Bevyxxa的适应症和用法

Bevyxxa可用于预防因急性或中度或严重的活动受限和其他VTE危险因素而发生血栓栓塞并发症的成人急性疾病患者，预防静脉血栓栓塞（VTE） [参见临床研究（14） ] 。

使用限制：

由于尚未研究过人工心脏瓣膜患者中Bevyxxa的安全性和有效性。

Bevyxxa剂量和用法

推荐剂量

Bevyxxa的建议剂量是初始单剂量160毫克，然后每天一次80毫克。每天应与食物一起每天口服。

建议的治疗时间为35至42天。

与P-gp抑制剂一起使用

对于接受或开始伴随P-gp抑制剂的患者，Bevyxxa的推荐剂量为初始单剂量80 mg，然后每天40 mg [见警告和注意事项（5.4） ，药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。建议的治疗时间为35至42天。

严重肾功能不全的患者

对于严重肾功能不全的患者（由Cockcroft-Gault使用实际体重计算得出的CrCl≥15至<30 mL / min），建议的Bevyxxa剂量为初始单剂量80 mg，然后每天40 mg [参见警告和注意事项] （5.3） ，在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ] 。建议的治疗时间为35至42天。

肝功能不全患者

在中度或重度肝功能不全的患者中避免使用Bevyxxa [参见临床药理学（12.3） ] 。轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。

错过剂量

如果在预定时间未服用Bevyxxa，则应在同一天尽快服用。 Bevyxxa剂量不应加倍以弥补错过的剂量。

剂型和优势

胶囊：

• 80毫克（2号尺寸）硬明胶胶囊的外壳为浅灰色，黑色为80，蓝色为帽，白色为PTLA。
• 40毫克（4号）硬明胶胶囊的外壳为浅灰色，黑色为40胶囊，浅蓝色为PTLA，白色为胶囊。

禁忌症

Bevyxxa禁用于以下患者：

• 活动性病理性出血[请参阅警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ]
• 对贝曲西班的严重超敏反应[见不良反应（6.1） ]。

警告和注意事项

出血风险

Bevyxxa会增加出血的风险，并可能导致严重甚至潜在的致命性出血。及时评估失血的任何体征或症状[见不良反应（6.1） ] 。

伴随使用影响止血的药物会增加出血的风险。这些药物包括阿司匹林和其他抗血小板药，其他抗凝剂，肝素，血栓溶解剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和非甾体抗炎药（NSAIDs） [请参阅药物相互作用（7.3） ] 。

告知患者失血的体征和症状，并立即报告并寻求紧急护理。立即评估失血的任何体征或症状，并考虑是否需要补血。在活动性病理性出血患者中停用Bevyxxa。

没有确定的逆转Bevyxxa抗凝作用的方法，可以预期在最后一次服药后至少持续72小时。血液透析能否去除Bevyxxa尚不清楚。预计硫酸鱼精蛋白，维生素K和氨甲环酸不会逆转Bevyxxa的抗凝活性。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺

当采用神经麻醉（脊髓/硬膜外麻醉）或脊柱/硬膜外穿刺时，用抗血栓药治疗以预防血栓栓塞并发症的患者有发展硬膜外或脊髓血肿的风险，这可能导致长期或永久性麻痹。

在最后一次服用Bevyxxa后72小时内，请勿移除硬膜外导管。拔除导管后5小时内，请勿再服用下一剂Bevyxxa。如果发生外伤性穿刺，请将Bevyxxa的给药延迟72小时。

经常监测患者的神经功能障碍的体征和症状（例如，腿部麻木或无力，肠或膀胱功能障碍）。如果发现神经功能受损，则必须进行紧急诊断和治疗。在进行神经干预之前，应考虑抗凝患者或接受抗凝治疗以预防血栓形成的患者的潜在获益与风险之间的关系。

用于严重肾功能不全的患者

严重肾功能不全（使用实际体重由Cockcroft-Gault计算得出的CrCl≥15至<30 mL / min）的患者服用Bevyxxa可能会增加出血事件的风险。减少Bevyxxa的剂量，密切监测患者，并立即评估这些患者的失血迹象或症状[请参阅剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.6） ） ，临床药理学（12.3） ] 。

在患者中同时使用P-gp抑制剂

伴有Bevyxxa的P-gp抑制剂患者可能会增加出血风险。在接受或开始使用P-gp抑制剂的患者中减少Bevyxxa的剂量。密切监视患者并立即评估这些患者的失血迹象或症状[请参阅剂量和给药方法（2.2） ，警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6.1） ，药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

避免在伴有P-gp抑制剂的严重肾功能不全患者中使用Bevyxxa [见警告和注意事项（5.3） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 出血的风险[见警告和注意事项（5.1 ， 5.3 ， 5.4） ]。
• 脊柱/硬膜外麻醉或穿刺[见盒装警告和警告及注意事项（5.2） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在延长的Betrixaban急性医学疾病预防（APEX）研究中评估了Bevyxxa的安全性[参见临床研究（14） ] ，其中3,716例接受Bevyxxa治疗的患者中位期为36天，而3,716例接受依诺肝素治疗的患者中位数为9天。对两个治疗组的患者进行长达77天的安全性随访，包括出血事件。

随机分配给Bevyxxa手臂的患者在第1天口服Bevyxxa 160 mg，然后每天80 mg一次，持续35至42天，每天一次依诺肝素皮下安慰剂，持续6至14天。随机分配到依诺肝素组的患者每天皮下注射一次依诺肝素40 mg，持续6至14天，每天口服一次Bevyxxa安慰剂，持续35至42天。

严重肾功能不全（肌酐清除率≥15并且<30 mL / min）的患者接受相应剂量的研究药物（Bevyxxa 80 mg负荷剂量，然后每天40 mg一次或依诺肝素20 mg每天一次）以及相应的安慰剂。

服用伴随P-gp抑制剂的患者接受Bevyxxa 80毫克负荷剂量，然后每天一次40毫克或依诺肝素40毫克皮下每天一次，持续6至14天以及相应的安慰剂。

出血

Bevyxxa最常见的不良反应与出血有关（> 5％），其中大出血发生在不到1％的患者中（见表1 ）。

总体而言，接受Bevyxxa治疗的患者中有54％经历了至少一种不良反应，而依诺肝素则为52％。 Bevyxxa（18％）和依诺肝素（17％）之间报告严重不良反应的患者发生率相似。在APEX试验中，中止治疗的最常见原因是出血，Bevyxxa的发生率为2.4％，而依诺肝素的发生率为1.2％。

APEX的主要和次要安全性结局是与出血有关的事件。

表1显示了总体安全人群中主要和临床相关的非主要（CRNM）出血事件的摘要。大多数CRNM事件（86％）的严重程度为轻度至中度，大多数（62％）不需要医疗干预。

在Bevyxxa和依诺肝素治疗组中，致命性出血的发生率相同（每组1个）。

表2和表3汇总了主要和CRNM出血事件的剂量汇总。

表4显示了≥2％的患者中最常见的不良反应。

其他不良反应

过敏反应：1名患者发生了中度过敏的严重不良反应

药物相互作用

P-gp抑制剂

贝曲沙班是P-gp的底物，同时使用P-gp抑制剂（例如胺碘酮，阿奇霉素，维拉帕米，酮康唑，克拉霉素）会增加贝曲沙班的暴露[见临床药理学（12.3） ]。

减少接受或开始伴随使用P-gp抑制剂的患者的Bevyxxa剂量[请参阅剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.4） ，临床药理学（12.3） ]。

P-gp的诱导物

Bevyxxa与P-gp诱导剂（例如卡马西平，苯妥英钠，利福平，圣约翰草）的共同给药可能导致贝曲西班的全身暴露及其药效学作用降低。因此，在接受P-gp诱导剂的患者中避免使用Bevyxxa。

抗凝剂，抗血小板药和溶栓药

抗凝剂，抗血小板药物和溶栓剂的共同给药可能会增加出血的风险。如果同时使用抗凝剂，阿司匹林，其他血小板凝集抑制剂和/或NSAID进行治疗，请立即评估失血的任何体征或症状[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无孕妇使用Bevyxxa的数据，但治疗可能会增加怀孕和分娩期间出血的风险（请参阅临床注意事项） 。在器官形成期间，在大鼠和兔子的生殖和发育毒理学研究中对贝曲西班进行了研究，暴露量高达建议的每日80 mg临床剂量的44倍。尽管贝曲西班与动物的不良胎儿发育结果无关，但在这些研究中确定了母体毒性（即出血） （参见数据） 。仅在潜在利益大于对母亲和胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用Bevyxxa。

无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生期间，在怀孕的大鼠和兔子中进行了胚胎-胎儿发育研究。在大鼠中，以200 mg / kg /天的剂量口服贝曲沙班，或以AUC为基础的人剂量80 mg /天的44倍时，未观察到不利的胚胎胎儿或致畸作用。在兔子中，以AUC计，剂量最高为45 mg / kg /天时，未观察到不利的胚胎胎儿或致畸作用，是剂量为80 mg /天时人暴露的35倍。由于母体毒性过大，最高剂量为150 mg / kg / day的怀孕兔子被提前终止。验尸后，以150 mg / kg的剂量观察到早期和/或晚期吸收和胎儿死亡，这可能与在包括生殖道在内的各种器官中观察到的出血有关。

在大鼠产前和产后发育研究中，贝曲西班在器官发生期间和哺乳第20天以最高200 mg / kg /天的剂量口服。以200 mg / kg /天的剂量观察到母体毒性（包括体重增加和食物消耗减少以及红色/棕色的阴道周质），这是基于AUC时人暴露的约44倍。在母体剂量高达200 mg / kg /天的情况下，贝曲西班对F1代的性成熟，生殖性能和行为发育没有不利影响。

临床注意事项

母体不良反应

治疗可能会增加怀孕和分娩期间出血的风险。考虑在这种情况下使用Bevyxxa会有出血和中风的风险。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中贝曲沙班或其代谢产物的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对乳汁产生的影响，尚无可用数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Bevyxxa的临床需求以及Bevyxxa或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在APEX临床研究的患者总数中，有90％为65岁及以上，而68.6％为75岁以上。在老年和年轻患者之间，没有观察到安全性或有效性的临床显着差异。

肾功能不全

严重肾功能不全的患者（Cockcroft-Gault使用实际体重计算出的CrCl≥15至<30 mL / min）可能会增加出血事件的风险。减少严重肾功能不全患者的Bevyxxa剂量。密切监视患者，并迅速评估这些患者的失血迹象或症状[请参阅剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.3） ，临床药理学（12.3） ]。对于轻度或中度肾功能不全（CrCl> 30 mL / min，由Cockcroft-Gault使用实际体重计算），无需调整剂量。

肝功能不全

在一项药代动力学研究中，与肝功能正常的受试者相比，在轻度肝功能不全的受试者中，AUC升高了30％。轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。

与肝功能正常的受试者相比，中度肝功能不全的受试者的AUC升高了57％。未评估Bevyxxa在严重肝功能不全患者中的安全性或PK [请参见临床药理学（12.3） ] 。在中度和重度肝功能不全或任何伴有凝血病的肝病患者中避免使用Bevyxxa [参见临床药理学（12.3） ] 。

过量

过量服用Bevyxxa会增加出血的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

没有针对Bevyxxa的特定冲销代理。没有接受贝曲沙班治疗的患者进行血液透析的经验。预计硫酸鱼精蛋白，维生素K和氨甲环酸不会逆转贝曲沙班的抗凝活性。

Bevyxxa说明

Betrixaban是一种Xa因子（FXa）抑制剂，在化学上被称为N-（5-氯吡啶-2-基）-2- [4-（N，N-二甲基氨基甲酰基）-苯甲酰氨基] -5-甲氧基苯甲酰胺盐。贝曲沙班马来酸酯的分子式为C 27 H 26 ClN 5 O 7 ，其分子量为567.98。马来酸贝曲西班具有以下结构式：

Bevyxxa胶囊的口服剂量为80 mg和40 mg贝曲沙班，分别相当于50.28 mg和100.56 mg马来酸贝曲沙班。每个Bevyxxa胶囊均包含以下非活性成分：硬明胶胶囊中的交联羧甲基纤维素钠，葡萄糖一水合物，硬脂酸镁。

Bevyxxa-临床药理学

作用机理

贝曲沙班是一种口服FXa抑制剂，可选择性阻断FXa的活性位点，并且不需要辅助因子（例如抗凝血酶III）即可发挥作用。贝曲西班抑制游离FXa和凝血酶原活性。通过直接抑制FXa，贝曲沙班减少了凝血酶的产生（TG）。贝曲沙班对血小板聚集没有直接影响。

药效学

贝曲沙班对FXa的抑制作用会在临床相关浓度下抑制凝血酶的产生，而凝血酶的最大抑制作用与贝曲沙班浓度峰值的时间一致。

心脏电生理学

在一项评估贝曲西班对QT间隔的影响的研究中，观察到了QTc间隔的浓度依赖性增加。根据观察到的浓度-QTc关系，预计80 mg贝曲沙班的平均（最高95％CI）QTc延长为4 ms（5 ms），暴露的4.7倍增加为13 ms（16 ms） [请参见临床药理学] （（12.3） ] 。

药代动力学

在预期的治疗剂量范围内，单次递增剂量研究的剂量增加两倍，导致暴露量增加三倍。重复给药后观察到贝曲沙班暴露增加了两倍，达到稳态的时间为6天（无初始负荷剂量）。

吸收性

贝曲沙班80 mg的口服生物利用度为34％，峰值浓度在3-4小时内出现。贝曲沙班也是P-gp的底物。

食物的作用

当低脂（900卡路里，脂肪含量为20％）或高脂（900卡路里，脂肪含量为60％）时，与禁食状态相比，C max和AUC降低了70％和61％低脂分别为50％和48％。进餐后长达6小时，可以观察到食物对贝曲西班PK的影响。

分配

表观分布体积为32 L / kg。体外血浆蛋白结合率为60％。

消除

贝曲沙班的有效半衰期为19到27小时。

代谢

不变的贝曲西班是人体血浆中的主要成分。由CYP独立水解形成的两种非活性主要代谢产物构成血浆中的其他成分，占循环中与药物相关物质的15％至18％。少于1％的次要代谢物可通过以下CYP酶代谢而形成：1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6和3A4。

排泄

口服放射性标记的贝曲西班后，大约85％的化合物在粪便中回收，而11％在尿液中回收。在一项静脉注射贝曲沙班的研究中，观察到尿液中贝曲沙班的中位值为吸收剂量的17.8％。

特定人群

男性和女性患者

男性和女性之间未观察到贝曲西班药代动力学的临床显着变化。

肾功能不全的患者

在一个专门的肾损害研究平均AUC 0-24在第8天增加了1.89，2.27和2.63温和倍（EGFR MDRD≥60至<90毫升/分钟/1.73米2），中度（EGFR MDRD≥30至与健康志愿者相比，分别<60 mL / min / 1.73 m 2 ）和重度（eGFR MDRD≥15至<30 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全的患者[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

肝功能不全患者

在具有不同程度肝功能不全的健康受试者（即正常，轻度和中度受试者）中评估了单剂量Bevyxxa（80毫克）的安全性和药代动力学。与具有正常肝功能的受试者相比，对于轻度肝功能不全的受试者，通过C max和AUC0 -∞测得的最大和总贝曲西班暴露分别高约60％和30％。与具有正常肝功能的受试者相比，中度肝功能不全受试者的贝曲西班C max和AUC0 -∞分别高119％和57％。没有对严重肝功能不全的患者进行研究[参见在特定人群中的使用（8.7） ] 。

药物相互作用研究

根据药物相互作用研究，共同给药的药物对贝曲沙班暴露的药代动力学的影响总结在图1中。

图1：共同给药药物对贝曲西班药代动力学的影响

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行贝曲沙班致癌性研究。

贝曲沙班在细菌中没有致突变性（Ames-Test），在中国仓鼠卵巢细胞中也没有致突变性，或者在体内大鼠微核试验中没有致突变性。

在一项评估生育能力和着床早期胚胎发育的研究中，对雄性和雌性大鼠口服口服贝曲沙班。没有证据表明，高达150 mg / kg /天的贝曲西班对男性或女性的生育能力，生殖能力或胚胎-胎儿生存能力有不利影响。

临床研究

Bevyxxa有效性的临床证据来自APEX临床试验[NCT01583218]。 APEX是一项随机，双盲，多国研究，比较了延长期的Bevyxxa（35至42天）和短期的依诺肝素（6至14天）在预防住院的，有医病的急性静脉血栓形成事件（VTE）中的作用VTE的危险因素。

符合条件的患者包括至少40岁，因急性内科疾病而住院，因中度或重度不动而有静脉血栓栓塞风险的成年人，并且还有其他导致静脉血栓栓塞的危险因素（如下所述）。预期住院时间至少为3天，预期患者将至少24小时被中度或重度固定。住院的原因包括心力衰竭，呼吸衰竭，传染病，风湿病或缺血性中风。在研究开始时，合格患者必须具有以下VTE附加危险因素之一：

1. ≥75岁，
2. 60至74岁，D-二聚体≥2 ULN，或
3. D-二聚体≥2 ULN，有VTE或癌症病史，年龄40-59岁。

共有7,513名患者按1：1随机分配至：

• Bevyxxa手臂（Bevyxxa在第1天口服160毫克，然后每天80毫克，持续35至42天，依诺肝素皮下安慰剂，每天一次，持续6至14天），
  要么
• 依诺肝素臂（依诺肝素40 mg，每天皮下注射一次，持续6至14天，Bevyxxa安慰剂，每天口服一次，持续35至42天）。

严重肾功能不全（肌酐清除率≥15并且<30 mL / min）的患者接受相应剂量的研究药物（Bevyxxa 80 mg负荷剂量，然后每天40 mg一次或依诺肝素20 mg每天一次）以及相应的安慰剂。

服用伴随P-gp抑制剂的患者接受Bevyxxa 80毫克负荷剂量，然后每天一次40毫克或依诺肝素40毫克皮下每天一次，持续6至14天以及相应的安慰剂。

治疗组之间基线特征平衡。人口是55％的女性，93％的白人，2％的黑人，0.2％的亚裔以及5％的其他人口。住院期间最普遍的急性内科疾病是急性代偿性心力衰竭（45％），其次是无感染性休克的急性感染（29％），急性呼吸衰竭（12％），急性缺血性中风（11％）和急性风湿病（ 3％）。平均年龄分别为76.4岁和77岁，其中68％≥75岁的患者，97％的患者在研究开始时被严格固定，而62％的D-二聚体≥2×ULN。

在进行APEX研究（入组35％后）时，对研究进行了修改，以确保年龄≥75岁或D-二聚体值≥2×ULN的患者入组。 APEX试验排除了需要长时间抗凝治疗（例如并发VTE，心房纤颤，心脏瓣膜假体），出血风险增加，肝功能不全，接受双重抗血小板治疗的患者，或同时患有严重肾功能不全的患者（ CrCl 15-29 ml / min），并要求同时使用P-gp抑制剂。

Bevyxxa的疗效是基于直至第35天就诊时发生的以下任何事件的综合结果：

• 无症状的近端深静脉血栓形成（DVT）（通过超声检测），
• 有症状的近端或远端DVT，
• 非致命性肺栓塞（PE），或
• 与VTE相关的死亡。

基于改良的意向性治疗（mITT）人群进行功效分析。 mITT人群由所有服用了至少一剂研究药物并具有一种或多种主要或次要疗效结局成分的随访评估数据的患者组成。共有7,441名患者（bevyxxa为N = 3,721，依诺肝素为N = 3,720）被纳入了mITT人群。

下表5提供了APEX试验的功效结果。

对于基线时D-二聚体≥2 ULN的患者，Bevyxxa组的事件发生率为5.7％，而依诺肝素组的发生率为7.2％（相对风险= 0.79，95％CI [0.63，0.98]）。

对于基线时或年龄≥75岁时D-二聚体≥2 ULN的患者，Bevyxxa组的发生率为4.7％，依诺肝素组的发生率为6.0％（相对危险度= 0.78，95％CI [0.64，0.96]） 。

下表6中显示了随机分组到mITT人群中的80 mg Bevyxxa剂量组中的受试者的主要功效分析结果。

随机分配接受40 mg Bevyxxa（患有严重肾功能不全或接受P-gp抑制剂的患者）的VTE率与依诺肝素组相似（6至14天，随后使用安慰剂），见表7。

供应/存储和处理方式

供应方式

Bevyxxa 40毫克（4号胶囊）胶囊具有浅灰色的身体，黑色印有40颗，浅蓝色的帽子是PTLA印有白色。

• 100瓶（NDC 69853-0202-1）

Bevyxxa 80毫克（2号胶囊）胶囊具有浅灰色的身体，黑色印有80粒，蓝色的盖子是白色印有PTLA。

• 100瓶（NDC 69853-0201-1）

储存和处理

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）;允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

出血风险

劝告患者止血可能需要比平时更长的时间，并且在使用Bevyxxa治疗时可能更容易瘀伤或流血。指导患者向医生报告任何异常出血情况[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

指示患者在计划任何手术，医疗或牙科程序之前以及在任何新的治疗措施之前，告诉他们的医生和牙医他们正在服用Bevyxxa和/或已知会影响出血的任何其他产品（包括非处方产品，例如阿司匹林或NSAID）。服用了毒品[见警告和注意事项（ 5.1，5.4） ] 。

用于严重肾功能不全的患者

劝告患者，患有严重肾脏问题（严重肾功能不全）的人出血的风险较高[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

脊髓/硬膜外血肿

建议进行神经麻醉或穿刺的患者注意脊柱或硬膜外血肿的症状和体征，例如腿部麻木或无力，肠或膀胱功能障碍[见警告和注意事项（5.2） ] 。如果出现这些症状中的任何一种，则指示患者立即联系医生。

怀孕和哺乳

建议女性患者在使用Bevyxxa治疗期间是否怀孕或计划怀孕或正在母乳喂养或打算母乳喂养告知医生[请参见在特定人群中使用（8.1，8.2 ） ] 。

如何服用Bevyxxa

Instruct patients to take Bevyxxa with food, and instruct patients on what to do if a dose is missed [see Dosage and Administration (2.1 , 2.5) ] .

制造用于：

Portola Pharmaceuticals, Inc.

South San Francisco, California 94080, USA

BTX-US-V.1.5