贝维斯比航空的适应症和用途

BEVESPI AEROSPHERE是格隆溴铵和富马酸福莫特罗的组合，适用于维持治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），包括慢性支气管炎和/或肺气肿。

使用的重要的限制：Bevespi大气层没有为急性支气管痉挛的浮雕或用于哮喘的治疗中[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

Bevespi大气层剂量和管理

Bevespi Aerosphere（富马酸吡咯烷酸酯/福莫特罗富马酸酯9 mcg / 4.8 mcg）应作为早晨两次吸入，每天两次，晚上仅通过口服途径吸入。每天两次不要吸入两次以上。

Bevespi Aerosphere每个罐包含28或120次吸入。药罐有一个附加的剂量指示器，该指示器指示还可以吸入多少次。每十次启动一次，剂量指示器显示屏就会移动。当接近可用吸入量时，剂量指示器显示窗口中数字后面的颜色变为红色。当剂量指示器显示窗口显示为零时，应丢弃Bevespi Aerosphere。

启动Bevespi Aerosphere对确保每次启动中适当的药物含量至关重要。首次使用之前，对Bevespi Aerosphere进行灌注。要灌注Bevespi Aerosphere，请将4股喷雾剂从面部释放到空气中，并在每次喷雾之前充分摇动。超过7天未使用吸入器时，必须重新灌注Bevespi Aerosphere。要重新灌注Bevespi Aerosphere，请将2股喷雾剂从面部释放到空气中，并在每次喷雾之前充分摇动。

剂型和优势

吸入气雾剂：Bevespi Aerosphere是一种加压计量吸入器，每次吸入可递送9 mcg格隆溴铵和4.8 mcg富马酸福莫特罗。两次吸入等于一剂。 Bevespi Aerosphere每个罐包含28或120次吸入。罐子上装有剂量指示器，并配有带有橙色防尘帽的白色塑料执行器。

禁忌症

哮喘患者禁忌使用长效β2-肾上腺素能激动剂（LABA），其中包括富马酸福莫特罗（Bevespi Aerosphere的有效成分之一），不吸入皮质类固醇[见警告和注意事项（5.1） ]。 Bevespi Aerosphere不适用于哮喘的治疗。

Bevespi Aerosphere禁止对格隆溴铵，富马酸福莫特罗或任何产品成分过敏的患者[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

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Bevespi大气层的哮喘患者的安全性和有效性尚未确定。 Bevespi大气层未对哮喘的治疗中[见禁忌（4） ]。

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LABA作为单药治疗[无吸入糖皮质激素（ICS）的哮喘使用与哮喘相关性死亡的风险增加有关。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加小儿和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加。

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一项为期28周的美国安慰剂对照试验，比较了另一种LABA（沙美特罗）与安慰剂的安全性（均添加到常规哮喘治疗中），结果显示接受沙美特罗治疗的受试者与哮喘相关的死亡人数增加（以沙美特罗治疗的受试者为13 / 13,176）对比安慰剂治疗的受试者为3 / 13,179； RR 4.37，95％CI：1.25，15.34）。与哮喘相关的死亡风险增加被认为是LABA的一种类效应，包括富马酸福莫特罗（Bevespi Aerosphere的活性成分之一）。

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尚无一项足以确定接受Bevespi Aerosphere治疗的患者中与哮喘相关的死亡率是否增加的试验。

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现有数据并不表明在COPD患者中使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

对于严重恶化的COPD患者，不应开始使用Bevespi Aerosphere。尚未对患有严重恶化的COPD的患者进行Bevespi Aerosphere的研究。在这种情况下使用Bevespi Aerosphere是不合适的。

Bevespi Aerosphere不得用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。尚未研究Bevespi Aerosphere缓解急性症状的情况，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β激动剂2进行处理。

当开始Bevespi大气层，谁一直在服用吸入患者，短效定期测试2激动剂（例如，每天4次）应指示停止经常使用这些药物，并利用它们只对症状缓解急性呼吸道症状。当处方Bevespi大气层，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β2受体激动剂和指导患者上应该如何使用。增加吸入的β-激动剂2是使用疾病恶化的信号为哪些提示就医被指示。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果Bevespi大气层不再控制支气管收缩的症状，或患者的吸入，短效β-激动剂2变得不太有效，或患者需要短效β2 -激动剂比平常更吸入剂，这些可以是恶化的标记物疾病在这种情况下，应立即对患者和COPD治疗方案进行重新评估。在这种情况下，不建议将Bevespi Aerosphere的每日剂量增加到建议剂量以上。

过量使用BEVESPI和与其他长效Beta2-激动剂一起使用

与含有β2 -激动剂是其它吸入药物，Bevespi大气层不应被更经常使用非推荐的，在较高剂量超过建议，或者与含有的LABAs其他药物结合，作为过量可能会导致。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管效应和死亡已有报道。由于任何原因，使用Bevespi Aerosphere的患者均不得使用含有LABA的另一种药物[请参阅药物相互作用（7.1） ]。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，Bevespi Aerosphere可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在用Bevespi Aerosphere给药后发生反常支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张药治疗，应立即停用Bevespi Aerosphere，并应采取替代疗法。

立即超敏反应

据报道，在使用贝格斯比航空公司的成分格隆溴铵或富马酸福莫特罗后立即发生超敏反应。如果出现迹象表明有过敏反应，特别是血管性水肿（包括呼吸困难或吞咽，舌头，嘴唇和面部肿胀），荨麻疹或皮疹，应立即停止Bevespi气圈并应考虑其他治疗方法。

心血管作用

富马酸福莫特罗，像其它β2 -激动剂，可以通过在脉率，收缩压或舒张压，或症状的增加测量产生在一些患者中的临床上显著心血管效应[见临床药理学（12.2） ]。如果发生此类影响，则可能需要停止Bevespi Aerosphere。此外，据报道，β-激动剂会产生心电图变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。

因此，对于患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用Bevespi Aerosphere。

共存条件

与所有含有拟交感神经胺的药物一样，Bevespi Aerosphere在惊厥性疾病或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经胺有异常反应的患者中应谨慎使用。在相关的β-激动剂2沙丁胺醇，静脉给药时，的剂量已报告加剧预先存在的糖尿病酮症酸中毒和。

低钾血症和高血糖症

Beta 2激动剂药物可能会通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用[见临床药理学（12.2） ]。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。 Beta 2激动剂药物可能会在某些患者中产生短暂的高血糖症。在两项评估Bevespi Aerosphere对COPD受试者的24周临床试验和一项28周安全性扩展研究中，没有证据表明对血糖或钾有治疗作用。

窄角型青光眼恶化

窄角型青光眼患者应谨慎使用Bevespi Aerosphere。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或结膜充血和角膜水肿引起的红眼相关的彩色图像）。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

尿Re留的恶化

尿retention留患者应谨慎使用Bevespi Aerosphere。处方者和患者应警惕尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛），尤其是在前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者中。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

不良反应

作为哮喘的单一疗法（不吸入皮质类固醇）的LABA，例如富马酸福莫特罗富马酸盐（Bevespi大气层中的活性成分之一）会增加哮喘相关事件的风险。没有指示Bevespi Aerosphere可用于治疗哮喘[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

下列不良反应在标签的其他地方有更详细的描述：

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矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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过敏反应[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.5） ]

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心血管作用[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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窄角型青光眼恶化[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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尿retention留的恶化[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Bevespi Aerosphere的临床计划包括两项24周的肺功能试验，一项为期28周的长期安全性扩展研究以及其他10项持续时间较短的试验，其中4,911名患有COPD的受试者。共有1,302名受试者接受了至少1剂Bevespi Aerosphere。以下描述的安全性数据基于两项24周的试验和一项28周的长期安全性扩展试验。在其他试验中观察到的不良反应与在这些验证试验中观察到的相似。

24周试用

表1中Bevespi Aerosphere不良反应的发生率基于两项为期24周的安慰剂对照试验（试验1和2；分别为n = 2,100和n = 1,610）的报告。在3,710名受试者中，男性占56％，白人占91％。他们的平均年龄为63岁，平均吸烟史为51包年，其中54％被确定为当前吸烟者。筛查时，支气管扩张剂在1秒内预测的平均呼气量百分比（FEV 1 ）为51％（范围：19％至82％），平均可逆性百分比为20％（范围：-32％至135％）。 。

受试者接受以下治疗之一：Bevespi气圈，格隆溴铵18 mcg，富马酸福莫特罗9.6 mcg或安慰剂，每天两次或进行有效对照。

表1-Bevespi大气层发生率≥2％或更多的不良反应
在患有慢性阻塞性肺疾病的患者中比安慰剂更常见

其他不良反应定义为以下事件：Bevespi Aerosphere的发生率> 1％但低于2％，但比安慰剂更为常见：关节痛，胸痛，牙脓肿，肌肉痉挛，头痛，口咽痛，呕吐，疼痛四肢，头晕，焦虑，口干，跌倒，流行性感冒，疲劳，急性鼻窦炎和挫伤。

长期安全扩展试用

在一项为期28周的长期安全性扩展试验中，成功完成了试验1或试验2的893名受试者接受了Bevespi Aerosphere，格隆溴铵18 mcg，福莫特罗治疗长达28周，总共治疗期长达52周。富马酸酯9.6 mcg，每日两次或主动控制。因为受试者从试验1或试验2继续进入安全性延长试验，所以长期安全性延长试验的人口统计学和基线特征与上述安慰剂对照的功效试验相似。长期安全性试验中报告的不良反应与24周安慰剂对照试验中观察到的不良反应一致。

其他不良反应：与富马酸福莫特罗相关的其他不良反应包括：超敏反应，高血糖症，睡眠障碍，躁动，躁动不安，震颤，恶心，心动过速，心cardiac，心律不齐（房颤，室上性心动过速和心脏收缩前期） 。

上市后经验

在批准后使用Bevespi Aerosphere期间，已确认以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在Bevespi Aerosphere的上市后经验中，已经报道了超敏反应和尿retention留。

药物相互作用

Bevespi Aerosphere尚未进行正式的药物相互作用研究。

肾上腺素药物

如果要通过任何途径使用其他肾上腺素能药物，则应谨慎使用，因为福莫特罗是Bevespi Aerosphere的组成部分，其同情作用可能会增强[见警告和注意事项（5.3） ] 。

黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂

用黄嘌呤衍生物，类固醇，利尿剂或伴随治疗，会增强β2肾上腺素能激动剂如福莫特罗，Bevespi大气层的组件的任何低钾效果。

非钾利尿剂

心电图改变和/或可能导致的非保钾利尿剂（如环或噻嗪类利尿剂）的施用可以低钾血症通过β被急性恶化2 -激动剂，尤其是当测试2的推荐剂量激动剂是超出。在两项COPD受试者的为期24周的安慰剂对照试验中，约有17％的受试者正在服用非钾保留性利尿剂。在服用Bevespi Aerosphere和安慰剂治疗组的非保钾利尿剂受试者中，不良事件的发生率相似。此外，在两项为期24周的试验中，没有服用钾的利尿剂的受试者与安慰剂相比，没有证据表明Bevespi Aerosphere对血清钾有治疗作用。但是，在Bevespi Aerosphere与非保钾利尿剂合用时，建议谨慎行事。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，QTc延长药物

Bevespi大气层，与其它β2 -激动剂，应当格外小心，以患者被单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或已知延长QT间期的其它药物治疗，因为肾上腺素受体激动剂的对心血管系统的作用，可以强化给药由这些代理商。已知延长QTc间隔的药物可能会增加室性心律失常的风险。

Beta-Blockers

当同时给药时，β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和Bevespi Aerosphere可能会相互干扰。 β-阻断剂不仅阻止的β2激动剂的治疗作用，但可能会产生在COPD患者中严重的支气管痉挛。因此，患有COPD的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如预防心肌梗塞后，对于COPD患者，使用β受体阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，与其它抗胆碱能含有的药物，因为这Bevespi大气层的共同给药避免可能导致增加的抗胆碱能的不利影响[见警告和注意事项（ 5.9 ， 5.10 ）和不良反应（6） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用：

怀孕类别C。 目前尚无对Bevespi Aerosphere或其个体成分富马酸吡咯酸和福莫特罗的充分，有效的对照试验。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此，只有在潜在的益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Bevespi Aerosphere。如果妇女在服用Bevespi Aerosphere时怀孕，应建议其联系医生。

格隆溴铵：没有证据表明对成年大鼠和兔子的致畸作用分别为成人最大建议人类每日吸入剂量（MRHDID）的大约18,000和270倍（母体口服剂量为65 mg，以mg / m 2为基础） / kg /天，母体肌肉注射剂量0.5 mg / kg，兔子）。

人体单剂量研究发现，极少量的格隆溴铵会通过胎盘屏障。

富马酸福莫特罗：富马酸福莫特罗具有致畸性，杀胚胎作用，可增加出生时和哺乳期幼崽的流失，并能降低大鼠幼崽的体重，并降低兔子的致畸性。在MRHDID的大约1,500（大鼠）和61,000（兔子）的倍率下观察到了这些作用（以mg / m 2为基础，大鼠的母体口服剂量为3 mg / kg / day及以上，兔子为60 mg / kg / day） ）。在大鼠胎儿中观察到脐疝约为MRHDID的1500倍（母体口服剂量为3 mg / kg /天及以上时，以mg / m 2为基础）。在大鼠中观察到延长的妊娠和胎儿呼吸短促，其速度约为MRHDID的7600倍（在口服母体剂量为15 mg / kg /天的情况下，以mg / m 2为基础）。在另一项大鼠研究中，在MRHDID的约600倍（以母体吸入剂量最高为1.2 mg / kg /天的大鼠中，以mg / m 2为基础），未见致畸作用。

在兔子胎儿中，口服剂量约为MRHDID的61,000倍（在母体口服剂量为60 mg / kg / day时，以mg / m 2为基础），观察到肝脏的肝下囊肿。在大约MRHDID的3600倍（在母体口服剂量不超过3.5 mg / kg /天的情况下，以mg / m 2为基础），未观察到致畸作用。

人工与分娩

没有良好对照的人体试验可以研究Bevespi Aerosphere对早产或足月产的影响。因为β2受体激动剂可以潜在地与子宫收缩干扰，Bevespi大气层应劳动过程中可以使用只有当潜在利益的潜在风险。

护理母亲

尚不知道Bevespi Aerosphere是否会从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排泄的，并且在哺乳期大鼠的乳汁中检测到富马酸福莫特罗富马酸盐（Bevespi Aerosphere的有效成分之一），因此，当对哺乳期妇女服用Bevespi Aerosphere时应格外小心。由于没有关于哺乳母亲使用Bevespi Aerosphere的对照试验数据，因此，应考虑到Bevespi Aerosphere对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止Bevespi Aerosphere。

儿科用

Bevespi Aerosphere不适用于儿童。 Bevespi Aerosphere在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

根据现有数据，在老年患者中无需调整Bevespi Aerosphere的剂量，但是不能排除某些老年患者更高的敏感性。

Bevespi Aerosphere进行COPD的验证性试验包括1,680名65岁以上的受试者，其中290名75岁以上的受试者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者使用Bevespi Aerosphere进行正式的药代动力学研究。但是，由于富马酸福莫特罗主要通过肝代谢清除，因此肝功能受损可能导致富马酸福莫特罗在血浆中蓄积。因此，应密切监测肝病患者。

肾功能不全

在肾功能不全的患者中，尚未使用Bevespi Aerosphere进行正式的药代动力学研究。对于严重肾功能不全（肌酐清除率≤30 mL / min / 1.73 m 2 ）或需要透析的终末期肾病患者，如果预期获益超过潜在风险，则应使用Bevespi Aerosphere [参见临床药理学（12.3） ] 。

过量

Bevespi Aerosphere没有报道过量的案例。 Bevespi Aerosphere包含格隆溴铵和富马酸福莫特罗；因此，与下述单个组件的过量使用相关的风险适用于Bevespi Aerosphere。过量用药的治疗包括终止Bevespi航空圈以及采取适当的对症和/或支持疗法。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。如果过量，建议进行心脏监护。

甘草酸

高剂量的格隆溴铵是Bevespi大气层的一部分，可能导致抗胆碱能的体征和症状，例如恶心，呕吐，头晕，头晕，视力模糊，眼内压增高（引起疼痛，视力障碍或眼睛发红），便秘或困难在排尿。但是，COPD受试者单次吸入剂量至144 mcg后，没有全身性抗胆碱能副作用。

富马酸福莫特罗

富马酸福莫特罗的过量可能会导致各种典型的测试版2激动剂效果夸张：癫痫发作，心绞痛，高血压，低血压，心动过速，房性和室性心律失常，神经过敏，头痛，震颤，心悸，肌肉痉挛，恶心，头晕，睡眠障碍，代谢性酸中毒，高血糖症，低钾血症。与所有拟交感神经药一样，心脏骤停甚至死亡可能与富马酸福莫特罗的滥用有关。

贝夫斯比航空描述

Bevespi大气层（格隆溴铵和富马酸福莫特罗）吸入气雾剂是加压计量剂量吸入器，它包含微粉化的格隆溴铵，抗胆碱能药，和微粉化富马酸福莫特罗，一个长效β2 -肾上腺素能激动剂，口腔吸入的组合。

格隆溴铵是一种季铵盐，具有以下化学名称：（ RS ）-[3-（ SR ）-羟基-1,1-二甲基吡咯烷溴化铵]α-环戊基扁桃酸酯。格隆溴铵是一种易溶于水的粉末。分子式为C 19 H 28 BrNO 3 ，分子量为398.33 g / mol。结构式如下：

格隆溴铵含有两个手性中心（在上面的结构中以*表示），并且是R，S和S，R非对映异构体的1：1混合物的外消旋体。活性部分格隆铵是格隆溴铵的带正电的离子。

富马酸福莫特罗的化学名称为N- [2-羟基-5-[（1RS）-1-羟基-2-[[（1RS）-2-（4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]-氨基]乙基]苯基]甲酰胺，€-2-丁烯二酸酯二水合物。富马酸福莫特罗是一种微溶于水的粉末。分子式为（C 19 H 24 N 2 O 4 ） 2 .C 4 H 4 O 4 .2H 2 O，分子量为840.91g / mol。结构式如下：

富马酸福莫特罗含有两个手性中心（在上述结构中以*表示），并由单个对映异构体对（R，R和S，S的外消旋物）组成。

Bevespi Aerosphere配制成氢氟烷烃（HFA 134a）推进的加压计量吸入器，可吸入28或120次。该罐具有一个附加的剂量指示器，并配有白色塑料执行器主体和带有橙色防尘盖的烟嘴。

启动吸入器表的每次启动后，从阀送出10.4 mcg格隆溴铵（相当于8.3 mcg吡咯铵）和5.5 mcg富马酸福莫特罗，该阀可输送9 mcg吡咯酸（相当于7.2 mcg吡咯铵）和4.8 mcg福莫特罗。执行器。递送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如设备的致动与通过递送系统的吸气之间的协调。 Bevespi Aerosphere还包含与药物晶体共悬浮的多孔颗粒。多孔颗粒由磷脂，1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱组成。 （DSPC）和氯化钙。多孔颗粒和HFA 134a是制剂中的赋形剂。

启动Bevespi Aerosphere对确保每次启动中适当的药物含量至关重要。首次使用之前，对Bevespi Aerosphere进行灌注。要灌注Bevespi Aerosphere，请将4股喷雾剂从面部释放到空气中，并在每次喷雾之前充分摇动。

如果产品超过7天未使用，请重新灌注设备。要重新灌注Bevespi Aerosphere，请将2股喷雾剂从面部释放到空气中，并在每次喷雾之前充分摇动。

Bevespi Aerosphere-临床药理学

作用机理

贝夫斯比航空圈

Bevespi Aerosphere包含格隆溴铵和富马酸福莫特罗。以下针对各个组件所述的作用机理适用于Bevespi Aerosphere。这些药物代表两个不同的类药物（长效毒蕈碱拮抗剂和长效选择性β2肾上腺素受体激动剂）具有临床和生理指标不同的效果。

甘草酸

格隆溴铵是一种长效抗毒蕈碱剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M1至M5的亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防甲基胆碱和乙酰胆碱引起的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过12小时。这些发现的临床相关性未知。吸入格隆溴铵后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

富马酸福莫特罗

富马酸福莫特罗是长效选择性β2 -肾上腺素能激动剂（测试版2激动剂）与作用的快速发作。吸入的富马酸福莫特罗在肺部局部起支气管扩张剂的作用。体外研究已经表明，具有福莫特罗于β-超过200倍的激动剂活性比于β-1 -受体2 -受体。体外结合选择性于β2 -过的β1 -肾上腺素能受体是福莫特罗比沙丁胺醇（5次）以上，而沙美特罗具有比福莫特罗更高（3次）的β2 -选择性比率。

虽然测试2 -受体是在支气管平滑肌和β的主要肾上腺素能受体-1受体是在心脏中的主要受体，也存在的β2 -受体在人的心脏包括总β-肾上腺素能的10％至50％受体。这些受体的确切功能尚未确定，但他们提出，即使是高选择性β2受体激动剂可能有强心作用的可能性。

的β2肾上腺素能受体兴奋剂药物，包括富马酸福莫特罗的药理作用，至少部分归因于细胞内腺苷酸环化酶的刺激作用，催化三磷酸腺苷（ATP）的，以环状3' ，5'-腺苷转化的酶单磷酸盐（环状AMP）。循环AMP含量增加会导致支气管平滑肌松弛，并抑制细胞（尤其是肥大细胞）立即超敏反应的介质释放。

体外测试表明富马酸福莫特罗是人肺中肥大细胞介质（例如组胺和白三烯）释放的抑制剂。富马酸福莫特罗在麻醉的豚鼠中也抑制组胺诱导的血浆白蛋白外渗，并抑制具有气道高反应性的犬的变应原诱导的嗜酸性粒细胞流入。这些体外和动物发现与人类的相关性未知。

药效学

心血管效应：健康受试者

在一项针对69位健康受试者的双盲，单剂量，安慰剂和阳性对照交叉试验中评估了QTc间隔延长的可能性。在Bevespi Aerosphere两次吸入和富马酸吡咯酸/福莫特罗/富马酸酯72 / 19.2 mcg的基线校正QTcI中，与安慰剂的最大平均差异（90％置信区间上限）分别为3.1（4.7）ms和7.6（9.2）ms，并且排除了10 ms的临床相关阈值。

还观察到心率的剂量依赖性增加。服用BEVESPI AEROSPHERE和格隆溴铵2次吸入后10分钟内，基线校正后的心率与安慰剂的最大平均差异（上限置信区间的90％）为3.3（4.9）次/分钟和7.6（9.5）次/分钟。富马酸福莫特罗72 / 19.2 mcg。

慢性阻塞性肺疾病

在2周和24周试验中使用24小时动态心电图监测评估了格隆溴铵/富马酸福莫特罗对COPD患者心律的影响。所有治疗均每天两次吸入两次。在为期2周的试验中，动态心电图监测的人群包括58名受试者接受格隆溴铵/福莫特罗富马酸盐18 / 4.8 mcg，58名受试者接受格隆溴铵/福莫特罗18 mcg和60名受试者接受福莫特罗富马酸盐4.8 mcg。在为期24周的试验中，动态心电图监测人群包括Bevespi Aerosphere上的171名受试者，格隆溴铵9 mcg的160名受试者，富马酸福莫特罗4.8 mcg的174名受试者和安慰剂的80名受试者。没有观察到对心律有临床意义的影响。

药代动力学

口服吸入后，格隆溴铵（剂量范围：18至144 mcg）和富马酸福莫特罗（剂量范围：2.4至19.2 mcg）观察到线性药代动力学。

吸收性

Glycopyrrolate: Following inhaled administration of Bevespi Aerosphere in subjects with COPD, C max occurred at 5 minutes. Steady state is expected to be achieved within 2-3 days of repeated dosing of Bevespi Aerosphere and the extent of exposure is approximately 2.3 times higher than after the first dose.

Formoterol Fumarate: Following inhaled administration of Bevespi Aerosphere in subjects with COPD, C max occurred within 20 to 60 minutes. Steady state is expected to be achieved within 2-3 days of repeated dosing with Bevespi Aerosphere and the extent of exposure is approximately 1.5 times higher than after the first dose.

分配

Glycopyrrolate: Population pharmacokinetic analysis showed that estimated Vc/F (volume of the central compartment), and V2/F (volume of the peripheral compartment) are 951 L, and 2019 L, respectively.

Formoterol Fumarate: Population pharmacokinetic analysis showed that estimated Vc/F (volume of the central compartment), and V2/F (volume of the peripheral compartment) are 948 L, and 434 L, respectively. Over the concentration range of 10-500 nmol/L, plasma protein binding of formoterol ranged from 46% to 58%.

代谢

Glycopyrrolate: Based on information from the published literature, metabolism plays a minor role in the overall elimination of glycopyrrolate.

Formoterol Fumarate: The primary metabolism of formoterol is by direct glucuronidation and by O-demethylation followed by conjugation to inactive metabolites. Secondary metabolic pathways include deformylation and sulfate conjugation. CYP2D6 and CYP2C have been identified as being primarily responsible for O-demethylation.

消除

Glycopyrrolate: After IV administration of a 0.2 mg radiolabeled glycopyrrolate, 85% of dose recovered was recovered in urine 48 hours post dose and some of radioactivity was also recovered in bile. The terminal elimination half-life derived via population pharmacokinetics analysis was 11.8 hours.

Formoterol Fumarate: The excretion of formoterol was studied in four healthy subjects following simultaneous administration of radiolabeled formoterol via the oral and IV routes. In that study, 62% of the radiolabeled formoterol was excreted in the urine while 24% was eliminated in the feces. The terminal elimination half-life derived via population pharmacokinetics analysis was 11.8 hours.

特殊人群

Effect of age, sex, race/ethnicity, or body weight:

Population pharmacokinetic analysis showed no evidence of a clinically significant effect of age, sex, race/ethnicity, or body weight on the pharmacokinetics of glycopyrrolate and formoterol.

Hepatic Impairment : Dedicated studies evaluating effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of glycopyrrolate and formoterol were not conducted.

Renal Impairment: Dedicated studies evaluating effect of renal impairment on the pharmacokinetics of glycopyrrolate and formoterol were not conducted. When glycopyrrolate was administered IV in uremic patients undergoing renal transplantation, mean elimination half-life was significantly longer (46.8 minutes) than in healthy patients (18.6 minutes). The mean AUC (10.6 hr-μg/L), mean plasma clearance (0.43 L/hr/kg), and mean 3-hour urine excretion (0.7%) for glycopyrrolate were also significantly different than those of controls (3.73 hr-μg/L, 1.14 L/hr/kg, and 50%, respectively). A population pharmacokinetic analysis using Bevespi Aerosphere showed that formoterol systemic exposure (AUC 0-12 ) in subjects with COPD with moderate renal impairment (45 mL/min creatinine clearance) is expected to be approximately 45% higher compared to subjects with COPD with normal renal function (94 mL/min creatinine clearance).

Drug Interactions

No pharmacokinetic interaction is expected when glycopyrrolate and formoterol fumarate are administered in combination by the inhaled route. Specific drug-drug interaction studies have not been performed with glycopyrrolate or formoterol fumarate.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Bevespi Aerosphere: Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of Bevespi Aerosphere which contains glycopyrrolate and formoterol fumarate. The data described below for the individual components apply to Bevespi Aerosphere.

Glycopyrrolate

Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of inhaled glycopyrrolate or any other formulations of glycopyrrolate.

Glycopyrrolate was not mutagenic in the bacterial reverse mutation assay, the in vitro mammalian cell micronucleus assay in TK6 cells or the in vivo m icronucleus assay in rats.

In reproduction studies in rats, dietary administration of glycopyrrolate resulted in diminished rates of conception in a dose-related manner. Other studies in dogs suggest that this may be due to diminished seminal secretion which is evident at high doses of glycopyrrolate.

Formoterol Fumarate

Long-term studies were conducted in mice using oral administration and rats using inhalation administration to evaluate the carcinogenic potential of formoterol fumarate.

In a 24-month carcinogenicity study in CD-1 mice, formoterol fumarate at oral doses of 0.1 mg/kg and above [approximately 25 times the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID) on a mg/m 2 basis] caused a dose-related increase in the incidence of uterine leiomyomas.

In a 24-month carcinogenicity study in Sprague-Dawley rats, an increased incidence of mesovarian leiomyoma and uterine leiomyosarcoma were observed at the inhaled dose of 130 mcg/kg (approximately 65 times the MRHDID on a mcg/m 2 basis). No tumors were seen at 22 mcg/kg (approximately 10 times the MRHDID on a mcg/m 2 basis).

Other beta-agonist drugs have similarly demonstrated increases in leiomyomas of the genital tract in female rodents. The relevance of these findings to human use is unknown.

Formoterol fumarate was not mutagenic or clastogenic in Ames Salmonella /microsome plate test, mouse lymphoma test, chromosome aberration test in human lymphocytes, and rat micronucleus test.

A reduction in fertility and/or reproductive performance was identified in male rats treated with formoterol at an oral dose of 15 mg/kg (approximately 7600 times the MRHDID on a mg/m 2 basis). In a separate study with male rats treated with an oral dose of 15 mg/kg (approximately 7600 times the MRHDID on a mg/m 2 basis), there were findings of testicular tubular atrophy and spermatic debris in the testes and oligospermia in the epididymides. No such effect was seen at 3 mg/kg (approximately 1500 times the MRHDID on a mg/m 2 basis). No effect on fertility was detected in female rats at doses up to 15 mg/kg (approximately 7600 times the MRHDID on a mg/m 2 basis).

临床研究

The safety and efficacy of Bevespi Aerosphere was evaluated in a clinical development program that included 8 dose-ranging trials and two placebo-controlled lung function trials of 24-weeks duration that included a 28-week extension study to evaluate safety over 1 year. The efficacy of Bevespi Aerosphere is based on the dose ranging trials in 822 subjects with COPD and the 2 placebo-controlled confirmatory trials in 3,705 subjects with COPD.

剂量范围试验

Dose selection for Bevespi Aerosphere for COPD was primarily based on data for the individual components, glycopyrrolate and formoterol fumarate, in COPD patients. Based on the findings from these studies, glycopyrrolate/formoterol fumarate 18/9.6 mcg administered twice-daily was evaluated in the confirmatory COPD trials.

Glycopyrrolate

Dose selection for glycopyrrolate was supported by a 14-day, randomized, double-blind, placebo-controlled, incomplete-block crossover trial evaluating 6 doses of glycopyrrolate (GP MDI 18 to 0.6 mcg) administered twice daily and an open-label active control in 140 subjects with COPD. A dose ordering was observed, with the glycopyrrolate 18 mcg demonstrating larger improvements in FEV 1 over 12 hours compared with glycopyrrolate 9, 4.6, 2.4, 1.2, and 0.6 mcg (Figure 1).

Figure 1 - Mean Change from Baseline in FEV 1 over Time on Day 14 (MITT Population)

The difference from placebo in change from baseline in trough FEV 1 after 14 days for the 18, 9, 4.6, 2.4, 1.2, and 0.6 mcg doses were 97 mL (95% CI: 45, 149), 88 mL (95% CI: 37, 139), 75 mL (95% CI: 24, 125), 84 mL (95% CI: 33, 135), 76 mL (95% CI: 22, 129), and 37 mL (95% CI: -17, 91), respectively. Two additional dose ranging trials (single-dose and 7-day trials) in subjects with COPD demonstrated minimal additional benefit at doses above 18 mcg of glycopyrrolate. The results supported the selection of 18 mcg of glycopyrrolate twice daily in the confirmatory COPD trials.

Evaluations of the appropriate dosing interval for glycopyrrolate were conducted by comparing to open-label ipratropium bromide inhalation aerosol administered four times daily. The results supported the selection of a twice-daily dosing interval for further evaluation in the confirmatory COPD trials.

Formoterol Fumarate

Dose selection for formoterol fumarate was supported by a single-dose, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial evaluating 3 doses of formoterol fumarate (FF MDI 9.6, 4.8, and 2.4 mcg), an open-label active control, and placebo in 34 subjects with COPD. A dose ordering was observed with the formoterol fumarate 9.6 mcg dose demonstrating larger improvements in FEV 1 over 12 hours compared with the lower doses of 4.8 and 2.4 mcg (Figure 2).

Figure 2 - Mean Change from Baseline in FEV 1 over Time on Day 1

The differences in mean change from baseline in normalized FEV 1 AUC 0-12 for formoterol fumarate 9.6, 4.8, and 2.4 mcg compared to placebo were 176 mL (95% CI: 138, 214), 103 (95% CI: 66, 140), and 81 (95% CI: 45, 118), respectively. These results provided support for the selection of 9.6 mcg of formoterol fumarate twice daily in the confirmatory COPD trials.

确认性试验

The clinical development program for Bevespi Aerosphere included two (Trial 1 and Trial 2) 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trials in subjects with moderate to very severe COPD designed to evaluate the efficacy of Bevespi Aerosphere on lung function. The 24-week trials included 3,699 subjects that had a clinical diagnosis of COPD, were between 40 and 80 years of age, had a history of smoking greater than or equal to 10 pack-years, had a post-albuterol FEV 1 less than 80% of predicted normal values, and had a ratio of FEV 1 /FVC of less than 0.7. The majority of patients were male (56%) and Caucasian (91%) with a mean age of 63 years and an average smoking history of 51 pack-years (54% current smokers). During screening, mean post-bronchodilator percent predicted FEV 1 was 51% (range: 19% to 82%) and mean percent reversibility was 20% (range: -32% to 135%).

Trial 1 and Trial 2 evaluated Bevespi Aerosphere (glycopyrrolate/formoterol fumarate) 18 mcg/9.6 mcg, glycopyrrolate 18 mcg, formoterol fumarate 9.6 mcg, and placebo administered twice daily (BID). Trial 1 also included an open-label active control. The primary endpoint was change from baseline in trough FEV 1 at Week 24 compared with placebo, glycopyrrolate 18 mcg BID, and formoterol fumarate 9.6 mcg BID. The comparison of Bevespi Aerosphere with glycopyrrolate 18 mcg and formoterol fumarate 9.6 mcg was assessed to evaluate the contribution of the individual components to Bevespi Aerosphere. In both trials, Bevespi Aerosphere demonstrated a larger increase in mean change from baseline in trough FEV 1 at Week 24 relative to placebo, glycopyrrolate 18 mcg, and formoterol fumarate 9.6 mcg (Table 2).

Table 2 – Least Square (LS) Mean Change from Baseline in Morning Pre-dose Trough
FEV 1 (mL) at Week 24 in Trial 1 and Trial 2 (Intent-to-Treat Population)

With the limited data available, there were consistent improvements in trough FEV 1 with respect to age, sex, degree of airflow limitation, GOLD stage, smoking status, or inhaled corticosteroid use.

In Trials 1 and 2, serial spirometric evaluations were performed throughout the 12-hour dosing interval in a subset of subjects (n=718 and n=585, respectively) at Day 1 and Week 12. Results from Trial 1 are shown in Figure 3. In Trial 2, the results for Bevespi Aerosphere in FEV 1 AUC 0-12h were similar to those observed in Trial 1.

Figure 3 - Mean Change from Baseline in FEV 1 over Time at Day 1 and Week 12 (Trial 1)

第一天

Week 12

In both trials, peak FEV 1 was defined as the maximum FEV 1 recorded within 2 hours after the dose of trial medication. The mean peak FEV 1 improvement from baseline with Bevespi Aerosphere compared with placebo at Week 24 was 291 mL (95% CI: 252, 331) and 267 mL (95% CI: 226, 308) in Trial 1 and Trial 2, respectively. Bevespi Aerosphere demonstrated an onset of bronchodilatory treatment effect at 5 minutes after the first dose based on a mean increase in FEV 1 compared to placebo of 187 mL (95% CI: 168, 205) and 186 mL (95% CI: 164, 207) in Trial 1 and Trial 2, respectively. In both Trial 1 and 2, subjects treated with Bevespi Aerosphere used less daily rescue albuterol compared to subjects treated with placebo.

The St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) was assessed in Trials 1 and 2. In Trial 1, the SGRQ responder rate (defined as an improvement in score of 4 or more as threshold) was 37%, 30%, 35%, and 28% for Bevespi Aerosphere, glycopyrrolate, formoterol fumarate, and placebo, respectively, with odds ratios of 1.4 (95% CI: 1.1, 1.8), 1.1 (95% CI: 0.9, 1.5), and 1.5 (95% CI: 1.1, 2.1), for Bevespi Aerosphere vs. glycopyrrolate, Bevespi Aerosphere vs. formoterol fumarate, and Bevespi Aerosphere vs. placebo, respectively. In Trial 2, the trends were similar, with odds ratios of 1.2 (95% CI: 0.9, 1.6), 1.3 (95% CI: 1.0, 1.7), and 1.3 (95% CI: 0.9, 1.8), for Bevespi Aerosphere vs. glycopyrrolate, Bevespi Aerosphere vs. formoterol fumarate, and Bevespi Aerosphere vs. placebo, respectively.

供应/存储和处理方式

Bevespi Aerosphere Inhalation Aerosol is supplied as a pressurized aluminum canister with an attached dose indicator, a white plastic actuator and mouthpiece, and an orange dust cap. Each 120 inhalation canister has a net fill weight of 10.7 grams (NDC 0310-4600-12) and each 28 inhalation canister (institutional pack) has a net fill weight of 5.9 grams (NDC 0310-4600-39). Each canister is packaged in a foil pouch with desiccant sachet and is placed into a carton. Each carton contains one canister and a Patient Information leaflet.

The Bevespi Aerosphere canister should only be used with the Bevespi Aerosphere actuator, and the Bevespi Aerosphere actuator should not be used with any other inhalation drug product.

The correct amount of medication in each inhalation cannot be assured after the label number of inhalations from the canister have been used, when the dose indicator display window shows zero, even though the canister may not feel completely empty. Be