Bethkis（吸入）

Bethkis吸入溶液的适应症和用法

BETHKIS适用于铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者的治疗。在6岁以下的患者，FEV 1低于预期的40％或高于80％的患者或定植于洋葱伯克霍尔德菌的患者中，尚未证明安全性和有效性[s ee Clinical Studies（ 14 ）] 。

Bethkis吸入溶液的剂量和管理

剂量

Bethkis仅用于口服吸入[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。对于六岁及以上的患者，BETHKIS的推荐剂量是每天口服两次，一次重复使用28天，然后停药28天，一次口服一次安瓿（300 mg / 4 mL）。剂量应尽可能接近12小时，并且不少于6小时。

无论年龄或体重，BETHKIS的300 mg / 4 mL剂量均相同。尚未对小于6岁的患者进行BETHKIS研究。

如果患者错过剂量，则应在下一次预定剂量之前的6个小时内的任何时间尽快服用。如果在下一次服药之前还不到6个小时，请等到下一次服药。

管理说明

BETHKIS通过手持PARI LC PLUS可重复使用的雾化器和PARI Vios空气压缩机通过口服吸入给药，持续约15分钟，直到从雾化器输出发生溅射至少一分钟为止。 BETHKIS不得在喷雾器中稀释或与dornase alfa或其他药物混合使用。 BETHKIS不适用于皮下，静脉内或鞘内给药。

《患者使用说明》中提供了有关如何使用BETHKIS的更多患者说明[请参见患者咨询信息（ 17 ）]。

如果浑浊，溶液中有颗粒或在室温下存放超过28天，则不得使用BETHKIS。

剂型和优势

BETHKIS以无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的吸入性水溶液形式提供，可在含有300 mg妥布霉素的一次性使用的4 mL安瓿瓶中雾化。

禁忌症

BETHKIS禁止对任何氨基糖苷类过敏者使用。

警告和注意事项

耳毒性

向患有已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者开处方BETHKIS时应谨慎行事。

在对照临床试验中，BETHKIS和安慰剂之间通过听力测定和听觉不良事件报告测量的与耳毒性有关的发现相似。在临床研究期间，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者和1名（0.9％）接受安慰剂治疗的患者出现了听力损失。此外，在类似数量的BETHKIS和安慰剂治疗的患者中观察到头晕和眩晕，这可能都是前庭形式耳毒性的表现。在临床研究中，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者出现头晕，其中1名（0.9％）接受了安慰剂治疗的患者出现眩晕，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者出现了眩晕，而没有接受安慰剂的患者。没有一名BETHKIS患者因听力下降，头晕或眩晕而停止治疗。

耳鸣可能是耳毒性的前哨症状。在使用BETHKIS进行临床研究期间，没有患者发生耳鸣的报道，但是由于已观察到吸入妥布霉素溶液[见不良反应（ 6.2 ）] ，因此该症状的发生值得谨慎。已经报道了肠胃外氨基糖苷的耳毒性，表现为听觉和前庭毒性。前庭毒性可表现为眩晕，共济失调或头晕。服用BETHKIS时，应密切监测患有已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者。监测可包括获得听力测定评估和血清妥布霉素水平。如果注意到耳毒性，则应在医学上适当治疗患者，包括可能停止使用BETHKIS。

肾毒性

对已知或怀疑肾功能不全的患者开BETHKIS处方时应谨慎行事。

在BETHKIS临床研究中未见肾毒性，但已与氨基糖苷类相关。患有已知或怀疑的肾功能不全或同时服用肾毒性药物和BETHKIS的患者，应由治疗医师酌情确定妥布霉素的血清浓度和肾功能的实验室检查结果。如果发生肾毒性，应在医学上适当治疗患者，包括可能停止使用BETHKIS，直到血清浓度降至2 mcg / mL以下。

26名（14％）BETHKIS患者和15名（13％）安慰剂患者的血清肌酐升高超过基线至少50％。对26名BETHKIS患者中的17名获得了随访值，所有这些值均降低至正常实验室范围内的血清肌酐值。 BETHKIS治疗期间血清肌酐升高的患者应密切监测其肾功能。

神经肌肉疾病

肌肉疾病患者应谨慎使用BETHKIS。

氨基糖苷类药物（包括妥布霉素）可能会加剧肌肉无力，因为可能对神经肌肉功能产生类似咖喱的作用。神经肌肉阻滞，呼吸衰竭和长期呼吸麻痹可能更常见于患有潜在神经肌肉疾病（例如重症肌无力或帕金森氏病）的患者。伴有神经肌肉阻滞剂的患者也可能出现长时间的呼吸麻痹。如果发生神经肌肉阻滞，可以通过服用钙盐逆转，但可能需要机械辅助。

支气管痉挛

吸入妥布霉素有支气管痉挛的报道。在BETHKIS的临床研究中，一名（0.5％）BETHKIS治疗的患者和未接受安慰剂治疗的患者观察到支气管痉挛。 10名（5％）接受BETHKIS治疗的患者和4名（4％）接受安慰剂治疗的患者出现喘息。支气管痉挛和喘息应在医学上适当对待。

实验室测试

吸入妥布霉素溶液的临床研究未使用听力评估测试（高达8000 Hz的听力）来识别听力损失。对于任何表现出听觉功能障碍的证据，或听觉功能障碍的风险增加的患者，医师应考虑听录音。耳鸣可能是耳毒性的前哨症状，因此该症状的发作值得警惕。

在用BETHKIS治疗的肾功能正常的患者中，给药后1小时的血清妥布霉素浓度约为0.06-1.89 mcg / mL，不需要常规监测。肾功能不全患者或接受胃肠外妥布霉素治疗的患者血清妥布霉素的浓度应由治疗医师自行决定[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

妥布霉素的血清浓度应仅通过静脉穿刺而不是手指刺血取样进行监测。妥布霉素污染手指皮肤可能导致药物血清水平的测量值错误增加。在测试之前，不能完全避免这种污染。

BETHKIS的临床研究未发现BETHKIS组（n = 26，14％）或安慰剂组（n = 15， 13％）。主治医生应酌情进行尿液和肾功能的实验室检查。

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用时，氨基糖苷类可能会造成胎儿伤害。氨基糖苷类物质可通过胎盘，链霉素与一些暴露于子宫内的儿科患者发生完全，不可逆的双侧先天性耳聋的报道有关。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收被认为是最小的[见临床药理学（ 12.3 ）] 。应告知在怀孕期间使用BETHKIS或在服用BETHKIS期间怀孕的患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

全身使用氨基糖苷类药物

应当同时监测接受BETHKIS和肠胃外氨基糖苷类治疗的患者的与氨基糖苷类相关的临床毒性。应监测血清妥布霉素水平。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了在305例囊性纤维化患者的两项安慰剂对照研究中暴露于BETHKIS。接受BETHKIS的患者年龄为6至31岁。

在一项为期八周的研究中，有29位患者接受BETHKIS治疗，而接受安慰剂的30位患者接受了总共4周的药物治疗和4周的非药物治疗。所有患者均≤30岁（平均年龄12.6岁），其中46％为女性。 52.5％的患者年龄为6至12岁，而30.5％的患者年龄为13-17岁。只有16.5％的患者是成人（> 17岁）。在研究期间，有80％（80％）的患者被铜绿假单胞菌慢性定植，而最初或间歇地被铜绿假单胞菌定植的患者为20.3％。

与BETHKIS组相比，安慰剂组中退出研究/退出研究1的患者多于BETHKIS组（分别为23％[7/30]和3.4％[1/29]）。安慰剂组有5例患者与BETHKIS组中没有1例患者因发生紧急治疗不良事件（TEAE），例如肺病加重和呼吸系统疾病而停药/辍学。

在一项为期24周的研究中，研究2中有161名患者接受BETHKIS治疗，而85名患者则在四个星期的开关周期中连续三个周期接受安慰剂。所有患者均≤46岁（平均年龄14.8岁），女性占45％。 41％的患者年龄为6-12岁，而29％的患者年龄为13-17岁。成人（> 17岁）只有30％。百分之八十七（87％）的患者被铜绿假单胞菌慢性定植。在研究过程中，仅有13％的患者最初或间歇地被铜绿假单胞菌定植。

安慰剂组中退出研究/退出研究2的患者多于BETHKIS组（分别为9.4％[8/85]和4.3％[7/161]）。其中，BETHKIS组的3例患者（1.9％）与安慰剂组的2例患者（2.4％）因TEAE退出研究。导致患者停用研究药物的最常见TEAE是呼吸系统，胸腔和纵隔疾病。

所报告的最常见不良反应是呼吸系统疾病，与正在评估的患者人群中的潜在疾病相符，并且在BETHKIS和安慰剂治疗的患者中分布相似。据报道，至少有5％的Bethkis治疗患者发生以下不良反应，并且与安慰剂治疗的患者相比，发生率≥2％更常见：强制呼气量减少，罗音，红细胞沉降率增加和发音困难（表1）。

上市后经验

在妥布霉素吸入溶液的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

耳朵和迷路疾病：听力下降，耳鸣[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

皮肤和皮下组织疾病：过敏，瘙痒，荨麻疹，皮疹

神经系统疾病：失音，味觉不良

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛[见警告和注意事项（ 5.4 ）] ，口咽痛

代谢和营养失调：食欲下降

药物相互作用

具有神经毒性，肾毒性或耳毒性的药物

应避免将BETHKIS与其他具有神经毒性，肾毒性或耳毒性的药物同时和/或顺序使用。

利尿剂

一些利尿药可以通过改变血清和组织中的抗生素浓度来增强氨基糖苷的毒性。因此，BETHKIS不应与乙炔酸，速尿，尿素或静脉内甘露醇同时使用。尚未评估吸入甘露醇与BETHKIS之间的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

氨基糖苷类可能对胎儿造成伤害。已发表的文献报道，对孕妇服用链霉素（一种氨基糖苷）会引起完全性，不可逆的双侧先天性耳聋[警告和注意事项（ 5.6 ）] 。尽管尚无关于孕妇使用BETHKIS的可用数据，以能够告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局的风险，但吸入给药后妥布霉素的全身吸收预计极少[见临床药理学（ 12.3 ）] 。母亲在怀孕期间存在与囊性纤维化有关的风险（请参阅临床注意事项） 。在器官形成过程中，在怀胎大鼠和家兔皮下注射妥布霉素的动物繁殖研究中，没有不良的发育结果。然而，在这些研究的后代中并未评估耳毒性（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

囊性纤维化可能增加早产的风险。

动物资料

吸入妥布霉素尚未进行生殖毒理学研究。但是，在器官发生过程中皮下注射妥布霉素的剂量最高为100（大鼠）或20（兔子）mg / kg /天，与不良的发育结果无关。皮下注射妥布霉素≥40mg / kg /天对母体具有严重的母体毒性，因此不能评估不良的发育结果。在使用妥布霉素进行非临床生殖毒性研究期间，未评估后代的耳毒性。

哺乳期

没有关于母乳或动物乳中妥布霉素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或口服BETHKIS吸入后对乳汁产生的影响的数据。有关哺乳期妇女妥布霉素其他配方的有限公开数据表明，母乳中存在妥布霉素。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收被认为是最小的[见临床药理学（ 12.3 ）] 。妥布霉素可能会导致母乳喂养婴儿的肠道菌群发生变化（请参见临床注意事项） 。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对BETHKIS的临床需求以及BETHKIS或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

妥布霉素可能引起肠道菌群改变。建议一名妇女监测母乳喂养的婴儿的粪便是否松散或流血，以及念珠菌病（鹅口疮，尿布疹）。

儿科用

尚未在6岁以下的小儿囊性纤维化患者中研究BETHKIS的安全性和有效性。

老人用

BETHKIS的临床研究未包括65岁及以上的患者。已知妥布霉素基本上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更可能具有降低的肾功能，它可以是有用的监测肾功能[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.5 ）]。

肾功能不全

妥布霉素主要在尿液中原样排泄，肾功能预计会影响妥布霉素的暴露。肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。血清肌酐> 2mg / dL且血尿素氮（BUN）> 40mg / dL的患者尚未纳入临床研究，并且该人群中没有数据支持调整剂量或反对调整剂量[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.5 ）] 。

肾功能不全的患者或接受肠胃外妥布霉素治疗的患者的血清妥布霉素浓度应由治疗医师自行决定。

过量

BETHKIS尚未在临床试验中报告过量。静脉使用妥布霉素过量引起的急性毒性反应的体征和症状可能包括头晕，耳鸣，眩晕，高音听力丧失，呼吸衰竭，神经肌肉阻滞和肾功能不全。通过吸入给药导致妥布霉素的全身生物利用度低。口服给药后妥布霉素没有被明显吸收。妥布霉素血清浓度可能有助于监测药物过量。

在所有怀疑过量的情况下，医生应联系区域毒物控制中心以获取有关有效治疗的信息。在任何过量的情况下，应考虑药物相互作用与药物处置改变的可能性。

Bethkis吸入解决方案说明

BETHKIS是无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的水溶液，pH和盐度均已调整。 BETHKIS由压缩空气驱动的可重复使用雾化器管理。妥布霉素的化学式为C 18 H 37 N 5 O 9 ，分子量为467.52。妥布霉素是O-3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O- [2,6-二氨基-2,3,6-三苯氧基-α-D-ribo-己基吡喃糖基-（ 1→6）]-2-脱氧-L-链胺。

妥布霉素的结构式为：

BETHKIS的单次使用4毫升安瓿瓶中包含一剂300毫克妥布霉素，以及注射用水中的氯化钠和硫酸。根据需要使用硫酸和氢氧化钠将pH值调节到5.0。氮气用于喷射，填充和装袋。该制剂不含防腐剂。

Bethkis吸入溶液-临床药理学

作用机理

BETHKIS是一种氨基糖苷类抗菌药[参见临床药理学（ 12.4 ）] 。

药代动力学

BETHKIS包含妥布霉素，这是一种不易穿过上皮膜的阳离子极性分子。 1 BETHKIS的生物利用度可能因喷雾器性能和气道病理学方面的个体差异而有所不同。 2

吸入首批300 mg BETHKIS剂量后30分钟，痰中妥布霉素的最大几何平均浓度为814 mcg / g（23至2843 mcg / g）。观察到痰中妥布霉素浓度的高变异性。吸入开始三小时后，痰妥布霉素浓度降至30分钟时观察到的浓度的约15％。用BETHKIS治疗4周后，给药后10分钟获得的平均痰妥布霉素平均浓度为717 mcg / g。

给予BETHKIS后，妥布霉素主要集中在气道中。妥布霉素与血清蛋白的结合可以忽略不计。

妥布霉素不被代谢。静脉注射（IV）后，血清中妥布霉素的消除半衰期约为2小时。吸入BETHKIS后消除半衰期约为4.4小时。假设吸入后吸收的妥布霉素的行为与静脉内给药后的妥布霉素相似，则主要通过肾小球滤过消除全身吸收的妥布霉素。吸入后未吸收的妥布霉素可能会在痰液中消除。

微生物学

妥布霉素是一种氨基糖苷类抗菌剂，其作用主要是破坏细菌细胞中的蛋白质合成，最终导致细胞死亡。妥布霉素对包括铜绿假单胞菌在内的多种革兰氏阴性细菌具有活性。在达到或超过抑制细菌生长所需的最小抑制浓度（MIC）时，它具有杀菌作用。

从CF患者中分离出的铜绿假单胞菌对妥布霉素具有抗性的主要机制是不渗透性，并且在较小程度上是酶促修饰和其他机制，这些机制累计导致铜绿假单胞菌对妥布霉素的敏感性降低。

存在氨基糖苷之间的交叉抗性，但是交叉抗性是可变的。

在一项临床试验中，用BETHKIS治疗六个月并未影响大多数测试的铜绿假单胞菌分离物的敏感性。但是，有些患者的最低抑菌浓度（MIC）升高。在囊性纤维化患者的治疗中，该信息的临床意义尚未明确。

临床微生物实验室应向医师提供在当地医院和实践区域使用的抗菌药物体外药敏试验结果的累积结果，作为定期报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医师选择最有效的抗菌药物。

药敏试验技术

稀释技术

可以使用定量方法来确定妥布霉素的最小抑菌浓度（MIC），该抑菌浓度将抑制被测细菌的生长。 MIC提供了细菌对妥布霉素敏感性的估计值。 MIC应该使用标准化程序来确定。 3,5标准化程序是基于稀释法（肉汤或琼脂）或等效与标准化接种物浓度和妥布霉素粉末标准化浓度。

扩散技术

需要测量区域直径的定量方法还提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复估算。一种这样的标准化程序需要使用标准化的接种物浓度。 4,5此过程使用与10微克的妥布霉素细菌的敏感性测试，以妥布霉素浸渍纸磁盘。

药敏试验解释标准

尚未确定吸入妥布霉素的体外药敏试验解释标准。应监测体外MIC和/或磁盘扩散敏感性测试结果与吸入妥布霉素对所测细菌的临床疗效之间的关系。

药敏试验的质量控制参数

存在妥布霉素的体外药敏试验质量控制参数，以便测试细菌分离株对妥布霉素药敏的实验室可以确定药敏试验是否正确进行。标准化的稀释技术和扩散方法要求使用实验室控制细菌来监测实验室程序的技术方面。标准妥布霉素粉末应提供以下MIC，10 mcg妥布霉素盘应产生以下带指定质量控制菌株的直径区域（表2）。

表2：妥布霉素的可接受质量控制范围

其他

相对于安慰剂，在BETHKIS的临床试验中未观察到其他细菌呼吸道病原体（如洋葱伯克霍尔德氏菌，嗜麦芽窄食单胞菌，木糖氧化无色杆菌或金黄色葡萄球菌）的急诊分离趋势。在临床试验中，BETHKIS治疗周期结束时，痰中念珠菌的分离度略有增加。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

一项为期两年的大鼠吸入毒理学研究已完成，以评估妥布霉素吸入溶液的致癌潜力。大鼠每天暴露于妥布霉素长达1.5周，持续95周。在大鼠中测得的妥布霉素的血清水平高达35 mcg / mL，是临床试验中囊性纤维化患者中平均1 mcg / mL暴露水平的35倍。各种肿瘤的发生率均与药物无关。

另外，已经在一系列体外和体内试验中评估了妥布霉素的遗传毒性。用五种测试菌株进行的艾姆斯细菌回复试验未能显示所有菌株中有或没有代谢活化的回复物显着增加。妥布霉素在小鼠淋巴瘤正向突变试验中呈阴性，在中国仓鼠卵巢细胞中不诱导染色体畸变，在小鼠微核试验中呈阴性。

皮下给药高达100 mg / kg的妥布霉素不会影响雄性或雌性大鼠的交配行为或导致生育能力受损。

临床研究

在铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者中进行了两项双盲，随机，安慰剂对照，平行组临床研究（研究1和研究2），该研究随机分配了306例患者。这些研究中使用的药物制剂的重量克分子渗透压浓度不同于将要上市的产品。为了依靠在安慰剂对照研究中确定的功效和安全性，进行了另一项研究，作为通向待售药物的桥梁。桥接研究评估了324例囊性纤维化患者经过4周的治疗，雾化的妥布霉素雾化吸入溶液的功效和耐受性与BETHKIS相似。这项研究的结果表明，本研究中的妥布霉素吸入溶液具有与安慰剂对照研究相似的功效。

安慰剂对照研究和桥接研究中的压缩机与BETHKIS所使用的PARI VIOS压缩机不同。体外级联撞击研究表明，与相同的雾化器（PARI LC Plus可重复使用）一起使用时，临床试验中使用的各种压缩机与市售的压缩机（PARI VIOS）交付了相等剂量和可呼吸部分的BETHKIS和TOBI。喷雾器）。

参加两项功效研究的所有受试者均具有基线FEV 1 ％预计≥40％和≤80％（平均基线FEV 1为预计正常值的60％）并且感染了铜绿假单胞菌。年龄小于6岁或基线肌酐≥1.5 mg / dL或痰中分离出洋葱伯克霍尔德菌的受试者被排除在外。共有190位患者（其中研究1中的29位患者和研究2中的161位患者）在门诊接受BETHKIS治疗。其中，男性占55％，女性占45％。八十二（43.2％）名患者年龄在6至12岁之间，54名（28.4％）患者年龄在13至17岁之间，其余54名（28.4％）患者年龄在17岁以上。在接受BETHKIS的患者中，研究1中只有89.7％的患者至少有一种同时用药，而研究2中的所有患者也都至少有一种同时用药。这些伴随药物包括粘液溶解药，类固醇和非类固醇消炎药，支气管扩张药，康复理疗，必要时还包括铜绿假单胞菌以外的细菌感染抗生素。

研究1

研究1是一项双盲，单周期研究，将59例患者随机分配接受BETHKIS（n = 29）或安慰剂（n = 30）进行一个治疗周期（治疗28天，停药28天）。所有患者均≤30岁（平均年龄12.6岁），其中46％为女性。除一名基线信息缺失的患者外，所有随机分组的患者均包括在主要分析中。

BETHKIS与安慰剂相比显着改善了肺功能，这是通过从基线到主要分析人群中从基线到第1周期给药结束时预测的FEV绝对变化1 ％来衡量的。 BETHKIS和安慰剂治疗导致FEV绝对增加，分别为1 ％和16％和5％（LS平均差异= 11％； 95％CI：3、19； p = 0.003）。针对丢失的数据使用多重估算，针对预测的基线FEV 1 ％的协变量调整了此分析。图1显示了在八周内预测的FEV 1 ％的平均变化。

研究2

研究2是一项随机，双盲，3周期，安慰剂对照试验。总共247名符合条件的患者按2：1的比例随机接受BETHKIS（n = 161）或安慰剂（n = 86）三个周期。与研究1一样，每个周期包括28天的治疗时间，然后是28天的停药治疗。所有患者均≤46岁（平均年龄14.8岁），女性为44.9％。在这项研究中，安慰剂组的两名随机患者未包括在主要疗效分析中。一个撤回了同意，但未服用任何试验药物，另一个撤回了由于药物不良反应。

与基线相比，BETHKIS显着改善了肺功能，这是通过从基线到第3周期“开”期结束时预测的FEV绝对变化1 ％来衡量的。治疗BETHKIS和安慰剂导致绝对增加FEV分别为7％和1％，1％预测（LS平均差异= 6％; 95％CI：3，10; P <0.001）。针对丢失的数据使用多重估算，针对预测的基线FEV 1 ％的协变量调整了此分析。图1显示了研究2在24周内预测的FEV 1 ％的平均变化。

图1：FEV预测的正常值的1 ％–基线的绝对变化（调整后的平均值）-ITT人群

在研究2中，有9.9％的接受BETHKIS治疗的患者和24.7％的接受安慰剂的患者因该疾病而计划外住院。

同样在研究2中，接受BETHKIS治疗的患者中有6.2％和接受安慰剂的患者中有16.5％接受了肠胃外妥布霉素治疗。

参考资料

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4. CLSI性能标准药敏试验：22日信息增刊CLSI文件M100-S22。 CLSI 2012。
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供应/存储和处理方式

供应方式

BETHKIS 300 mg / 4 mL作为无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的水溶液提供，可提供以下几种：

• NDC 10122-820-56：4 mL一次性安瓿瓶（纸箱装14个箔袋，每个装四个安瓿瓶）
• NDC 10122-820-28: 4 mL single-use ampule (carton of 7 foil pouches each containing four ampules)

储存和处理

BETHKIS should be stored under refrigeration at 2°C ‑ 8°C (36°F ‑ 46°F). Upon removal from the refrigerator, or if refrigeration is unavailable, BETHKIS pouches (opened or unopened) may be stored at room temperature [up to 25°C (77°F)] for up to 28 days. BETHKIS should not be used beyond the expiration date stamped on the ampule when stored under refrigeration 2°C ‑ 8°C (36°F ‑ 46°F) or beyond 28 days when stored at room temperature [up to 25°C (77°F)].

BETHKIS ampules should not be exposed to intense light. BETHKIS is light sensitive; unopened ampules should be returned to the foil pouch. The solution in the ampule is colorless to pale yellow, but may darken with age if not stored in the refrigerator; however, the color change does not indicate any change in the quality of the product as long as it is stored within the recommended storage conditions.

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

给患者的信息

Information on the long term efficacy and safety of BETHKIS is limited. There is no information in patients with severe cystic fibrosis (FEV 1 < 40% predicted).

Patients should be advised to complete a full 28-day course of BETHKIS, even if they are feeling better. After 28 days of therapy, patients should stop BETHKIS therapy for the next 28 days, and then resume therapy for the next 28 day on and 28 day off cycle.

For patients taking several different inhaled medications and/or performing chest physiotherapy, advise the patient regarding the order they should take the therapies. It is recommended that BETHKIS be taken last.

BETHKIS is to be used with the PARI LC PLUS reusable nebulizer and the PARI VIOS air compressor. Refer to the manufacturer's instructions for care and use of the nebulizer and compressor.

Ototoxicity

Inform patients that ototoxicity, as measured by complaints of hearing loss or tinnitus, was reported by patients treated with tobramycin. Physicians should consider an audiogram at baseline, particularly for patients at increased risk of auditory dysfunction.

If a patient reports tinnitus or hearing loss during BETHKIS therapy, the physician should refer that patient for audiological assessment.

Patients should be reminded that vestibular toxicity may manifest as vertigo, ataxia, or dizzines.

支气管痉挛

Inform patients that bronchospasm can occur with inhalation of tobramycin.

Risks Associated with Aminoglycosides

Inform patients of adverse reactions associated with aminoglycosides such as nephrotoxicity and neuromuscular disorders.

实验室测试

Inform patients of the need to monitor hearing, serum concentrations of tobramycin, or renal function as necessary during treatment with BETHKIS.

胚胎-胎儿毒性

Inform patients that aminoglycosides can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise them to inform their doctor if they are pregnant, become pregnant, or plan to become pregnant.

行政

Patients should be informed about what to do in the event they miss a dose of BETHKIS:

• In case a dose of BETHKIS is missed and there are at least 6 hours until the next dose, patients should be instructed to take the prescribed dose of BETHKIS as soon as possible. Otherwise, the missed dose should not be taken and the patient should resume the usual dosing schedule.

• Patients should be advised to contact their healthcare provider if they have questions.

Storage Instructions

You should store BETHKIS ampules in a refrigerator (36-46 °F or 2-8 °C). However, when you don't have a refrigerator available (eg, transporting your BETHKIS), you may store the foil pouches (opened or unopened) at room temperature (up to 77 °F/25 °C) for up to 28 days.

BETHKIS is light sensitive; unopened ampules should be returned to the foil pouch. Avoid exposing BETHKIS ampules to intense light. Unrefrigerated BETHKIS, which is normally colorless to pale yellow, may darken with age; however, the color change does not indicate any change in the quality of the product.

You should not use BETHKIS if it is cloudy, if there are particles in the solution, or if it has been stored at room temperature for more than 28 days. You should not use BETHKIS beyond the expiration date stamped on the ampule.

Nebulizers and Compressors: 1-800-327-8632

BETHKIS: 1-888-661-9260

US Patent 6,987,094.

Manufactured for Chiesi USA, Inc.

by Catalent Pharma Solutions, LLC

Woodstock, Illinois 60098

© Chiesi USA, Inc. 2019

Printed in USA

CTB-004-1018-05-SPL

FDA-Approved Patient Labeling

Patient Information

BETHKIS ®

(BETH kiss)

(tobramycin inhalation solution) for oral inhalation use

What is BETHKIS?

BETHKIS is a prescription medicine that is used to treat people with cystic fibrosis who have a bacterial infection called Pseudomonas aeruginosa . BETHKIS contains an antibacterial medicine called tobramycin (an aminoglycoside).

It is not known if BETHKIS is safe and effective:

• in children under 6 years of age
• in people who have decreased lung volume or a forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) less than 40% or greater than 80% predicted
• in people who are colonized with a bacterium called Burkholderia cepacian

Do not take BETHKIS if you are allergic to tobramycin, any of the ingredients in BETHKIS, or to any other aminoglycoside antibacterial.

See the end of this Patient Information for a complete list of ingredients in BETHKIS.

Before you take BETHKIS, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

• have or have had hearing problems (including noises in your ears such as ringing or hissing)

• have dizziness

• have or have had kidney problems

• have or have had problems with muscle weakness such as myasthenia gravis or Parkinson's disease

• have or have had breathing problems such as wheezing, coughing, or chest tightness

• 正在怀孕或打算怀孕。 BETHKIS is in a class of medicines that can harm your unborn baby and may be connected with complete deafness in babies at birth. The deafness affects both ears and cannot be changed.

• are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if BETHKIS passes into your breast milk. Tobramycin, the medicine in BETHKIS may cause the following symptoms in your breastfed baby:

  • loose or bloody stools

  • yeast infection in the mouth or throat (thrush)

  • 尿布疹

Call your baby's healthcare provider if your breastfed baby has any of these problems. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby during treatment with BETHKIS.

• are receiving aminoglycoside therapy by injection or through a vein (intravenous) while taking BETHKIS. Your blood levels of tobramycin will be checked.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription medicines, over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements.

How should I take BETHKIS?

• See the step-by-step Instructions for Use at the end of this Patient Information leaflet about the right way to take your BETHKIS.

• Take BETHKIS exactly as your healthcare provider tells you to. Do not change your dose or stop taking BETHKIS unless your healthcare provider tells you to.

• The usual dose of BETHKIS for adults and children over 6 years of age is:

  • 1 single-use ampule of BETHKIS inhaled 2 times each day using your hand-held PARI LC PLUS Reusable Nebulizer with a PARI Vios air compressor.

• Each dose of BETHKIS should be taken as close to 12 hours apart as possible.

• You should not take your dose of BETHKIS less than 6 hours apart.

• BETHKIS is taken as a breathing treatment (inhalation) with a hand-held PARI LC Reusable Nebulizer with a PARI Vios air compressor. Do not use any other nebulizer for your BETHKIS treatment.

• Do not mix or dilute BETHKIS with dornase alfa or other medicines in your nebulizer system.

• Each treatment of BETHKIS should take about 15 minutes.

• BETHKIS should be inhaled while you are sitting or standing upright and breathing normally through the mouthpiece of the nebulizer. Nose clips may help you to breathe through your mouth.

• If you forget to take BETHKIS and there are at least 6 hours to your next dose, take your dose as soon as you can. Otherwise, wait for your next dose. Do not double the dose to make up for the missed dose.

• After taking BETHKIS for 28 days, you should stop taking it and wait 28 days. After you have stopped taking BETHKIS for 28 days, you should start taking BETHKIS again for 28 days. Complete the full 28-day course even if you are feeling better. It is important that you keep to the 28-day on, 28-day off cycle.

If you are taking several other medicines or treatments to treat your cystic fibrosis, you should take your medicines or other treatments before inhaling BETHKIS or as directed by your healthcare provider.

Taking BETHKIS with certain other medicines can cause serious side effects.

If you are taking BETHKIS, you should discuss with your healthcare provider if you should take:

• other medicines that may harm your nervous system, kidneys, or hearing

• “water pills” (diuretics) such as ethacrynic acid, furosemide, or intravenous mannitol

• Urea

Ask your healthcare provider or pharmacist for a list of these medicines, if you are not sure.

Know the medicines you take.保留它们的清单，并在购买新药时显示给您的医疗保健提供者和药剂师。

• If you take too much BETHKIS, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

What are the possible side effects of BETHKIS?

BETHKIS can cause serious side effects, including:

• hearing loss or ringing in the ears (ototoxicity) . Some people who were treated with tobramycin, the medicine in BETHKIS had hearing loss or ringing in the ears. Tell your healthcare provider right away if you have hearing loss or hear noises in your ears (such as ringing or hissing), or if you develop vertigo, dizziness, or difficulty with balance.

• worsening kidney problems (nephrotoxicity) . Your healthcare provider may do a blood test and urine test to check how your kidneys are working while you are taking BETHKIS.

• worsening muscle weakness (neuromuscular disorder) . BETHKIS can cause muscle weakness to get worse in people who already have problems with muscle weakness (myasthenia gravis or Parkinson's disease).

• severe breathing problems (bronchospasm) . Tell your healthcare provider right away if you get any of these symptoms of bronchospasm while taking BETHKIS:

  • shortness of breath with wheezing

  • coughing and chest tightness

The most common side effects of BETHKIS include:

• worsening of lung problems or cystic fibrosis

• noisy breathing (rales)

• abnormal red blood cell activity

• changes in your voice (hoarseness)

These are not all of the possible side effects of BETHKIS.

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

General information about the safe and effective use of BETHKIS.

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use BETHKIS for a condition for which it was not prescribed. Do not give BETHKIS to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。

You can ask your pharmacist or healthcare provider for more information about BETHKIS that is written for health professionals.

What are the ingredients in BETHKIS?

Active ingredient: tobramycin

Inactive ingredients: sodium chloride, sulfuric acid in water for injection, and sodium hydroxide (for pH adjustment)

What is Psuedomonas aeriguinosa?

It is a very common bacterium that infects the lungs of nearly everyone with cystic fibrosis at some time during their lives. Some people do not get this infection until later in their lives, while others get it very young. It is one of the most damaging bacteria for people with cystic fibrosis. If the infection is not properly managed, it will continue to damage your lungs causing further problems to your breathing.

For more information, go to www.bethkis.com or call 1-888-661-9260.

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。 12/2019

Instructions for Use

BETHKIS ®

(BETH kiss)

(tobramycin inhalation solution)

Follow the instructions below for taking BETHKIS. If you have any questions, ask your healthcare provider or pharmacist.

BETHKIS is available as a 28-day supply containing 56 ampules including 14 foil pouches and as a 14-day supply containing 28 ampules including 7 foil pouches. Each foil pouch contains 4 BETHKIS ampules.

Supplies you will need to take BETHKIS (See Figure A):

• 1 ampule of BETHKIS
• PARI LC PLUS reusable nebulizer
• PARI Vios compressor
• tubing to connect the nebulizer and compressor
• clean paper or cloth towels
• nose clips (optional)

(Figure A)

BETHKIS is used only in a PARI LC PLUS re-usable Nebulizer connected to a PARI LC PLUS Vios air compressor. Make sure you know how to use your nebulizer machine before you use it to breathe in BETHKIS.

Do not mix BETHKIS with other medicines in your nebulizer.

BETHKIS comes in a sealed foil pouch. Do not open a sealed pouch until you are ready to use a dose of BETHKIS. After opening the pouch, unused ready-to-use ampules should be returned to, and stored in, the pouch.

Getting ready:

• Put your PARI LC PLUS Reusable Nebulizer Top and Bottom (Nebulizer Cup) Assembly, Inspiratory Valve Cap, Mouthpiece with Valve, and Tubing on a clean and dry surface.
• 用肥皂和清水洗手。

Preparing your BETHKIS dose:

Step 1: Open foil pouch. (See Figure B)

(Figure B)

Step 2: Separat