Bethkis吸入解决方案

药品类别 氨基糖苷吸入抗感染药

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Bethkis吸入解决方案

在本页面

• 适应症和用法
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• 禁忌症
• 警告和注意事项
• 不良反应/副作用
• 药物相互作用
• 在特定人群中使用
• 过量
• 描述
• 临床药理学
• 非临床毒理学
• 临床研究
• 参考文献
• 供应/存储和处理方式
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Bethkis吸入溶液的适应症和用法

BETHKIS适用于铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者的治疗。在6岁以下的患者，FEV 1低于预期的40％或高于80％的患者或定植于洋葱伯克霍尔德菌的患者中，尚未证明安全性和有效性[s ee Clinical Studies（14）] 。

Bethkis吸入溶液的剂量和管理

剂量

Bethkis仅用于口服吸入[参见剂量和用法（2.2）] 。对于六岁及以上的患者，BETHKIS的推荐剂量是每天口服两次，一次重复使用28天，然后停药28天，一次口服一次安瓿（300 mg / 4 mL）。剂量应尽可能接近12小时，并且不少于6小时。

无论年龄或体重，BETHKIS的300 mg / 4 mL剂量均相同。尚未对小于6岁的患者进行BETHKIS研究。

如果患者错过剂量，则应在下一次预定剂量之前的6个小时内的任何时间尽快服用。如果在下一次服药之前还不到6个小时，请等到下一次服药。

管理说明

BETHKIS通过手持PARI LC PLUS可重复使用的雾化器和PARI Vios空气压缩机通过口服吸入给药，持续约15分钟，直到从雾化器输出发生溅射至少一分钟为止。 BETHKIS不得在喷雾器中稀释或与dornase alfa或其他药物混合使用。 BETHKIS不适用于皮下，静脉内或鞘内给药。

《患者使用说明》中提供了有关如何使用BETHKIS的更多患者说明[请参见患者咨询信息（ 17 ）]。

如果浑浊，溶液中有颗粒或在室温下存放超过28天，则不得使用BETHKIS。

剂型和优势

BETHKIS以无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的吸入性水溶液形式提供，可在含有300 mg妥布霉素的一次性使用的4 mL安瓿瓶中雾化。

禁忌症

BETHKIS禁止对任何氨基糖苷类过敏者使用。

警告和注意事项

耳毒性

向患有已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者开处方BETHKIS时应谨慎行事。

在对照临床试验中，BETHKIS和安慰剂之间通过听力测定和听觉不良事件报告测量的与耳毒性有关的发现相似。在临床研究期间，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者和1名（0.9％）接受安慰剂治疗的患者出现了听力损失。此外，在类似数量的BETHKIS和安慰剂治疗的患者中观察到头晕和眩晕，这可能都是前庭形式耳毒性的表现。在临床研究中，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者出现头晕，其中1名（0.9％）接受了安慰剂治疗的患者出现眩晕，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者出现了眩晕，而没有接受安慰剂的患者。没有一名BETHKIS患者因听力下降，头晕或眩晕而停止治疗。

耳鸣可能是耳毒性的前哨症状。在使用BETHKIS进行临床研究期间，没有患者发生耳鸣的报道，但是由于已观察到吸入妥布霉素溶液[见不良反应（6.2）] ，因此该症状的发生值得谨慎。已经报道了肠胃外氨基糖苷的耳毒性，表现为听觉和前庭毒性。前庭毒性可表现为眩晕，共济失调或头晕。服用BETHKIS时，应密切监测患有已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者。监测可包括获得听力测定评估和血清妥布霉素水平。如果注意到耳毒性，则应在医学上适当治疗患者，包括可能停止使用BETHKIS。

肾毒性

对已知或怀疑肾功能不全的患者开BETHKIS处方时应谨慎行事。

在BETHKIS临床研究中未见肾毒性，但已与氨基糖苷类相关。患有已知或怀疑的肾功能不全或同时服用肾毒性药物和BETHKIS的患者，应由治疗医师酌情确定妥布霉素的血清浓度和肾功能的实验室检查结果。如果发生肾毒性，应在医学上适当治疗患者，包括可能停止使用BETHKIS，直到血清浓度降至2 mcg / mL以下。

26名（14％）BETHKIS患者和15名（13％）安慰剂患者的血清肌酐升高超过基线至少50％。对26名BETHKIS患者中的17名获得了随访值，所有这些值均降低至正常实验室范围内的血清肌酐值。 BETHKIS治疗期间血清肌酐升高的患者应密切监测其肾功能。

神经肌肉疾病

肌肉疾病患者应谨慎使用BETHKIS。

氨基糖苷类药物（包括妥布霉素）可能会加剧肌肉无力，因为可能对神经肌肉功能产生类似咖喱的作用。神经肌肉阻滞，呼吸衰竭和长期呼吸麻痹可能更常见于患有潜在神经肌肉疾病（例如重症肌无力或帕金森氏病）的患者。伴有神经肌肉阻滞剂的患者也可能出现长时间的呼吸麻痹。如果发生神经肌肉阻滞，可以通过服用钙盐逆转，但可能需要机械辅助。

支气管痉挛

吸入妥布霉素有支气管痉挛的报道。在BETHKIS的临床研究中，一名（0.5％）BETHKIS治疗的患者和未接受安慰剂治疗的患者观察到支气管痉挛。 10名（5％）接受BETHKIS治疗的患者和4名（4％）接受安慰剂治疗的患者出现喘息。支气管痉挛和喘息应在医学上适当对待。

实验室测试

听力图

吸入妥布霉素溶液的临床研究未使用听力评估测试（高达8000 Hz的听力）来识别听力损失。对于任何表现出听觉功能障碍的证据，或听觉功能障碍的风险增加的患者，医师应考虑听录音。耳鸣可能是耳毒性的前哨症状，因此该症状的发作值得警惕。

血清浓度

在用BETHKIS治疗的肾功能正常的患者中，给药后1小时的血清妥布霉素浓度约为0.06-1.89 mcg / mL，不需要常规监测。肾功能不全患者或接受胃肠外妥布霉素治疗的患者中妥布霉素的血清浓度应由治疗医师自行决定[见临床药理学（12.3）] 。

妥布霉素的血清浓度应仅通过静脉穿刺而不是手指刺血取样进行监测。妥布霉素污染手指皮肤可能导致药物血清水平的测量值错误增加。在测试之前，不能完全避免这种污染。

肾功能

BETHKIS的临床研究未发现BETHKIS组（n = 26，14％）或安慰剂组（n = 15， 13％）。主治医生应酌情进行尿液和肾功能的实验室检查。

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用时，氨基糖苷类可能会造成胎儿伤害。氨基糖苷类物质可通过胎盘，链霉素与一些暴露于子宫内的儿科患者发生完全，不可逆的双侧先天性耳聋的报道有关。然而，预计吸入给药后妥布霉素的全身吸收极少[见临床药理学（12.3）] 。应告知在怀孕期间使用BETHKIS或在服用BETHKIS期间怀孕的患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。

全身使用氨基糖苷类药物

应当同时监测接受BETHKIS和肠胃外氨基糖苷类治疗的患者的与氨基糖苷类相关的临床毒性。应监测血清妥布霉素水平。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了在305例囊性纤维化患者的两项安慰剂对照研究中暴露于BETHKIS。接受BETHKIS的患者年龄为6至31岁。

在一项为期八周的研究中，有29位患者接受BETHKIS治疗，而接受安慰剂的30位患者接受了总共4周的药物治疗和4周的非药物治疗。所有患者均≤30岁（平均年龄12.6岁），其中46％为女性。 52.5％的患者年龄为6至12岁，而30.5％的患者年龄为13-17岁。只有16.5％的患者是成人（> 17岁）。在研究期间，有80％（80％）的患者被铜绿假单胞菌慢性定植，而最初或间歇地被铜绿假单胞菌定植的患者为20.3％。

与BETHKIS组相比，安慰剂组中退出研究/退出研究1的患者多于BETHKIS组（分别为23％[7/30]和3.4％[1/29]）。安慰剂组有5例患者与BETHKIS组中没有1例患者因发生紧急治疗不良事件（TEAE），例如肺病加重和呼吸系统疾病而停药/辍学。

在一项为期24周的研究中，研究2中有161名患者接受BETHKIS治疗，而85名患者则在四个星期的开关周期中连续三个周期接受安慰剂。所有患者均≤46岁（平均年龄14.8岁），女性占45％。 41％的患者年龄为6-12岁，而29％的患者年龄为13-17岁。成人（> 17岁）只有30％。百分之八十七（87％）的患者被铜绿假单胞菌慢性定植。在研究过程中，仅有13％的患者最初或间歇地被铜绿假单胞菌定植。

安慰剂组中退出研究/退出研究2的患者多于BETHKIS组（分别为9.4％[8/85]和4.3％[7/161]）。其中，BETHKIS组的3例患者（1.9％）与安慰剂组的2例患者（2.4％）因TEAE退出研究。导致患者停用研究药物的最常见TEAE是呼吸系统，胸腔和纵隔疾病。

所报告的最常见不良反应是呼吸系统疾病，与正在评估的患者人群中的潜在疾病相符，并且在BETHKIS和安慰剂治疗的患者中分布相似。据报道，至少有5％的Bethkis治疗患者发生以下不良反应，并且与安慰剂治疗的患者相比，发生率≥2％更常见：强制呼气量减少，罗音，红细胞沉降率增加和发音困难（表1）。

表1：BETHKIS患者中≥2％发生特定治疗后出现的不良反应的患者

不良反应	BETHKIS N = 190 （％）	安慰剂 N = 115 （％）
强制呼气量减少	59（31％）	33（29％）
罗尔斯	36（19％）	18（16％）
红细胞沉降率增加	16（8％）	6（5％）
言语障碍	11（6％）	2（2％）
喘息	10（5％）	4（4％）
鼻出血	6（3％）	0
咽喉痛	5（3％）	2（2％）
支气管炎	5（3％）	1（1％）
扁桃体炎	4（2％）	0
腹泻	3（2％）	1（1％）
嗜酸性粒细胞增多	3（2％）	0
免疫球蛋白增加	3（2％）	0

上市后经验

在妥布霉素吸入溶液的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

耳朵和迷路疾病：听力下降，耳鸣[请参阅警告和注意事项（5.1）]

皮肤和皮下组织疾病：过敏，瘙痒，荨麻疹，皮疹

神经系统疾病：失音，味觉不良

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛[见警告和注意事项（5.4）] ，口咽痛

代谢和营养失调：食欲下降

药物相互作用

具有神经毒性，肾毒性或耳毒性的药物

应避免将BETHKIS与其他具有神经毒性，肾毒性或耳毒性的药物同时和/或顺序使用。

利尿剂

一些利尿药可以通过改变血清和组织中的抗生素浓度来增强氨基糖苷的毒性。因此，BETHKIS不应与乙炔酸，速尿，尿素或静脉内甘露醇同时使用。尚未评估吸入甘露醇与BETHKIS之间的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

氨基糖苷类可能对胎儿造成伤害。已发表的文献报道，链脲霉素（一种氨基糖苷）的使用对孕妇给药可引起完全性，不可逆的双侧先天性耳聋[警告和注意事项（5.6）] 。尽管尚无关于孕妇使用BETHKIS的可用数据，以能够告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局的风险，但吸入给药后妥布霉素的全身吸收预计极少[参见临床药理学（12.3）] 。母亲在怀孕期间存在与囊性纤维化有关的风险（请参阅临床注意事项） 。在器官形成过程中，在怀胎大鼠和家兔皮下注射妥布霉素的动物繁殖研究中，没有不良的发育结果。然而，在这些研究的后代中没有评估耳毒性（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

囊性纤维化可能增加早产的风险。

数据

动物资料

吸入妥布霉素尚未进行生殖毒理学研究。但是，在器官发生过程中皮下注射妥布霉素的剂量最高为100（大鼠）或20（兔子）mg / kg /天，与不良的发育结果无关。皮下注射妥布霉素≥40mg / kg /天对母体具有严重的母体毒性，因此不能评估不良的发育结果。在使用妥布霉素进行非临床生殖毒性研究期间，未评估后代的耳毒性。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳或动物乳中妥布霉素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或口服BETHKIS吸入后对乳汁产生的影响的数据。有关哺乳期妇女妥布霉素其他配方的有限公开数据表明，母乳中存在妥布霉素。但是，预计吸入给药后妥布霉素的全身吸收极少[见临床药理学（12.3）] 。妥布霉素可能会导致母乳喂养婴儿的肠道菌群发生变化（请参见临床注意事项） 。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对BETHKIS的临床需求以及BETHKIS或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

妥布霉素可能引起肠道菌群改变。建议一名妇女监测母乳喂养的婴儿的粪便是否松散或流血，以及念珠菌病（鹅口疮，尿布疹）。

儿科用

尚未在6岁以下的小儿囊性纤维化患者中研究BETHKIS的安全性和有效性。

老人用

BETHKIS的临床研究未包括65岁及以上的患者。已知妥布霉素基本上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此监测肾功能可能很有用[请参阅警告和注意事项（5.2，5.5）] 。

肾功能不全

妥布霉素主要在尿液中原样排泄，肾功能预计会影响妥布霉素的暴露。肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。血清肌酐> 2mg / dL且血尿素氮（BUN）> 40mg / dL的患者尚未纳入临床研究，并且该人群中没有数据支持调整剂量或反对调整剂量[见警告和注意事项（5.2 ，5.5）] 。

肾功能不全的患者或接受肠胃外妥布霉素治疗的患者的血清妥布霉素浓度应由治疗医师自行决定。

过量

BETHKIS尚未在临床试验中报告过量。静脉使用妥布霉素过量引起的急性毒性反应的体征和症状可能包括头晕，耳鸣，眩晕，高音听力丧失，呼吸衰竭，神经肌肉阻滞和肾功能不全。通过吸入给药导致妥布霉素的全身生物利用度低。口服给药后妥布霉素没有被明显吸收。妥布霉素血清浓度可能有助于监测药物过量。

在所有怀疑过量的情况下，医生应联系区域毒物控制中心以获取有关有效治疗的信息。在任何过量的情况下，应考虑药物相互作用与药物处置改变的可能性。

Bethkis吸入解决方案说明

BETHKIS是无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的水溶液，pH和盐度均已调整。 BETHKIS由压缩空气驱动的可重复使用雾化器管理。妥布霉素的化学式为C 18 H 37 N 5 O 9 ，分子量为467.52。妥布霉素是O-3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O- [2,6-二氨基-2,3,6-三苯氧基-α-D-ribo-己基吡喃糖基-（ 1→6）]-2-脱氧-L-链胺。

妥布霉素的结构式为：

BETHKIS的单次使用4毫升安瓿瓶中包含一剂300毫克妥布霉素，以及注射用水中的氯化钠和硫酸。根据需要使用硫酸和氢氧化钠将pH值调节到5.0。氮气用于喷射，填充和装袋。该制剂不含防腐剂。

Bethkis吸入溶液-临床药理学

作用机理

BETHKIS是一种氨基糖苷类抗菌药[请参见临床药理学（12.4）] 。

药代动力学

BETHKIS包含妥布霉素，这是一种不易穿过上皮膜的阳离子极性分子。 1 BETHKIS的生物利用度可能因喷雾器性能和气道病理学方面的个体差异而有所不同。 2

痰液浓度

吸入首批300 mg BETHKIS剂量后30分钟，痰中妥布霉素的最大几何平均浓度为814 mcg / g（23至2843 mcg / g）。观察到痰中妥布霉素浓度的高变异性。吸入开始三小时后，痰妥布霉素浓度降至30分钟时观察到的浓度的约15％。用BETHKIS治疗4周后，给药后10分钟获得的平均痰妥布霉素平均浓度为717 mcg / g。

分配

给予BETHKIS后，妥布霉素主要集中在气道中。妥布霉素与血清蛋白的结合可以忽略不计。

消除

妥布霉素不被代谢。静脉注射（IV）后，血清中妥布霉素的消除半衰期约为2小时。吸入BETHKIS后消除半衰期约为4.4小时。假设吸入后吸收的妥布霉素的行为与静脉内给药后的妥布霉素相似，则主要通过肾小球滤过消除全身吸收的妥布霉素。吸入后未吸收的妥布霉素可能会在痰液中消除。

微生物学

作用机理

妥布霉素是一种氨基糖苷类抗菌剂，其作用主要是破坏细菌细胞中的蛋白质合成，最终导致细胞死亡。妥布霉素对包括铜绿假单胞菌在内的多种革兰氏阴性细菌具有活性。在达到或超过抑制细菌生长所需的最小抑制浓度（MIC）时，它具有杀菌作用。

抵抗机制

从CF患者中分离出的铜绿假单胞菌对妥布霉素具有抗性的主要机制是不渗透性，并且在较小程度上是酶促修饰和其他机制，这些机制累计导致铜绿假单胞菌对妥布霉素的敏感性降低。

交叉抵抗

存在氨基糖苷之间的交叉抗性，但是交叉抗性是可变的。

抵抗的发展

在一项临床试验中，用BETHKIS治疗六个月并未影响大多数测试的铜绿假单胞菌分离物的敏感性。但是，有些患者的最低抑菌浓度（MIC）升高。在囊性纤维化患者的治疗中，该信息的临床意义尚未明确。

药敏试验

临床微生物实验室应向医师提供在当地医院和实践区域使用的抗菌药物体外药敏试验结果的累积结果，作为定期报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医师选择最有效的抗菌药物。

药敏试验技术

稀释技术

可以使用定量方法来确定妥布霉素的最小抑菌浓度（MIC），该抑菌浓度将抑制被测细菌的生长。 MIC提供了细菌对妥布霉素敏感性的估计值。 MIC应该使用标准化程序来确定。 3,5标准化程序是基于稀释法（肉汤或琼脂）或等效与标准化接种物浓度和妥布霉素粉末标准化浓度。

扩散技术

需要测量区域直径的定量方法还提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复估算。一种这样的标准化程序需要使用标准化的接种物浓度。 4,5此过程使用与10微克的妥布霉素细菌的敏感性测试，以妥布霉素浸渍纸磁盘。

药敏试验解释标准

尚未确定吸入妥布霉素的体外药敏试验解释标准。应监测体外MIC和/或磁盘扩散敏感性测试结果与吸入妥布霉素对所测细菌的临床疗效之间的关系。

药敏试验的质量控制参数

存在妥布霉素的体外药敏试验质量控制参数，以便测试细菌分离株对妥布霉素药敏的实验室可以确定药敏试验是否正确进行。标准化的稀释技术和扩散方法要求使用实验室控制细菌来监测实验室程序的技术方面。标准妥布霉素粉末应提供以下MIC，10 mcg妥布霉素盘应产生以下带指定质量控制菌株的直径区域（表2）。

表2：妥布霉素的可接受质量控制范围

菌	MIC范围 （微克/毫升）	磁盘扩散区 直径mm
假单胞菌 ATCC 27853	0.25-1	19-25

其他

相对于安慰剂，在BETHKIS的临床试验中未观察到其他细菌呼吸道病原体（如洋葱伯克霍尔德氏菌，嗜麦芽窄食单胞菌，木糖氧化无色杆菌或金黄色葡萄球菌）的急诊分离趋势。在临床试验中，BETHKIS治疗周期结束时，痰中念珠菌的分离度略有增加。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

一项为期两年的大鼠吸入毒理学研究已完成，以评估妥布霉素吸入溶液的致癌潜力。大鼠每天暴露于妥布霉素长达1.5周，持续95周。在大鼠中测得的妥布霉素的血清水平高达35 mcg / mL，是临床试验中囊性纤维化患者中平均1 mcg / mL暴露水平的35倍。各种肿瘤的发生率均与药物无关。

另外，已经在一系列体外和体内试验中评估了妥布霉素的遗传毒性。用五种测试菌株进行的艾姆斯细菌回复试验未能显示所有菌株中有或没有代谢活化的回复物显着增加。妥布霉素在小鼠淋巴瘤正向突变试验中呈阴性，在中国仓鼠卵巢细胞中不诱导染色体畸变，在小鼠微核试验中呈阴性。

皮下给药高达100 mg / kg的妥布霉素不会影响雄性或雌性大鼠的交配行为或导致生育能力受损。

临床研究

在铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者中进行了两项双盲，随机，安慰剂对照，平行组临床研究（研究1和研究2），该研究随机分配了306例患者。这些研究中使用的药物制剂的重量克分子渗透压浓度不同于将要上市的产品。为了依靠在安慰剂对照研究中确定的功效和安全性，进行了另一项研究，作为通向待售药物的桥梁。桥接研究评估了324例囊性纤维化患者经过4周的治疗，雾化的妥布霉素雾化吸入溶液的功效和耐受性与BETHKIS相似。这项研究的结果表明，本研究中的妥布霉素吸入溶液具有与安慰剂对照研究相似的功效。

安慰剂对照研究和桥接研究中的压缩机与BETHKIS所使用的PARI VIOS压缩机不同。体外级联撞击研究表明，与相同的雾化器（PARI LC Plus可重复使用）一起使用时，临床试验中使用的各种压缩机与市售的压缩机（PARI VIOS）交付了相等剂量和可呼吸部分的BETHKIS和TOBI。喷雾器）。

参加两项功效研究的所有受试者均具有基线FEV 1 ％预计≥40％和≤80％（平均基线FEV 1为预计正常值的60％）并且感染了铜绿假单胞菌。年龄小于6岁或基线肌酐≥1.5 mg / dL或痰中分离出洋葱伯克霍尔德菌的受试者被排除在外。共有190位患者（其中研究1中的29位患者和研究2中的161位患者）在门诊接受BETHKIS治疗。其中，男性占55％，女性占45％。八十二（43.2％）名患者年龄在6至12岁之间，54名（28.4％）患者年龄在13至17岁之间，其余54名（28.4％）患者年龄在17岁以上。在接受BETHKIS的患者中，研究1中只有89.7％的患者至少有一种同时用药，而研究2中的所有患者也都至少有一种同时用药。这些伴随药物包括粘液溶解药，类固醇和非类固醇消炎药，支气管扩张药，康复理疗，必要时还包括铜绿假单胞菌以外的细菌感染抗生素。

研究1

研究1是一项双盲，单周期研究，将59例患者随机分配接受BETHKIS（n = 29）或安慰剂（n = 30）进行一个治疗周期（治疗28天，停药28天）。所有患者均≤30岁（平均年龄12.6岁），其中46％为女性。除一名基线信息缺失的患者外，所有随机分组的患者均包括在主要分析中。

BETHKIS与安慰剂相比显着改善了肺功能，这是通过从基线到主要分析人群中从基线到第1周期给药结束时预测的FEV绝对变化1 ％来衡量的。 BETHKIS和安慰剂治疗导致FEV绝对增加，分别为1 ％和16％和5％（LS平均差异= 11％； 95％CI：3、19； p = 0.003）。针对丢失的数据使用多重估算，针对预测的基线FEV 1 ％的协变量调整了此分析。图1显示了在八周内预测的FEV 1 ％的平均变化。

研究2

研究2是一项随机，双盲，3周期，安慰剂对照试验。总共247名符合条件的患者按2：1的比例随机接受BETHKIS（n = 161）或安慰剂（n = 86）三个周期。与研究1一样，每个周期包括28天的治疗时间，然后是28天的停药治疗。所有患者均≤46岁（平均年龄14.8岁），女性为44.9％。在这项研究中，安慰剂组的两名随机患者未包括在主要疗效分析中。一个撤回了同意，但未服用任何试验药物，另一个撤回了由于药物不良反应。

与基线相比，BETHKIS显着改善了肺功能，这是通过从基线到第3周期“开”期结束时预测的FEV绝对变化1 ％来衡量的。治疗BETHKIS和安慰剂导致绝对增加FEV分别为7％和1％，1％预测（LS平均差异= 6％; 95％CI：3，10; P <0.001）。针对丢失的数据使用多重估算，针对预测的基线FEV 1 ％的协变量调整了此分析。图1显示了研究2在24周内预测的FEV 1 ％的平均变化。

图1：FEV预测的正常值的1 ％–基线的绝对变化（调整后的平均值）-ITT人群

在研究2中，有9.9％的接受BETHKIS治疗的患者和24.7％的接受安慰剂的患者因该疾病而计划外住院。

同样在研究2中，接受BETHKIS治疗的患者中有6.2％和接受安慰剂的患者中有16.5％接受了肠胃外妥布霉素治疗。

参考资料

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2. Weber A，Smith A，Williams-Warren J等。雾化器将妥布霉素喷雾到下呼吸道。小儿科薄荷油。 1994年； 17（5）：331-9。
3. 临床和实验室标准协会（CLSI）有氧生长的细菌的稀释抗菌药敏试验方法：批准的第-9版标准。 CLSI文件M07-A9。 CLSI 940 West Valley Rd。 Suite 1400，Wayne PA 19087-1898。 2012年
4. CLSI性能标准药敏试验：22日信息增刊CLSI文件M100-S22。 CLSI 2012。
5. 抗菌磁盘敏感性测试的CLSI性能标准：批准的第-11版。 CLSI文件M02-A11。 CLSI 2012。
6. 带LC Plus雾化器的PARI Vios气溶胶输送系统：使用说明。 PARI呼吸设备有限公司，2010年； 310D0028版本A 6-10。

供应/存储和处理方式

供应方式

BETHKIS 300 mg / 4 mL作为无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的水溶液提供，可提供以下几种：

• NDC 10122-820-56：4 mL一次性安瓿瓶（纸箱装14个箔袋，每个装四个安瓿瓶）
• NDC 10122-820-28：4 mL一次性安瓿瓶（每箱7个箔袋，每个装四个安瓿瓶）

储存和处理

BETHKIS应在2°C-8°C（36°F-46°F）的冷藏条件下存储。从冰箱中取出后，或者如果无法冷藏，BETHKIS袋（打开或未打开）可以在室温[最高25°C（77°F）]下保存28天。当在2°C ‑ 8°C（36°F ‑ 46°F）的冷藏环境中保存时，不得在安瓿瓶上标明的失效日期后使用BETHKIS，或在室温下保存[最高25°C（77 °F）]。

BETHKIS安瓿瓶不应暴露在强光下。 BETHKIS对光敏感；未开封的安瓿瓶应返回铝箔袋。安瓿中的溶液为无色至浅黄色，但如果不保存在冰箱中，则随着年龄的增长可能会变暗。但是，只要在建议的存储条件下存储产品，颜色变化并不表示产品质量有任何变化。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

给患者的信息

关于BETHKIS的长期疗效和安全性的信息有限。没有严重囊性纤维化患者的信息（FEV 1 <40％预期）。

即使病情好转，也应建议患者完成BETHKIS的整整28天疗程。经过28天的治疗后，患者应在接下来的28天停止BETHKIS治疗，然后在接下来的28天和28天休息周期恢复治疗。

对于服用几种不同的吸入药物和/或进行胸部物理疗法的患者，应告知患者应采取的治疗顺序。建议最后采取BETHKIS。

BETHKIS将与PARI LC PLUS可重复使用的雾化器和PARI VIOS空气压缩机一起使用。有关雾化器和压缩机的保养和使用，请参阅制造商的说明。

耳毒性

告知患者用妥布霉素治疗的患者报告了耳毒性，以听力下降或耳鸣为主。医师应在基线时考虑听力图，尤其是对于听觉功能障碍风险增加的患者。

如果患者在BETHKIS治疗期间报告耳鸣或听力下降，医生应转诊该患者进行听力学评估。

应提醒患者前庭毒性可能表现为眩晕，共济失调或头晕。

支气管痉挛

告知患者吸入妥布霉素可引起支气管痉挛。

与氨基糖苷有关的风险

告知患者与氨基糖苷类相关的不良反应，例如肾毒性和神经肌肉疾病。

实验室测试

告知患者在使用BETHKIS治疗期间需要监测听力，妥布霉素的血清浓度或肾功能。

胚胎-胎儿毒性

告知患者向孕妇服用时，氨基糖苷类可能对胎儿造成伤害。如果他们怀孕，怀孕或计划怀孕，建议他们告知医生。

行政

如果患者错过BETHKIS剂量，应告知患者该怎么办：

• 如果错过了一个剂量的BETHKIS，并且至少要等6个小时才能服用下一个剂量，应指导患者尽快服用规定剂量的BETHKIS。否则，不应服用错过的剂量，患者应恢复通常的给药时间表。

• 如果患者有疑问，应建议患者联系其保健提供者。

储存说明

您应将BETHKIS安瓿瓶存放在冰箱（36-46°F或2-8°C）中。但是，如果您没有冰箱（例如，运输BETHKIS），则可以在室温（高达77°F / 25°C）下将铝箔袋（打开或未打开）存放28天。

BETHKIS对光敏感；未开封的安瓿瓶应返回铝箔袋。避免将BETHKIS安瓿暴露在强光下。通常为无色至浅黄色的未冷藏BETHKIS可能随着年龄的增长而变暗；但是，颜色变化并不表示产品质量有任何变化。

如果浑浊，溶液中有颗粒或已在室温下保存28天以上，则不要使用BETHKIS。您不得在安瓿瓶上标明的到期日期之后使用BETHKIS。

雾化器和压缩机：1-800-327-8632

BETHKIS：1-888-661-9260

美国专利6,987,094。

为Chiesi USA，Inc.制造。

由Catalent Pharma Solutions，LLC

伊利诺伊州伍德斯托克60098

©Chiesi USA，Inc.2019

美国印刷

CTB-004-1018-05-SPL

FDA批准的患者标签

患者信息

BETHKIS®

（BETH之吻）

（妥布霉素吸入溶液）口服吸入

什么是BETHKIS？

BETHKIS是一种处方药，用于治疗患有铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa）细菌感染的囊性纤维化患者。 BETHKIS包含一种称为妥布霉素（一种氨基糖苷）的抗菌药物。

尚不清楚BETHKIS是否安全有效：

• 在6岁以下的儿童中
• 在肺量减少或一秒钟内呼气量减少（FEV 1 ）小于预期的40％或大于80％的人群中
• 在被称为伯克霍尔德菌cepacian的细菌定植的人群中

如果您对妥布霉素，BETHKIS中的任何成分或任何其他氨基糖苷类抗生素过敏，请不要服用BETHKIS 。

有关BETHKIS中成分的完整列表，请参阅此患者信息的末尾。

在服用BETHKIS之前，请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况，包括您是否：

• 曾经或曾经有过听力问题（包括耳中的声音，例如铃声或嘶嘶声）

• 有头晕

• 有或曾经有肾脏问题

• 曾经或曾经有过肌肉无力的问题，例如重症肌无力或帕金森氏病

• 患有或曾经有呼吸困难，例如喘息，咳嗽或胸闷

• 正在怀孕或打算怀孕。 BETHKIS是一类药物，可能会伤害未出生的婴儿，并且可能与婴儿出生时完全耳聋有关。耳聋会影响两只耳朵，无法改变。

• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。尚不知道BETHKIS是否会进入母乳。妥布霉素（BETHKIS中的药物）可能会导致母乳喂养婴儿出现以下症状：

  • 大便稀疏或带血

  • 口腔或咽喉中的酵母菌感染（鹅口疮）

  • 尿布疹

如果您的母乳喂养的婴儿有任何这些问题，请致电您的婴儿的医疗保健提供者。向您的医疗保健提供者咨询有关在BETHKIS治疗期间喂养婴儿的最佳方法。

• 正在服用BETHKIS时通过注射或通过静脉（静脉）接受氨基糖苷治疗。将检查您的妥布霉素血液水平。

告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药，非处方药，维生素和草药补品。

我应该如何服用BETHKIS？

• 有关正确使用BETHKIS的方法，请参阅本患者信息手册末尾的分步使用说明。

• 完全按照您的医疗保健提供者的指示服用BETHKIS。除非您的医疗保健提供者告诉您，否则请勿更改剂量或停止服用BETHKIS。

• 成人和6岁以上儿童的BETHKIS常用剂量为：

  • 每天使用带有PARI Vios空气压缩机的手持式PARI LC PLUS可重复使用的雾化器吸入1次BETHKIS一次性安瓿，每次2次。

• 每剂BETHKIS应尽可能间隔12小时服用。

• 您不应间隔少于6小时服用BETHKIS。

• BETHKIS用作带有PARI Vios空气压缩机的手持式PARI LC可重复使用雾化器的呼吸治疗（吸入）。请勿使用任何其他雾化器进行BETHKIS治疗。

• 请勿在雾化器系统中将BETHKIS与dornase alfa或其他药物混合或稀释。

• BETHKIS的每次治疗大约需要15分钟。

• 当您坐直或直立并通过雾化器的烟嘴正常呼吸时，应吸入BETHKIS。鼻夹可帮助您通过嘴呼吸。

• 如果您忘记服用BETHKIS，并且下次服用至少有6个小时，请尽快服用。否则，请等待下一次服药。不要将剂量加倍以弥补错过的剂量。

• 服用BETHKIS 28天后，您应该停止服用并等待28天。在停止使用BETHKIS 28天后，您应该重新开始使用BETHKIS 28天。即使您感觉更好，也要完成为期28天的完整课程。重要的是，您必须保持28天，28天的休息时间。

如果您正在服用其他几种药物或疗法来治疗囊性纤维化，则应在吸入BETHKIS之前或在医疗保健提供者的指导下服用药物或其他疗法。

与某些其他药物一起服用BETHKIS可能会导致严重的副作用。

如果您正在服用BETHKIS，则应与您的医疗保健提供者讨论是否应该服用：

• 其他可能损害您的神经系统，肾脏或听力的药物

• 乙炔酸，速尿或静脉甘露醇等“水丸”（利尿剂）

• 尿素

如果您不确定，请向您的医疗保健提供者或药剂师索要这些药物的清单。

知道你吃的药。保留它们的清单，并在购买新药时显示给您的医疗保健提供者和药剂师。

• 如果您服用过多的BETHKIS，请致电您的医疗保健提供者或立即去最近的医院急诊室。

BETHKIS可能有哪些副作用？

BETHKIS可能引起严重的副作用，包括：

• 听力下降或耳鸣（耳毒性） 。一些接受妥布霉素治疗的人，BETHKIS中的药物听力下降或耳鸣。如果您有听力损失或耳朵有声音（例如响起或嘶嘶声），或者出现眩晕，头晕或难以平衡的情况，请立即告知您的医疗服务提供者。

• 肾脏问题加重（肾毒性） 。您的医护人员可能会进行血液检查和尿液检查，以检查您服用BETHKIS期间肾脏的运作情况。

• 恶化肌肉无力（神经肌肉疾病） 。 BETHKIS可以使已经有肌肉无力问题（重症肌无力或帕金森氏病）的人的肌肉无力恶化。

• 严重的呼吸问题（支气管痉挛） 。如果在服用BETHKIS时出现以下任何支气管痉挛症状，请立即告知您的医疗保健提供者：

  • 喘息气喘

  • 咳嗽和胸闷

BETHKIS最常见的副作用包括：

• 肺部疾病或囊性纤维化恶化

• 嘈杂的呼吸（隆起）

• 红细胞活动异常

• 声音变化（嘶哑）

这些并非BETHKIS的所有可能的副作用。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

有关安全有效使用BETHKIS的一般信息。

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。请勿在没有规定的条件下使用BETHKIS。即使他人有与您相同的症状，也不要将BETHKIS给予他人。可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询有关为保健专业人员编写的有关BETHKIS的更多信息。

BETHKIS的成分是什么？

有效成分：妥布霉素

非活性成分：氯化钠，注射用水中的硫酸和氢氧化钠（用于调节pH）

什么是铜绿假单胞菌？

它是一种非常常见的细菌，在生命中的某些时候会感染几乎所有患有囊性纤维化的人的肺。有些人直到晚年才感染这种病毒，而其他人则很年轻。它是对囊性纤维化患者最具破坏性的细菌之一。如果不能正确控制感染，它将继续损害您的肺部，导致呼吸进一步困难。

有关更多信息，请访问www.bethkis.com或致电1-888-661-9260。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。 12/2019

使用说明

BETHKIS®

（BETH之吻）

（妥布霉素吸入溶液）

请按照以下说明进行BETHKIS。如有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

BETHKIS的28天供应量包括56个安瓿（包括14个铝箔袋）和14天供应量包括28个安瓿（包括7个铝箔袋）。每个铝箔袋均包含4个BETHKIS安瓿。

服用BETHKIS所需的用品（见图A）：

• 1安瓿的BETHKIS
• PARI LC PLUS可重复使用的雾化器
• PARI Vios压缩机
• 连接雾化器和压缩机的管道
• 干净的纸或布巾
• 鼻夹（可选）

（图A）

BETHKIS仅在连接到PARI LC PLUS Vios空气压缩机的PARI LC PLUS可重复使用的雾化器中使用。在使用BETHKIS呼吸之前，请确保您知道如何使用喷雾器。

请勿在喷雾器中将BETHKIS与其他药物混合使用。

BETHKIS装在密封的铝箔袋中。在准备使用一定剂量的BETHKIS之前，请勿打开密封袋。打开包装袋后，未使用的安瓿瓶应退还并保存在包装袋中。

准备：

• 将您的PARI LC PLUS可重复使用的雾化器顶部和底部（雾化器杯）组件，吸气阀盖，带阀门的喉舌和管子放在干净干燥的表面上。
• 用肥皂和清水洗手。

准备您的BETHKIS剂量：

步骤1：打开铝箔袋。 （见图B）

（图B）

第2步：通过轻轻拉开底部的标签（参见图C）分开1安瓿瓶，并立即使用。

（图C）

步骤3：用一只手握住BETHKIS安瓿的底部标签（见图D）。用另一只手握住安瓿瓶的顶部，并拧开安瓿瓶的顶部（见图D）。

• 准备将所有药物都挤入雾化器杯之前，请勿挤压安瓿瓶。

（图D）

步骤4：握住雾化器杯并沿逆时针方向拧下雾化器杯顶部（见图E）。将顶部放在干净干燥的表面上。

（图E）

步骤5：将所有药物从安瓿瓶中挤入雾化器杯中（见图F）。

（图F）

第6步：将雾化器杯盖上的半圆形与雾化器杯出口对齐，并按顺时针方向在雾化器杯盖上扭转直到拧紧。 （见图G）。

（图G）

步骤7：将烟嘴笔直推入雾化器杯出口（见图H）。

（图H）

步骤8：将吸气阀盖牢牢向下推到雾化器杯盖上（见图I）。吸气阀盖应紧密安装。

（图一）

步骤9：将管道的一端连接到压缩机出风口。管路应紧紧固定（见图J）。

（图J）

步骤10：将压缩机插头插入电源插座（请参见图K）。

（图K）

步骤11：将雾化器杯保持直立，然后将管道的自由端笔直向上推入雾化器杯底部的进气口（见图L）。确保将雾化器杯保持直立。

（图L）

给予您的BETHKIS剂量：

步骤12：开启电脑

注意：本文档包含有关妥布霉素的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Bethkis品牌。

综上所述

Bethkis的常见副作用包括：语音障碍。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于妥布霉素：吸入胶囊，吸入溶液

其他剂型：

• 注射液

需要立即就医的副作用

除需要的作用外，妥布霉素（Bethkis中所含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用妥布霉素时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 鼻子流血
• 呼吸困难
• 痰液变色
• 发热
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 鼻塞
• 声音变化

不常见

• 黑色柏油凳
• 胸痛
• 发冷
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 听力损失
• 排尿困难或困难
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 腺体肿胀
• 胸闷
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 咳嗽
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 嘶哑
• 刺激
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 口腔或喉咙痛
• 嘈杂的呼吸
• 皮肤发红
• 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
• 吞咽困难

如果在服用妥布霉素时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 嘴唇，指甲或皮肤发蓝
• 头晕或头晕
• 睡意
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 旋转感

不需要立即就医的副作用

妥布霉素的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 普遍感到不适或生病

不常见

• 口味变化或丧失
• 腹泻
• 皮疹

不常见

• 食欲下降
• 失去声音

对于医疗保健专业人员

适用于妥布霉素：复方散剂，吸入胶囊，吸入液，注射剂，注射液，静脉内溶液

一般

吸入胶囊：最常见的副作用包括咳嗽，肺部疾病，生产性咳嗽和呼吸困难。

吸入/雾化剂溶液：最常见的副作用包括咳嗽，咽炎，发烧和痰液增加。

肠胃外制剂：最常见的严重副作用包括超敏反应，耳毒性和肾毒性。 ^[参考]

呼吸道

吸入胶囊：

非常常见（10％或更多）：咳嗽（最高48.4％），肺部疾病（最高33.8％），生产性咳嗽（最高18.2％），呼吸困难（最高15.6％），口咽痛（最高14％） ），发声困难（最高13.6％），咯血（最高13％），咽喉痛（最高10.9％）

常见（1％至10％）：支气管痉挛，鼻epi，强迫呼气量（FEV1）减少，鼻充血，肺功能检查减少，罗勒，喉咙刺激，上呼吸道感染，喘息

未报告频率：囊性纤维化加重，肺部加重，痰液变色

吸入/雾化器解决方案：

非常常见（10％或更多）：咳嗽增加（最多50％），咽炎（最多48％），痰液增加（最多44％），呼吸困难（最多42％），鼻炎（最多38％） ，肺部疾病（最高34％），咳嗽（最高31.1％），咯血（最高28％），肺功能下降（最高29％），哮喘（最高28％），痰液变色（最高25） ％），生产性咳嗽（最高19.6％），鼻窦炎（最高14％），上呼吸道感染（最高14％），声音改变（最高13％），口咽痛（最高10.5％）

常见（1％至10％）：声音障碍，鼻epi，FEV1减少，过度换气，缺氧，喉炎，下呼吸道感染，鼻充血，鼻息肉，肺功能检查减少，罗勒，呼吸系统疾病，喉咙刺激，喘息

稀有（0.01％至0.1％）：支气管痉挛

未报告频率：肺病恶化

肠胃外制剂：

罕见（0.1％至1％）：呼吸暂停，呼吸抑制^[参考]

其他

耳毒性通常是不可逆的，通常最初表现为高音敏锐度，头晕，听力下降，耳鸣，耳鸣和眩晕。接受具有长期治疗史的吸入制剂和/或接受氨基糖甙类药物的同时静脉治疗的患者会出现听力损失。尽管某些患者停药，但可能仍会发生耳毒性。

耳鸣通常是短暂的，通常可以在不中断治疗的情况下消退，并且与某些患者的永久性听力损失有关。 ^[参考]

吸入胶囊：

很常见（10％或更高）：发热（高达15.6％）

常见（1％至10％）：耳聋，单侧耳聋，听觉低下，听力下降，轻度至中度听力下降，耳鸣

未报告频率：不适

吸入/雾化器解决方案：

非常常见（10％或更多）：发烧（最高46％），乏力（最高44％），疼痛（最高24％），发热（最高12.4％）

常见（1％至10％）：意外伤害，发冷，不适，中耳炎，耳鸣

罕见（0.1％至1％）：耳聋神经感觉异常，听觉低下，粘膜干燥

稀有（0.01％至0.1％）：听力损失

非常罕见（少于0.01％）：耳部疾病，耳痛

未报告频率：耳毒性

肠胃外制剂：

常见（1％至10％）：听力下降/不可逆性听力下降，高频听力下降，耳毒性，耳鸣，耳鸣

稀有（0.01％至0.1％）：发烧

未报告频率：短暂性耳蜗毒性^[参考]

神经系统

吸入胶囊：

很常见（10％或更多）：头痛（高达11.4％）

常见（1％至10％）：失音，味觉不良

吸入/雾化器解决方案：

非常常见（10％或更多）：头痛（高达34％），声音障碍（高达13％）

常见（1％至10％）：头晕，嗜睡，味觉变态

罕见（0.1％至1％）：味觉障碍，眩晕

稀有（0.01％至0.1％）：失音

肠胃外制剂：

常见（1％至10％）：急性头晕/头晕，眩晕，前庭功能障碍

罕见（0.1％至1％）：加剧神经肌肉传导障碍，神经肌肉阻滞作用

罕见（0.01％至0.1％）：急性脑综合症，嗜睡，神经毒性

未报告频率：头痛^[参考]

开始治疗后约4天，一名老年患者发生急性脑综合症。 ^[参考]

心血管的

吸入胶囊：

常见（1％至10％）：胸部不适

吸入/雾化器解决方案：

很常见（10％或更多）：胸痛（高达37％）

常见（1％至10％）：胸部不适^[Ref]

胃肠道

吸入胶囊：

常见（1％至10％）：腹泻，恶心，呕吐

吸入/雾化器解决方案：

非常常见（10％或更多）：腹痛（高达27％）

常见（1％至10％）：腹泻，恶心，呕吐

罕见（0.1％至1％）：上腹部疼痛，舌炎，唾液分泌过多

稀有（0.01％至0.1％）：口腔溃疡

肠胃外制剂：

常见（1％至10％）：腹泻，恶心，呕吐

稀有（0.01％至0.1％）：口腔炎^[参考]

肾的

BUN，NPN，血清肌酐，圆筒化尿，尿少和蛋白尿增多可证明肾毒性，主要发生在已有肾脏损害的患者和肾功能正常的患者中，其治疗时间较长和/或剂量高于推荐剂量。诱发因素还包括年老，脱水以及同时使用其他潜在的肾毒性药物。

肾衰竭的迹象包括血清肌酐和尿素升高，在囊性纤维化患者中可能是罕见的并发症。 ^[参考]

吸入/雾化器解决方案：

未报告频率：肾毒性

肠胃外制剂：

常见（1％至10％）：肾小球滤过减少，尿素浓度升高，血尿素氮（BUN）增加，非蛋白氮（NPN）增加，尿少，肌酐清除率降低，肾功能下降，肾功能改变，可逆性肾毒性

罕见（0.1％至1％）：血清肌酐升高

罕见（0.01％至0.1％）：急性肾功能衰竭，间质性肾炎^[参考]

肌肉骨骼

吸入胶囊：

常见（1％至10％）：肌肉骨骼胸痛

吸入/雾化器解决方案：

常见（1％至10％）：背痛，肌肉骨骼胸痛，肌痛

肠胃外制剂：

罕见（0.1％至1％）：骨骼肌无力^[参考]

皮肤科

吸入胶囊：

普通（1％至10％）：皮疹

吸入/雾化器解决方案：

普通（1％至10％）：皮疹

非常罕见（少于0.01％）：瘙痒，荨麻疹

肠胃外制剂：

罕见（0.1％至1％）：瘙痒，斑丘疹，荨麻疹

稀有（0.01％至0.1％）：剥脱性皮炎，皮疹^[参考]

泌尿生殖

肠胃外制剂：

常见（1％至10％）：圆柱状尿症，蛋白尿增加^[参考]

免疫学的

吸入/雾化器解决方案：

常见（1％至10％）：流感综合症

罕见（0.1％至1％）：真菌感染，口腔念珠菌病^[参考]

新陈代谢

服用该药后，患者会发展成复杂的代谢综合症，持续约2至8周。该综合征的特征是低白蛋白血症，低钙血症，低钾血症，低镁血症，低磷血症，低尿酸血症，以及AST，ALT，血清胆红素和碱性磷酸酶升高。 ^[参考]

吸入胶囊：

常见（1％至10％）：血糖升高

吸入/雾化器解决方案：

罕见（0.1％至1％）：血糖升高

稀有（0.01％至0.1％）：厌食

上市后报告：食欲下降

肠胃外制剂：

稀有（0.01％至0.1％）：低白蛋白血症，低钙血症，低钾血症，低镁血症，低磷酸盐血症，低尿酸血症，代谢综合征

未报告频率：血清乳酸脱氢酶升高^[参考]

血液学

吸入/雾化器解决方案：

常见（1％至10％）：淋巴结肿大

肠胃外制剂：

罕见（0.01％至0.1％）：贫血，趋化抑制，血小板计数降低，白细胞计数降低，嗜酸性粒细胞增多，粒细胞减少，吞噬细胞杀微生物活性抑制，血小板减少

未报告频率：白细胞增多症，白细胞减少症^[参考]

肝的

吸入/雾化器解决方案：

罕见（0.1％至1％）：转氨酶升高

肠胃外制剂：

罕见（0.01％至0.1％）：碱性磷酸酶增加，ALT增加，AST增加，血清胆红素增加^[参考]

过敏症

过敏反应包括过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮炎和口腔炎。 ^[参考]

吸入/雾化器解决方案：

非常罕见（小于0.01％）：过敏

肠胃外制剂：

稀有（0.01％至0.1％）：过敏反应，血管性水肿，超敏反应^[参考]

本地

肠胃外制剂：

罕见（0.01％至0.1％）：疼痛（IM给药），血栓性静脉炎（IV给药） ^[参考]

精神科

肠胃外制剂：

未报告频率：Deli妄，迷失方向，精神错乱^[参考]

停药后妄是可逆的。 ^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Nebcin（妥布霉素）。”印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司和礼来公司。

2. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00

3.“产品信息。Tobi妥布妥布霉素吸入溶液（妥布霉素）” PathoGenesis，伊利诺伊州斯科基。

4. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

Bethkis吸入溶液的适应症和用法

BETHKIS适用于铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者的治疗。在6岁以下的患者，FEV 1低于预期的40％或高于80％的患者或定植于洋葱伯克霍尔德菌的患者中，尚未证明安全性和有效性[s ee Clinical Studies（ 14 ）] 。

Bethkis吸入溶液的剂量和管理

剂量

Bethkis仅用于口服吸入[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。对于六岁及以上的患者，BETHKIS的推荐剂量是每天口服两次，一次重复使用28天，然后停药28天，一次口服一次安瓿（300 mg / 4 mL）。剂量应尽可能接近12小时，并且不少于6小时。

无论年龄或体重，BETHKIS的300 mg / 4 mL剂量均相同。尚未对小于6岁的患者进行BETHKIS研究。

如果患者错过剂量，则应在下一次预定剂量之前的6个小时内的任何时间尽快服用。如果在下一次服药之前还不到6个小时，请等到下一次服药。

管理说明

BETHKIS通过手持PARI LC PLUS可重复使用的雾化器和PARI Vios空气压缩机通过口服吸入给药，持续约15分钟，直到从雾化器输出发生溅射至少一分钟为止。 BETHKIS不得在喷雾器中稀释或与dornase alfa或其他药物混合使用。 BETHKIS不适用于皮下，静脉内或鞘内给药。

《患者使用说明》中提供了有关如何使用BETHKIS的更多患者说明[请参见患者咨询信息（ 17 ）]。

如果浑浊，溶液中有颗粒或在室温下存放超过28天，则不得使用BETHKIS。

剂型和优势

BETHKIS以无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的吸入性水溶液形式提供，可在含有300 mg妥布霉素的一次性使用的4 mL安瓿瓶中雾化。

禁忌症

BETHKIS禁止对任何氨基糖苷类过敏者使用。

警告和注意事项

耳毒性

向患有已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者开处方BETHKIS时应谨慎行事。

在对照临床试验中，BETHKIS和安慰剂之间通过听力测定和听觉不良事件报告测量的与耳毒性有关的发现相似。在临床研究期间，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者和1名（0.9％）接受安慰剂治疗的患者出现了听力损失。此外，在类似数量的BETHKIS和安慰剂治疗的患者中观察到头晕和眩晕，这可能都是前庭形式耳毒性的表现。在临床研究中，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者出现头晕，其中1名（0.9％）接受了安慰剂治疗的患者出现眩晕，有2名（1.1％）接受BETHKIS治疗的患者出现了眩晕，而没有接受安慰剂的患者。没有一名BETHKIS患者因听力下降，头晕或眩晕而停止治疗。

耳鸣可能是耳毒性的前哨症状。在使用BETHKIS进行临床研究期间，没有患者发生耳鸣的报道，但是由于已观察到吸入妥布霉素溶液[见不良反应（ 6.2 ）] ，因此该症状的发生值得谨慎。已经报道了肠胃外氨基糖苷的耳毒性，表现为听觉和前庭毒性。前庭毒性可表现为眩晕，共济失调或头晕。服用BETHKIS时，应密切监测患有已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者。监测可包括获得听力测定评估和血清妥布霉素水平。如果注意到耳毒性，则应在医学上适当治疗患者，包括可能停止使用BETHKIS。

肾毒性

对已知或怀疑肾功能不全的患者开BETHKIS处方时应谨慎行事。

在BETHKIS临床研究中未见肾毒性，但已与氨基糖苷类相关。患有已知或怀疑的肾功能不全或同时服用肾毒性药物和BETHKIS的患者，应由治疗医师酌情确定妥布霉素的血清浓度和肾功能的实验室检查结果。如果发生肾毒性，应在医学上适当治疗患者，包括可能停止使用BETHKIS，直到血清浓度降至2 mcg / mL以下。

26名（14％）BETHKIS患者和15名（13％）安慰剂患者的血清肌酐升高超过基线至少50％。对26名BETHKIS患者中的17名获得了随访值，所有这些值均降低至正常实验室范围内的血清肌酐值。 BETHKIS治疗期间血清肌酐升高的患者应密切监测其肾功能。

神经肌肉疾病

肌肉疾病患者应谨慎使用BETHKIS。

氨基糖苷类药物（包括妥布霉素）可能会加剧肌肉无力，因为可能对神经肌肉功能产生类似咖喱的作用。神经肌肉阻滞，呼吸衰竭和长期呼吸麻痹可能更常见于患有潜在神经肌肉疾病（例如重症肌无力或帕金森氏病）的患者。伴有神经肌肉阻滞剂的患者也可能出现长时间的呼吸麻痹。如果发生神经肌肉阻滞，可以通过服用钙盐逆转，但可能需要机械辅助。

支气管痉挛

吸入妥布霉素有支气管痉挛的报道。在BETHKIS的临床研究中，一名（0.5％）BETHKIS治疗的患者和未接受安慰剂治疗的患者观察到支气管痉挛。 10名（5％）接受BETHKIS治疗的患者和4名（4％）接受安慰剂治疗的患者出现喘息。支气管痉挛和喘息应在医学上适当对待。

实验室测试

吸入妥布霉素溶液的临床研究未使用听力评估测试（高达8000 Hz的听力）来识别听力损失。对于任何表现出听觉功能障碍的证据，或听觉功能障碍的风险增加的患者，医师应考虑听录音。耳鸣可能是耳毒性的前哨症状，因此该症状的发作值得警惕。

在用BETHKIS治疗的肾功能正常的患者中，给药后1小时的血清妥布霉素浓度约为0.06-1.89 mcg / mL，不需要常规监测。肾功能不全患者或接受胃肠外妥布霉素治疗的患者血清妥布霉素的浓度应由治疗医师自行决定[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

妥布霉素的血清浓度应仅通过静脉穿刺而不是手指刺血取样进行监测。妥布霉素污染手指皮肤可能导致药物血清水平的测量值错误增加。在测试之前，不能完全避免这种污染。

BETHKIS的临床研究未发现BETHKIS组（n = 26，14％）或安慰剂组（n = 15， 13％）。主治医生应酌情进行尿液和肾功能的实验室检查。

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用时，氨基糖苷类可能会造成胎儿伤害。氨基糖苷类物质可通过胎盘，链霉素与一些暴露于子宫内的儿科患者发生完全，不可逆的双侧先天性耳聋的报道有关。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收被认为是最小的[见临床药理学（ 12.3 ）] 。应告知在怀孕期间使用BETHKIS或在服用BETHKIS期间怀孕的患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

全身使用氨基糖苷类药物

应当同时监测接受BETHKIS和肠胃外氨基糖苷类治疗的患者的与氨基糖苷类相关的临床毒性。应监测血清妥布霉素水平。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了在305例囊性纤维化患者的两项安慰剂对照研究中暴露于BETHKIS。接受BETHKIS的患者年龄为6至31岁。

在一项为期八周的研究中，有29位患者接受BETHKIS治疗，而接受安慰剂的30位患者接受了总共4周的药物治疗和4周的非药物治疗。所有患者均≤30岁（平均年龄12.6岁），其中46％为女性。 52.5％的患者年龄为6至12岁，而30.5％的患者年龄为13-17岁。只有16.5％的患者是成人（> 17岁）。在研究期间，有80％（80％）的患者被铜绿假单胞菌慢性定植，而最初或间歇地被铜绿假单胞菌定植的患者为20.3％。

与BETHKIS组相比，安慰剂组中退出研究/退出研究1的患者多于BETHKIS组（分别为23％[7/30]和3.4％[1/29]）。安慰剂组有5例患者与BETHKIS组中没有1例患者因发生紧急治疗不良事件（TEAE），例如肺病加重和呼吸系统疾病而停药/辍学。

在一项为期24周的研究中，研究2中有161名患者接受BETHKIS治疗，而85名患者则在四个星期的开关周期中连续三个周期接受安慰剂。所有患者均≤46岁（平均年龄14.8岁），女性占45％。 41％的患者年龄为6-12岁，而29％的患者年龄为13-17岁。成人（> 17岁）只有30％。百分之八十七（87％）的患者被铜绿假单胞菌慢性定植。在研究过程中，仅有13％的患者最初或间歇地被铜绿假单胞菌定植。

安慰剂组中退出研究/退出研究2的患者多于BETHKIS组（分别为9.4％[8/85]和4.3％[7/161]）。其中，BETHKIS组的3例患者（1.9％）与安慰剂组的2例患者（2.4％）因TEAE退出研究。导致患者停用研究药物的最常见TEAE是呼吸系统，胸腔和纵隔疾病。

所报告的最常见不良反应是呼吸系统疾病，与正在评估的患者人群中的潜在疾病相符，并且在BETHKIS和安慰剂治疗的患者中分布相似。据报道，至少有5％的Bethkis治疗患者发生以下不良反应，并且与安慰剂治疗的患者相比，发生率≥2％更常见：强制呼气量减少，罗音，红细胞沉降率增加和发音困难（表1）。

上市后经验

在妥布霉素吸入溶液的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

耳朵和迷路疾病：听力下降，耳鸣[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

皮肤和皮下组织疾病：过敏，瘙痒，荨麻疹，皮疹

神经系统疾病：失音，味觉不良

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛[见警告和注意事项（ 5.4 ）] ，口咽痛

代谢和营养失调：食欲下降

药物相互作用

具有神经毒性，肾毒性或耳毒性的药物

应避免将BETHKIS与其他具有神经毒性，肾毒性或耳毒性的药物同时和/或顺序使用。

利尿剂

一些利尿药可以通过改变血清和组织中的抗生素浓度来增强氨基糖苷的毒性。因此，BETHKIS不应与乙炔酸，速尿，尿素或静脉内甘露醇同时使用。尚未评估吸入甘露醇与BETHKIS之间的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

氨基糖苷类可能对胎儿造成伤害。已发表的文献报道，对孕妇服用链霉素（一种氨基糖苷）会引起完全性，不可逆的双侧先天性耳聋[警告和注意事项（ 5.6 ）] 。尽管尚无关于孕妇使用BETHKIS的可用数据，以能够告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局的风险，但吸入给药后妥布霉素的全身吸收预计极少[见临床药理学（ 12.3 ）] 。母亲在怀孕期间存在与囊性纤维化有关的风险（请参阅临床注意事项） 。在器官形成过程中，在怀胎大鼠和家兔皮下注射妥布霉素的动物繁殖研究中，没有不良的发育结果。然而，在这些研究的后代中并未评估耳毒性（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

囊性纤维化可能增加早产的风险。

动物资料

吸入妥布霉素尚未进行生殖毒理学研究。但是，在器官发生过程中皮下注射妥布霉素的剂量最高为100（大鼠）或20（兔子）mg / kg /天，与不良的发育结果无关。皮下注射妥布霉素≥40mg / kg /天对母体具有严重的母体毒性，因此不能评估不良的发育结果。在使用妥布霉素进行非临床生殖毒性研究期间，未评估后代的耳毒性。

哺乳期

没有关于母乳或动物乳中妥布霉素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或口服BETHKIS吸入后对乳汁产生的影响的数据。有关哺乳期妇女妥布霉素其他配方的有限公开数据表明，母乳中存在妥布霉素。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收被认为是最小的[见临床药理学（ 12.3 ）] 。妥布霉素可能会导致母乳喂养婴儿的肠道菌群发生变化（请参见临床注意事项） 。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对BETHKIS的临床需求以及BETHKIS或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

妥布霉素可能引起肠道菌群改变。建议一名妇女监测母乳喂养的婴儿的粪便是否松散或流血，以及念珠菌病（鹅口疮，尿布疹）。

儿科用

尚未在6岁以下的小儿囊性纤维化患者中研究BETHKIS的安全性和有效性。

老人用

BETHKIS的临床研究未包括65岁及以上的患者。已知妥布霉素基本上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更可能具有降低的肾功能，它可以是有用的监测肾功能[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.5 ）]。

肾功能不全

妥布霉素主要在尿液中原样排泄，肾功能预计会影响妥布霉素的暴露。肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。血清肌酐> 2mg / dL且血尿素氮（BUN）> 40mg / dL的患者尚未纳入临床研究，并且该人群中没有数据支持调整剂量或反对调整剂量[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.5 ）] 。

肾功能不全的患者或接受肠胃外妥布霉素治疗的患者的血清妥布霉素浓度应由治疗医师自行决定。

过量

BETHKIS尚未在临床试验中报告过量。静脉使用妥布霉素过量引起的急性毒性反应的体征和症状可能包括头晕，耳鸣，眩晕，高音听力丧失，呼吸衰竭，神经肌肉阻滞和肾功能不全。通过吸入给药导致妥布霉素的全身生物利用度低。口服给药后妥布霉素没有被明显吸收。妥布霉素血清浓度可能有助于监测药物过量。

在所有怀疑过量的情况下，医生应联系区域毒物控制中心以获取有关有效治疗的信息。在任何过量的情况下，应考虑药物相互作用与药物处置改变的可能性。

Bethkis吸入解决方案说明

BETHKIS是无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的水溶液，pH和盐度均已调整。 BETHKIS由压缩空气驱动的可重复使用雾化器管理。妥布霉素的化学式为C 18 H 37 N 5 O 9 ，分子量为467.52。妥布霉素是O-3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O- [2,6-二氨基-2,3,6-三苯氧基-α-D-ribo-己基吡喃糖基-（ 1→6）]-2-脱氧-L-链胺。

妥布霉素的结构式为：

BETHKIS的单次使用4毫升安瓿瓶中包含一剂300毫克妥布霉素，以及注射用水中的氯化钠和硫酸。根据需要使用硫酸和氢氧化钠将pH值调节到5.0。氮气用于喷射，填充和装袋。该制剂不含防腐剂。

Bethkis吸入溶液-临床药理学

作用机理

BETHKIS是一种氨基糖苷类抗菌药[参见临床药理学（ 12.4 ）] 。

药代动力学

BETHKIS包含妥布霉素，这是一种不易穿过上皮膜的阳离子极性分子。 1 BETHKIS的生物利用度可能因喷雾器性能和气道病理学方面的个体差异而有所不同。 2

吸入首批300 mg BETHKIS剂量后30分钟，痰中妥布霉素的最大几何平均浓度为814 mcg / g（23至2843 mcg / g）。观察到痰中妥布霉素浓度的高变异性。吸入开始三小时后，痰妥布霉素浓度降至30分钟时观察到的浓度的约15％。用BETHKIS治疗4周后，给药后10分钟获得的平均痰妥布霉素平均浓度为717 mcg / g。

给予BETHKIS后，妥布霉素主要集中在气道中。妥布霉素与血清蛋白的结合可以忽略不计。

妥布霉素不被代谢。静脉注射（IV）后，血清中妥布霉素的消除半衰期约为2小时。吸入BETHKIS后消除半衰期约为4.4小时。假设吸入后吸收的妥布霉素的行为与静脉内给药后的妥布霉素相似，则主要通过肾小球滤过消除全身吸收的妥布霉素。吸入后未吸收的妥布霉素可能会在痰液中消除。

微生物学

妥布霉素是一种氨基糖苷类抗菌剂，其作用主要是破坏细菌细胞中的蛋白质合成，最终导致细胞死亡。妥布霉素对包括铜绿假单胞菌在内的多种革兰氏阴性细菌具有活性。在达到或超过抑制细菌生长所需的最小抑制浓度（MIC）时，它具有杀菌作用。

从CF患者中分离出的铜绿假单胞菌对妥布霉素具有抗性的主要机制是不渗透性，并且在较小程度上是酶促修饰和其他机制，这些机制累计导致铜绿假单胞菌对妥布霉素的敏感性降低。

存在氨基糖苷之间的交叉抗性，但是交叉抗性是可变的。

在一项临床试验中，用BETHKIS治疗六个月并未影响大多数测试的铜绿假单胞菌分离物的敏感性。但是，有些患者的最低抑菌浓度（MIC）升高。在囊性纤维化患者的治疗中，该信息的临床意义尚未明确。

临床微生物实验室应向医师提供在当地医院和实践区域使用的抗菌药物体外药敏试验结果的累积结果，作为定期报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医师选择最有效的抗菌药物。

药敏试验技术

稀释技术

可以使用定量方法来确定妥布霉素的最小抑菌浓度（MIC），该抑菌浓度将抑制被测细菌的生长。 MIC提供了细菌对妥布霉素敏感性的估计值。 MIC应该使用标准化程序来确定。 3,5标准化程序是基于稀释法（肉汤或琼脂）或等效与标准化接种物浓度和妥布霉素粉末标准化浓度。

扩散技术

需要测量区域直径的定量方法还提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复估算。一种这样的标准化程序需要使用标准化的接种物浓度。 4,5此过程使用与10微克的妥布霉素细菌的敏感性测试，以妥布霉素浸渍纸磁盘。

药敏试验解释标准

尚未确定吸入妥布霉素的体外药敏试验解释标准。应监测体外MIC和/或磁盘扩散敏感性测试结果与吸入妥布霉素对所测细菌的临床疗效之间的关系。

药敏试验的质量控制参数

存在妥布霉素的体外药敏试验质量控制参数，以便测试细菌分离株对妥布霉素药敏的实验室可以确定药敏试验是否正确进行。标准化的稀释技术和扩散方法要求使用实验室控制细菌来监测实验室程序的技术方面。标准妥布霉素粉末应提供以下MIC，10 mcg妥布霉素盘应产生以下带指定质量控制菌株的直径区域（表2）。

表2：妥布霉素的可接受质量控制范围

其他

相对于安慰剂，在BETHKIS的临床试验中未观察到其他细菌呼吸道病原体（如洋葱伯克霍尔德氏菌，嗜麦芽窄食单胞菌，木糖氧化无色杆菌或金黄色葡萄球菌）的急诊分离趋势。在临床试验中，BETHKIS治疗周期结束时，痰中念珠菌的分离度略有增加。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

一项为期两年的大鼠吸入毒理学研究已完成，以评估妥布霉素吸入溶液的致癌潜力。大鼠每天暴露于妥布霉素长达1.5周，持续95周。在大鼠中测得的妥布霉素的血清水平高达35 mcg / mL，是临床试验中囊性纤维化患者中平均1 mcg / mL暴露水平的35倍。各种肿瘤的发生率均与药物无关。

另外，已经在一系列体外和体内试验中评估了妥布霉素的遗传毒性。用五种测试菌株进行的艾姆斯细菌回复试验未能显示所有菌株中有或没有代谢活化的回复物显着增加。妥布霉素在小鼠淋巴瘤正向突变试验中呈阴性，在中国仓鼠卵巢细胞中不诱导染色体畸变，在小鼠微核试验中呈阴性。

皮下给药高达100 mg / kg的妥布霉素不会影响雄性或雌性大鼠的交配行为或导致生育能力受损。

临床研究

在铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者中进行了两项双盲，随机，安慰剂对照，平行组临床研究（研究1和研究2），该研究随机分配了306例患者。这些研究中使用的药物制剂的重量克分子渗透压浓度不同于将要上市的产品。为了依靠在安慰剂对照研究中确定的功效和安全性，进行了另一项研究，作为通向待售药物的桥梁。桥接研究评估了324例囊性纤维化患者经过4周的治疗，雾化的妥布霉素雾化吸入溶液的功效和耐受性与BETHKIS相似。这项研究的结果表明，本研究中的妥布霉素吸入溶液具有与安慰剂对照研究相似的功效。

安慰剂对照研究和桥接研究中的压缩机与BETHKIS所使用的PARI VIOS压缩机不同。体外级联撞击研究表明，与相同的雾化器（PARI LC Plus可重复使用）一起使用时，临床试验中使用的各种压缩机与市售的压缩机（PARI VIOS）交付了相等剂量和可呼吸部分的BETHKIS和TOBI。喷雾器）。

参加两项功效研究的所有受试者均具有基线FEV 1 ％预计≥40％和≤80％（平均基线FEV 1为预计正常值的60％）并且感染了铜绿假单胞菌。年龄小于6岁或基线肌酐≥1.5 mg / dL或痰中分离出洋葱伯克霍尔德菌的受试者被排除在外。共有190位患者（其中研究1中的29位患者和研究2中的161位患者）在门诊接受BETHKIS治疗。其中，男性占55％，女性占45％。八十二（43.2％）名患者年龄在6至12岁之间，54名（28.4％）患者年龄在13至17岁之间，其余54名（28.4％）患者年龄在17岁以上。在接受BETHKIS的患者中，研究1中只有89.7％的患者至少有一种同时用药，而研究2中的所有患者也都至少有一种同时用药。这些伴随药物包括粘液溶解药，类固醇和非类固醇消炎药，支气管扩张药，康复理疗，必要时还包括铜绿假单胞菌以外的细菌感染抗生素。

研究1

研究1是一项双盲，单周期研究，将59例患者随机分配接受BETHKIS（n = 29）或安慰剂（n = 30）进行一个治疗周期（治疗28天，停药28天）。所有患者均≤30岁（平均年龄12.6岁），其中46％为女性。除一名基线信息缺失的患者外，所有随机分组的患者均包括在主要分析中。

BETHKIS与安慰剂相比显着改善了肺功能，这是通过从基线到主要分析人群中从基线到第1周期给药结束时预测的FEV绝对变化1 ％来衡量的。 BETHKIS和安慰剂治疗导致FEV绝对增加，分别为1 ％和16％和5％（LS平均差异= 11％； 95％CI：3、19； p = 0.003）。针对丢失的数据使用多重估算，针对预测的基线FEV 1 ％的协变量调整了此分析。图1显示了在八周内预测的FEV 1 ％的平均变化。

研究2

研究2是一项随机，双盲，3周期，安慰剂对照试验。总共247名符合条件的患者按2：1的比例随机接受BETHKIS（n = 161）或安慰剂（n = 86）三个周期。与研究1一样，每个周期包括28天的治疗时间，然后是28天的停药治疗。所有患者均≤46岁（平均年龄14.8岁），女性为44.9％。在这项研究中，安慰剂组的两名随机患者未包括在主要疗效分析中。一个撤回了同意，但未服用任何试验药物，另一个撤回了由于药物不良反应。

与基线相比，BETHKIS显着改善了肺功能，这是通过从基线到第3周期“开”期结束时预测的FEV绝对变化1 ％来衡量的。治疗BETHKIS和安慰剂导致绝对增加FEV分别为7％和1％，1％预测（LS平均差异= 6％; 95％CI：3，10; P <0.001）。针对丢失的数据使用多重估算，针对预测的基线FEV 1 ％的协变量调整了此分析。图1显示了研究2在24周内预测的FEV 1 ％的平均变化。

图1：FEV预测的正常值的1 ％–基线的绝对变化（调整后的平均值）-ITT人群

在研究2中，有9.9％的接受BETHKIS治疗的患者和24.7％的接受安慰剂的患者因该疾病而计划外住院。

同样在研究2中，接受BETHKIS治疗的患者中有6.2％和接受安慰剂的患者中有16.5％接受了肠胃外妥布霉素治疗。

参考资料

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2. Weber A，Smith A，Williams-Warren J等。雾化器将妥布霉素喷雾到下呼吸道。小儿科薄荷油。 1994年； 17（5）：331-9。
3. 临床和实验室标准协会（CLSI）有氧生长的细菌的稀释抗菌药敏试验方法：批准的第-9版标准。 CLSI文件M07-A9。 CLSI 940 West Valley Rd。 Suite 1400，Wayne PA 19087-1898。 2012年
4. CLSI性能标准药敏试验：22日信息增刊CLSI文件M100-S22。 CLSI 2012。
5. 抗菌磁盘敏感性测试的CLSI性能标准：批准的第-11版。 CLSI文件M02-A11。 CLSI 2012。
6. 带LC Plus雾化器的PARI Vios气溶胶输送系统：使用说明。 PARI呼吸设备有限公司，2010年； 310D0028版本A 6-10。

供应/存储和处理方式

供应方式

BETHKIS 300 mg / 4 mL作为无菌，透明，无色至浅黄色，无热原的水溶液提供，可提供以下几种：

• NDC 10122-820-56：4 mL一次性安瓿瓶（纸箱装14个箔袋，每个装四个安瓿瓶）
• NDC 10122-820-28: 4 mL single-use ampule (carton of 7 foil pouches each containing four ampules)

储存和处理

BETHKIS should be stored under refrigeration at 2°C ‑ 8°C (36°F ‑ 46°F). Upon removal from the refrigerator, or if refrigeration is unavailable, BETHKIS pouches (opened or unopened) may be stored at room temperature [up to 25°C (77°F)] for up to 28 days. BETHKIS should not be used beyond the expiration date stamped on the ampule when stored under refrigeration 2°C ‑ 8°C (36°F ‑ 46°F) or beyond 28 days when stored at room temperature [up to 25°C (77°F)].

BETHKIS ampules should not be exposed to intense light. BETHKIS is light sensitive; unopened ampules should be returned to the foil pouch. The solution in the ampule is colorless to pale yellow, but may darken with age if not stored in the refrigerator; however, the color change does not indicate any change in the quality of the product as long as it is stored within the recommended storage conditions.

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

给患者的信息

Information on the long term efficacy and safety of BETHKIS is limited. There is no information in patients with severe cystic fibrosis (FEV 1 < 40% predicted).

Patients should be advised to complete a full 28-day course of BETHKIS, even if they are feeling better. After 28 days of therapy, patients should stop BETHKIS therapy for the next 28 days, and then resume therapy for the next 28 day on and 28 day off cycle.

For patients taking several different inhaled medications and/or performing chest physiotherapy, advise the patient regarding the order they should take the therapies. It is recommended that BETHKIS be taken last.

BETHKIS is to be used with the PARI LC PLUS reusable nebulizer and the PARI VIOS air compressor. Refer to the manufacturer's instructions for care and use of the nebulizer and compressor.

Ototoxicity

Inform patients that ototoxicity, as measured by complaints of hearing loss or tinnitus, was reported by patients treated with tobramycin. Physicians should consider an audiogram at baseline, particularly for patients at increased risk of auditory dysfunction.

If a patient reports tinnitus or hearing loss during BETHKIS therapy, the physician should refer that patient for audiological assessment.

Patients should be reminded that vestibular toxicity may manifest as vertigo, ataxia, or dizzines.

支气管痉挛

Inform patients that bronchospasm can occur with inhalation of tobramycin.

Risks Associated with Aminoglycosides

Inform patients of adverse reactions associated with aminoglycosides such as nephrotoxicity and neuromuscular disorders.

实验室测试

Inform patients of the need to monitor hearing, serum concentrations of tobramycin, or renal function as necessary during treatment with BETHKIS.

胚胎-胎儿毒性

Inform patients that aminoglycosides can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise them to inform their doctor if they are pregnant, become pregnant, or plan to become pregnant.

行政

Patients should be informed about what to do in the event they miss a dose of BETHKIS:

• In case a dose of BETHKIS is missed and there are at least 6 hours until the next dose, patients should be instructed to take the prescribed dose of BETHKIS as soon as possible. Otherwise, the missed dose should not be taken and the patient should resume the usual dosing schedule.

• Patients should be advised to contact their healthcare provider if they have questions.

Storage Instructions

You should store BETHKIS ampules in a refrigerator (36-46 °F or 2-8 °C). However, when you don't have a refrigerator available (eg, transporting your BETHKIS), you may store the foil pouches (opened or unopened) at room temperature (up to 77 °F/25 °C) for up to 28 days.

BETHKIS is light sensitive; unopened ampules should be returned to the foil pouch. Avoid exposing BETHKIS ampules to intense light. Unrefrigerated BETHKIS, which is normally colorless to pale yellow, may darken with age; however, the color change does not indicate any change in the quality of the product.

You should not use BETHKIS if it is cloudy, if there are particles in the solution, or if it has been stored at room temperature for more than 28 days. You should not use BETHKIS beyond the expiration date stamped on the ampule.

Nebulizers and Compressors: 1-800-327-8632

BETHKIS: 1-888-661-9260

US Patent 6,987,094.

Manufactured for Chiesi USA, Inc.

by Catalent Pharma Solutions, LLC

Woodstock, Illinois 60098

© Chiesi USA, Inc. 2019

Printed in USA

CTB-004-1018-05-SPL

FDA-Approved Patient Labeling

Patient Information

BETHKIS ®

(BETH kiss)

(tobramycin inhalation solution) for oral inhalation use

What is BETHKIS?

BETHKIS is a prescription medicine that is used to treat people with cystic fibrosis who have a bacterial infection called Pseudomonas aeruginosa . BETHKIS contains an antibacterial medicine called tobramycin (an aminoglycoside).

It is not known if BETHKIS is safe and effective:

• in children under 6 years of age
• in people who have decreased lung volume or a forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) less than 40% or greater than 80% predicted
• in people who are colonized with a bacterium called Burkholderia cepacian

Do not take BETHKIS if you are allergic to tobramycin, any of the ingredients in BETHKIS, or to any other aminoglycoside antibacterial.

See the end of this Patient Information for a complete list of ingredients in BETHKIS.

Before you take BETHKIS, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

• have or have had hearing problems (including noises in your ears such as ringing or hissing)

• have dizziness

• have or have had kidney problems

• have or have had problems with muscle weakness such as myasthenia gravis or Parkinson's disease

• have or have had breathing problems such as wheezing, coughing, or chest tightness

• 正在怀孕或打算怀孕。 BETHKIS is in a class of medicines that can harm your unborn baby and may be connected with complete deafness in babies at birth. The deafness affects both ears and cannot be changed.

• are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if BETHKIS passes into your breast milk. Tobramycin, the medicine in BETHKIS may cause the following symptoms in your breastfed baby:

  • loose or bloody stools

  • yeast infection in the mouth or throat (thrush)

  • 尿布疹

Call your baby's healthcare provider if your breastfed baby has any of these problems. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby during treatment with BETHKIS.

• are receiving aminoglycoside therapy by injection or through a vein (intravenous) while taking BETHKIS. Your blood levels of tobramycin will be checked.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription medicines, over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements.

How should I take BETHKIS?

• See the step-by-step Instructions for Use at the end of this Patient Information leaflet about the right way to take your BETHKIS.

• Take BETHKIS exactly as your healthcare provider tells you to. Do not change your dose or stop taking BETHKIS unless your healthcare provider tells you to.

• The usual dose of BETHKIS for adults and children over 6 years of age is:

  • 1 single-use ampule of BETHKIS inhaled 2 times each day using your hand-held PARI LC PLUS Reusable Nebulizer with a PARI Vios air compressor.

• Each dose of BETHKIS should be taken as close to 12 hours apart as possible.

• You should not take your dose of BETHKIS less than 6 hours apart.

• BETHKIS is taken as a breathing treatment (inhalation) with a hand-held PARI LC Reusable Nebulizer with a PARI Vios air compressor. Do not use any other nebulizer for your BETHKIS treatment.

• Do not mix or dilute BETHKIS with dornase alfa or other medicines in your nebulizer system.

• Each treatment of BETHKIS should take about 15 minutes.

• BETHKIS should be inhaled while you are sitting or standing upright and breathing normally through the mouthpiece of the nebulizer. Nose clips may help you to breathe through your mouth.

• If you forget to take BETHKIS and there are at least 6 hours to your next dose, take your dose as soon as you can. Otherwise, wait for your next dose. Do not double the dose to make up for the missed dose.

• After taking BETHKIS for 28 days, you should stop taking it and wait 28 days. After you have stopped taking BETHKIS for 28 days, you should start taking BETHKIS again for 28 days. Complete the full 28-day course even if you are feeling better. It is important that you keep to the 28-day on, 28-day off cycle.

If you are taking several other medicines or treatments to treat your cystic fibrosis, you should take your medicines or other treatments before inhaling BETHKIS or as directed by your healthcare provider.

Taking BETHKIS with certain other medicines can cause serious side effects.

If you are taking BETHKIS, you should discuss with your healthcare provider if you should take:

• other medicines that may harm your nervous system, kidneys, or hearing

• “water pills” (diuretics) such as ethacrynic acid, furosemide, or intravenous mannitol

• Urea

Ask your healthcare provider or pharmacist for a list of these medicines, if you are not sure.

Know the medicines you take.保留它们的清单，并在购买新药时显示给您的医疗保健提供者和药剂师。

• If you take too much BETHKIS, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

What are the possible side effects of BETHKIS?

BETHKIS can cause serious side effects, including:

• hearing loss or ringing in the ears (ototoxicity) . Some people who were treated with tobramycin, the medicine in BETHKIS had hearing loss or ringing in the ears. Tell your healthcare provider right away if you have hearing loss or hear noises in your ears (such as ringing or hissing), or if you develop vertigo, dizziness, or difficulty with balance.

• worsening kidney problems (nephrotoxicity) . Your healthcare provider may do a blood test and urine test to check how your kidneys are working while you are taking BETHKIS.

• worsening muscle weakness (neuromuscular disorder) . BETHKIS can cause muscle weakness to get worse in people who already have problems with muscle weakness (myasthenia gravis or Parkinson's disease).

• severe breathing problems (bronchospasm) . Tell your healthcare provider right away if you get any of these symptoms of bronchospasm while taking BETHKIS:

  • shortness of breath with wheezing

  • coughing and chest tightness

The most common side effects of BETHKIS include:

• worsening of lung problems or cystic fibrosis

• noisy breathing (rales)

• abnormal red blood cell activity

• changes in your voice (hoarseness)

These are not all of the possible side effects of BETHKIS.

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

General information about the safe and effective use of BETHKIS.

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use BETHKIS for a condition for which it was not prescribed. Do not give BETHKIS to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。

You can ask your pharmacist or healthcare provider for more information about BETHKIS that is written for health professionals.

What are the ingredients in BETHKIS?

Active ingredient: tobramycin

Inactive ingredients: sodium chloride, sulfuric acid in water for injection, and sodium hydroxide (for pH adjustment)

What is Psuedomonas aeriguinosa?

It is a very common bacterium that infects the lungs of nearly everyone with cystic fibrosis at some time during their lives. Some people do not get this infection until later in their lives, while others get it very young. It is one of the most damaging bacteria for people with cystic fibrosis. If the infection is not properly managed, it will continue to damage your lungs causing further problems to your breathing.

For more information, go to www.bethkis.com or call 1-888-661-9260.

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。 12/2019

Instructions for Use

BETHKIS ®

(BETH kiss)

(tobramycin inhalation solution)

Follow the instructions below for taking BETHKIS. If you have any questions, ask your healthcare provider or pharmacist.

BETHKIS is available as a 28-day supply containing 56 ampules including 14 foil pouches and as a 14-day supply containing 28 ampules including 7 foil pouches. Each foil pouch contains 4 BETHKIS ampules.

Supplies you will need to take BETHKIS (See Figure A):

• 1 ampule of BETHKIS
• PARI LC PLUS reusable nebulizer
• PARI Vios compressor
• tubing to connect the nebulizer and compressor
• clean paper or cloth towels
• nose clips (optional)

(Figure A)

BETHKIS is used only in a PARI LC PLUS re-usable Nebulizer connected to a PARI LC PLUS Vios air compressor. Make sure you know how to use your nebulizer machine before you use it to breathe in BETHKIS.

Do not mix BETHKIS with other medicines in your nebulizer.

BETHKIS comes in a sealed foil pouch. Do not open a sealed pouch until you are ready to use a dose of BETHKIS. After opening the pouch, unused ready-to-use ampules should be returned to, and stored in, the pouch.

Getting ready:

• Put your PARI LC PLUS Reusable Nebulizer Top and Bottom (Nebulizer Cup) Assembly, Inspiratory Valve Cap, Mouthpiece with Valve, and Tubing on a clean and dry surface.
• 用肥皂和清水洗手。

Preparing your BETHKIS dose:

Step 1: Open foil pouch. (See Figure B)

(Figure B)

Step 2: Separat