和VOD的体征和症状[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.3） ] 。

骨髓抑制

在INO-VATE ALL试验中，接受Besponsa的患者观察到骨髓抑制[见不良反应（6.1） ] 。

据报道血小板减少症和中性粒细胞减少症分别在83/164例患者（51％）和81/164例患者（49％）中。据报道，分别有23/164名患者（14％）和33/164名患者（20％）发生3级血小板减少和中性粒细胞减少。据报道分别有46/164名患者（28％）和45/164名患者（27％）发生4级血小板减少和中性粒细胞减少。据报道43/164名患者（26％）出现发热性中性粒细胞减少症，可能危及生命。对于在治疗结束时处于CR或CRi中的患者，接受Besponsa和3/162治疗的15/164患者（9％）中，血小板计数恢复至> 50,000 / mm 3的时间晚于最后一次给药后45天。接受研究者选择的化疗的患者（2％）。

在接受Besponsa的患者中观察到了与骨髓抑制相关的并发症（包括感染和出血/出血性事件） [见不良反应（6.1） ] 。 79/164名患者（占48％）报告了包括严重感染在内的感染，其中有些威胁生命或致命。在8/164患者中报告了致命感染，包括肺炎，中性粒细胞减少性败血症，败血症，败血性休克和假性脓毒症（5％）。据报道细菌，病毒和真菌感染。

据报道有出血事件54/164例（33％）。在8/164位患者中报告了3级或4级出血事件（5％）。 1/164患者（1％）报告了一次5级（致命）出血事件（腹腔内出血）。最常见的出血事件是鼻出血，据报道有24/164患者（占15％）。

在每次服用Besponsa之前监测全血细胞计数，并监测在用Besponsa治疗期间感染，出血/出血或骨髓抑制的其他作用的体征和症状。适当时，在用Besponsa治疗期间和之后施用预防性抗感染药并进行监视测试。处理严重感染，出血/出血或骨髓抑制的其他影响（包括严重的中性粒细胞减少或血小板减少症），可能需要中断剂量，减少剂量或永久终止Besponsa的剂量[参见剂量和用法（2.3） ]。

输液相关反应

在INO-VATE ALL试验中，在接受Besponsa治疗的患者中观察到与输注相关的反应。 4/164名患者（2％）报告了与输注相关的反应（均为2级）。与输注有关的反应通常发生在Besponsa输注结束后不久的第1周期中，并自发或通过药物治疗解决。

给药前先用皮质类固醇，解热剂和抗组胺药进行预用药[见剂量和用法（2.2） ] 。

在输液期间以及输液结束后至少1小时内密切监测患者输液相关反应的潜在发作，包括发烧，发冷，出疹子或呼吸困难等症状。如果发生与输液有关的反应，请中断输液并采取适当的医疗措施。根据输注相关反应的严重程度，考虑停止输注或给予类固醇和抗组胺药。对于严重或危及生命的输注反应，请永久终止Besponsa [参见剂量和用法（2.3） ] 。

QT间隔延长

在INO-VATE ALL试验中，在4/162位患者中，使用Fridericia公式（QTcF）校正了从基线开始≥60毫秒的心率，QT间隔增加了（3％）。没有患者的QTcF值大于500毫秒[参见临床药理学（12.2） ] 。据报道2/164患者（1％）发生2级QT延长。没有报道≥3级QT延长或扭转性扭转性瘫痪事件[见不良反应（6.1） ] 。

辖Besponsa与谁拥有用于QTc延长病史或倾向的患者，谁正在服用已知延长QT间期的医药产品谨慎[见药物相互作用（7） ]，并在患者的电解质紊乱[见药物相互作用（7 ） ]。在开始任何已知延长QTc的药物治疗后，开始治疗前应获取心电图（ECG）和电解质，并在治疗期间按照临床指示定期进行监测[请参阅药物相互作用（7） ，临床药理学（12.2） ] ）。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和动物研究的结果，对孕妇服用Besponsa可能会引起胚胎胎儿危害。在动物研究中，基于浓度-时间曲线（AUC）下的面积，伊诺珠单抗ozogamicin引起的胚胎-胎儿毒性，起始剂量约为最大推荐剂量下患者暴露量的0.4倍。劝告有生育潜力的女性在使用Besponsa治疗期间以及最终剂量的Besponsa后至少8个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受Besponsa治疗期间以及最后一次服用Besponsa后至少5个月内使用有效的避孕方法。告知孕妇对胎儿有潜在危险。建议妇女在怀孕或在Besponsa治疗期间怀疑怀孕时联系其医疗保健提供者[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ，临床药理学（12.1） ，非临床毒理学（13.1） ”。

6.不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 肝毒性，包括肝VOD（也称为SOS） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 移植后非复发死亡率增加的风险[见警告和注意事项（5.2） ]
• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• QT间隔延长[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

本节中描述的不良反应反映了参与Besponsa随机临床研究与研究者选择的化疗方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子[FLAG]，米托蒽醌+阿糖胞苷）的164例复发或难治性ALL患者暴露于Besponsa [MXN / Ara-C]或大剂量阿糖胞苷[HIDAC]）（INO-VATE ALL试验[NCT01564784]） [请参阅临床研究（14） ] 。

在164名接受Besponsa治疗的患者中，中位年龄为47岁（范围：18-78岁），其中男性占56％，曾接受过ALL的一种治疗方案的患者为68％，曾经接受过ALL的两种治疗方案的患者为31％，白人占68％，亚裔占19％，黑人占2％。

在接受Besponsa治疗的患者中，中位治疗时间为8.9周（范围：0.1–26.4周），每位患者均开始3个治疗周期的中位治疗。在接受研究者选择的化疗的患者中，中位治疗时间为0.9周（范围：0.1-15.6周），每位患者开始中位治疗时间为1个周期。

在接受Besponsa治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20％）是血小板减少症，中性粒细胞减少症，感染，贫血，白细胞减少症，疲劳，出血，发热，恶心，头痛，发热性中性粒细胞减少症，转氨酶升高，腹痛，γ-谷氨酰转氨酶升高和高胆红素血症。

在接受Besponsa治疗的患者中，最常见的严重不良反应（≥2％）是感染，发热性中性粒细胞减少，出血，腹痛，发热，VOD和疲劳。

在接受Besponsa治疗的患者中，报告为永久停用的最常见不良反应（≥2％）是感染（6％），血小板减少症（2％），高胆红素血症（2％），转氨酶升高（2％）和出血（2％）;据报道，给药中断的最常见（≥5％）不良反应是中性粒细胞减少症（17％），感染（10％），血小板减少症（10％），转氨酶升高（6％）和发热性中性粒细胞减少症（5％） ;据报道，减少剂量的最常见不良反应（≥1％）是中性粒细胞减少（1％），血小板减少症（1％）和转氨酶升高（1％）。

据报道，在治疗期间或之后或完成治疗后的HSCT中接受Besponsa治疗的23/164名患者中有VOD（14％） [见警告和注意事项（5.1） ]。

表6显示了接受Besponsa或研究者选择的化学疗法治疗的复发或难治性ALL患者的不良反应发生率≥10％。

在不足10％的接受Besponsa治疗的患者中报告的其他不良反应（所有级别）包括：脂肪酶增加（9％），腹胀（6％），淀粉酶增加（5％），高尿酸血症（4％），腹水（4％），输液相关反应（2％；包括以下：超敏反应和输液相关反应），全血细胞减少症（2％；包括以下各项：骨髓衰竭，高热性骨髓发育不全和全血细胞减少症），肿瘤溶解综合征（2 ％），心电图QT延长（1％）。

表7显示了在接受Besponsa或研究者选择的化疗的复发或难治性ALL患者中报告的临床上重要的实验室异常。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的inotuzumab ozogamicin抗体的发生率与其他研究中或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在Besponsa对复发或难治性ALL患者的临床研究中，Besponsa的免疫原性为