Eliquis的适应症和用法

降低非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞风险

Eliquis®（阿哌沙班）表示，以减少中风和全身性栓塞的患者非瓣膜性房颤的风险。

髋或膝关节置换手术后深静脉血栓的预防

Eliquis用于预防深静脉血栓形成（DVT），可能会在接受髋或膝关节置换手术的患者中导致肺栓塞（PE）。

深静脉血栓形成的治疗

Eliquis适用于DVT的治疗。

肺栓塞的治疗

Eliquis适用于PE的治疗。

降低DVT和PE复发的风险

Eliquis可以降低初始治疗后复发DVT和PE的风险。

Eliquis剂量和给药

推荐剂量

对于大多数患者，Eliquis的推荐剂量为每天两次口服5 mg。

具有以下至少两个特征的患者中，Eliquis的推荐剂量为每天两次2.5 mg：

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年龄≥80岁

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体重≤60公斤

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血清肌酐≥1.5mg / dL

推荐的Eliquis剂量为2.5 mg，每天口服两次。初始剂量应在手术后12至24小时服用。

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在接受髋关节置换手术的患者中，建议的治疗时间为35天。

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在进行膝关节置换手术的患者中，建议的治疗时间为12天。

在治疗的前7天，Eliquis的推荐剂量为每天两次口服10 mg。 7天后，建议剂量为每天两次口服5 mg。

Eliquis的推荐剂量为DVT或PE至少治疗6个月后每天口服两次，每次2.5 mg [参见临床研究（14.3） ] 。

错过剂量

如果未在预定时间服用Eliquis，应在同一天尽快服用该剂量，并应恢复每天两次。剂量不应加倍以弥补错过的剂量。

暂时中断手术及其他干预措施

选择性手术或侵入性手术前至少48小时应停止服用Eliquis，否则有中度或高风险的不可接受或临床上明显的出血。 Eliquis应该在择期手术或侵入性手术前至少24小时停药，出血风险低或出血位置不严重且易于控制。停止Eliquis后24至48小时内以及干预之前通常不需要桥接抗凝治疗。建立足够的止血后，应在手术或其他程序后重新开始Eliquis。

从或转换为Eliquis

从华法林转换为Eliquis：当国际标准化比率（INR）低于2.0时，应停止使用华法林并开始Eliquis。

从Eliquis转换为华法林： Eliquis影响INR，因此在向华法林过渡期间的初始INR测量可能无法用于确定适当的华法林剂量。一种方法是停止服用Eliquis，并在服用下一剂Eliquis时开始胃肠外抗凝药和华法林，当INR达到可接受范围时，停用胃肠外抗凝剂。

从Eliquis转换为华法林以外的抗凝剂（口服或肠胃外）：在下一次服用Eliquis的通常时间，停用Eliquis并开始服用除华法林以外的新抗凝剂。

从华法林以外的抗凝剂（口服或肠胃外）切换至Eliquis：停用华法林以外的抗凝剂，并在通常的下一时间服用华法林以外的抗凝剂开始服用Eliquis。

CYP3A4和P-糖蛋白的强双重抑制剂

对于每天两次接受5 mg或10 mg剂量的Eliquis的患者，当Eliquis与细胞色素P450 3A4（CYP3A4）和P-糖蛋白（P-gp）的强双重抑制剂共同给药时，将剂量降低50％酮康唑，伊曲康唑，利托那韦，克拉霉素） [请参见临床药理学（12.3） ] 。

在已经每天服用两次2.5 mg的患者中，避免将Eliquis与CYP3A4和P-gp的强双重抑制剂共同给药[见药物相互作用（7.1） ] 。

管理选项

对于无法吞咽整片药片的患者，可将5 mg和2.5 mg Eliquis药片压碎并悬浮于水中，5％葡萄糖水（D5W）或苹果汁中，或与苹果酱混合后立即口服[见临床药理学（（12.3） ] 。或者，可以将Eliquis片剂压碎并悬浮在60 mL的水或D5W中，然后迅速通过鼻胃管输送[见临床药理学（12.3） ] 。

压碎的Eliquis片剂在水，D5W，苹果汁和苹果酱中稳定长达4小时。

剂型和优势

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2.5毫克黄色，圆形，双凸膜包衣片剂，一侧凹陷有“ 893”，另一侧凹陷了“2½”。

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5毫克，粉红色，椭圆形，双凸薄膜衣片，一侧凹陷有“ 894”，另一侧凹陷了“ 5”。

禁忌症

患有以下疾病的患者禁用Eliquis：

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活动性病理性出血[请参阅警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1） ]

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对Eliquis的严重超敏反应（例如过敏反应） [请参阅不良反应（6.1） ]

警告和注意事项

提前停药后血栓事件风险增加

在没有足够的替代抗凝药物的情况下，任何口服抗凝药物（包括Eliquis）的过早停用都会增加血栓形成事件的风险。在心房颤动患者的临床试验中，从Eliquis过渡至华法林的过程中观察到中风发生率增加。如果Eliquis因病理性出血或疗程结束以外的其他原因停药，请考虑用另一种抗凝剂覆盖[见剂量和用法（2.4）和临床研究（14.1） ] 。

流血的

li虫会增加出血的风险，并可能导致严重的，可能致命的出血[参见剂量和用法（2.1）和不良反应（6.1） ] 。

伴随使用影响止血的药物会增加出血的风险。这些药物包括阿司匹林和其他抗血小板药，其他抗凝剂，肝素，血栓溶解剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和非甾体抗炎药（NSAIDs） [请参阅药物相互作用（7.3） ] 。

告知患者失血的体征和症状，并立即报告或去急诊室。患有活动性病理性出血的患者停药。

目前尚无针对Eliquis的特定解毒剂，也没有确定的方法可以逆转服用Eliquis的患者的出血。可以预期，Eliquis的药效学作用将在最后一次给药后持续至少24小时，即大约两个药物的半衰期。可以考虑使用促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物浓缩物（PCC），活化的凝血酶原复合物浓缩物或重组凝血因子VIIa，但尚未在临床研究中进行评估[参见临床药理学（12.2） ] 。当使用PCC时，使用凝血试验（PT，INR或aPTT）或抗Xa因子（FXa）活性监测阿哌沙班的抗凝作用是无用的，因此不建议使用。活化的口服木炭减少了阿哌沙班的吸收，从而降低了阿哌沙班的血浆浓度[见剂量过量（10） ] 。

血液透析似乎对阿哌沙班暴露没有实质性影响[见临床药理学（12.3） ] 。硫酸鱼精蛋白和维生素K预计不会影响阿哌沙班的抗凝活性。在接受阿哌沙班的患者中没有抗纤溶剂（氨甲环酸，氨基己酸）的经验。在接受阿哌沙班的患者中，没有全身止血药（去氨加压素和抑肽酶）的经验，并且预期它们不会作为逆转剂有效。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺

当采用神经麻醉（脊髓/硬膜外麻醉）或脊柱/硬膜外穿刺时，用抗血栓药治疗以预防血栓栓塞并发症的患者有发展硬膜外或脊髓血肿的风险，这可能导致长期或永久性麻痹。

这些事件的风险可能因术后留置硬膜外导管或同时使用影响止血的药品而增加。在最后一次服用Eliquis后24小时内，不应移除留置的硬膜外或鞘内导管。下一次剂量的Eliquis不应早于拔出导管后5小时使用。外伤性或反复硬膜外或脊柱穿刺也可能增加风险。如果发生外伤性穿刺，请延迟48小时服用Eliquis。

经常监测患者的神经功能障碍的体征和症状（例如，腿部麻木或虚弱，肠或膀胱功能障碍）。如果发现神经功能受损，则必须进行紧急诊断和治疗。在进行神经介入治疗之前，医生应考虑抗凝患者或接受抗凝治疗的患者的潜在获益与风险。

人工心脏瓣膜患者

Eliquis的安全性和有效性尚未在人工瓣膜患者中进行研究。因此，不建议在这些患者中使用Eliquis。

血流动力学不稳定的患者或需要溶栓或肺栓塞切除术的患者的急性PE

不建议使用Eliquis替代普通肝素，以代替那些出现血液动力学不稳定或可能接受溶栓或肺栓塞切除术的PE患者进行初始治疗。

不良反应

下列严重不良反应将在处方信息的其他部分中详细讨论。

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提前终止后血栓事件的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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脊髓/硬膜外麻醉或穿刺[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在ARISTOTLE和AVERROES研究中评估了Eliquis的安全性[参见临床研究（14） ] ，包括11,284例每天两次暴露于5 mg Eliquis的患者和602例每天两次暴露于Eliquis 2.5 mg的患者。在两项研究中，9375名患者的Eliquis暴露持续时间≥12个月，3369名患者的≥24月。在ARISTOTLE中，平均暴露时间为89周（> 15,000患者-年）。在AVERROES中，平均暴露时间约为59周（> 3000患者-年）。

在两项研究中，中止治疗的最常见原因是与出血有关的不良反应。在ARISTOTLE中，分别用Eliquis和华法林治疗的患者分别占1.7％和2.5％，在AVERROES中分别占Eliquis和阿司匹林的1.5％和1.3％。

非门房性心律失常和AVERROES患者的出血

表1和表2列出了治疗期间发生大出血的患者人数以及ARISTOTLE和AVERROES的出血率（每100名患者-年发生至少一次出血事件的受试者百分比）。

*每个子类别内的出血事件对每个受试者计数一次，但受试者可能对多个终点产生了事件。在治疗期间或停止研究治疗的两天内（治疗期间）对出血事件进行计数。
†定义为临床上明显的出血并伴有以下一种或多种情况：血红蛋白降低≥2 g / dL，输注2个或更多单位的堆积红细胞，关键部位出血：颅内，脊柱内，眼内，心包，关节内，肌内腔室综合征，腹膜后或致命结果。
‡颅内出血包括脑内，脑室内，硬膜下和蛛网膜下腔出血。判定任何类型的出血性中风并计为颅内大出血。
§与第14节中介绍的ITT分析相比，基于安全人群的在职分析。
¶胃肠道出血包括上消化道，下消化道和直肠出血。
**致命性出血是经判断的死亡，其主要死亡原因是在治疗期间颅内出血或非颅内出血。

在ARISTOTLE中，大多数主要亚组的主要出血结果总体上是一致的，包括年龄，体重，CHADS 2评分（从0到6的等级用于估计中风的风险，较高的分数表示较高的风险），先前使用过的华法林，地域区域和阿司匹林随机使用（图1）。接受阿哌沙班治疗的糖尿病患者的出血（每年3.0％）比没有糖尿病的患者（每年1.9％）多。

图1：根据基线特征的主要出血危险比– ARISTOTLE研究

注意：上图显示了各个子组中的效果，所有这些都是基线特征，并且所有这些都是预先指定的（如果不是分组的话）。显示的95％置信度限制未考虑进行的比较次数，也未反映针对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。组之间的表观同质性或异质性不应被过度解释。

其他不良反应

据报道，接受Eliquis的患者不到1％，出现超敏反应（包括皮疹等药物超敏反应，以及过敏性浮肿等过敏反应）。

在1期II期和3期III期研究中评估了Eliquis的安全性，其中包括5924例每天两次暴露于Eliquis 2.5 mg的患者接受了下肢骨科整形外科手术（髋关节置换术或膝关节置换术），治疗时间长达38天。

总共有11％的患者每天两次接受2.5 mg Eliquis的治疗后出现不良反应。

表3中显示了III期研究在治疗期间的出血结果。从第一剂双盲研究药物开始，对每项研究均进行了出血评估。

表1列出了II期1期研究和3期III期研究中≥1％接受髋关节或膝关节置换手术的患者的不良反应。

在接受阿哌沙班治疗的接受髋关节或膝关节置换手术的患者中，较不常见的不良反应发生率≥0.1％至<1％：

血液和淋巴系统疾病：血小板减少症（包括血小板数减少）

血管疾病：低血压（包括程序性低血压）

呼吸，胸和纵隔疾病：鼻出血

胃肠道疾病：胃肠道出血（包括呕血和黑便），便血

肝胆疾病：肝功能检查异常，血碱性磷酸酶升高，血胆红素升高

肾和泌尿系统疾病：血尿（包括各自的实验室参数）

伤害，中毒和手术并发症：伤口分泌物，切开部位出血（包括切开部位血肿），手术出血

在接受阿哌沙班治疗的接受髋关节或膝关节置换术的患者中，较少见的不良反应发生率<0.1％：

牙龈出血，咯血，超敏反应，肌肉出血，眼部出血（包括结膜出血），直肠出血

在AMPLIFY和AMPLIFY-EXT研究中已经评估了Eliquis的安全性，包括2676例每天两次暴露于10 mg Eliquis的患者，3359例每天两次暴露于5 mg Eliquis的患者和840例每天两次暴露于Eliquis 2.5 mg的患者。

常见的不良反应（≥1％）为牙龈出血，鼻epi，挫伤，血尿，直肠出血，血肿，月经过多和咯血。

功放研究

在AMPLIFY研究中，Eliquis的平均暴露时间为154天，而依诺肝素/华法林的平均暴露时间为152天。与依洛帕林/华法林治疗的661例患者（24.6％）相比，在417例（15.6％）的Eliquis治疗患者中发生了与出血相关的不良反应。在AMPLIFY研究中，接受Eliquis治疗的患者因出血事件导致的停药率为0.7％，而接受依诺肝素/华法林治疗的患者为1.7％。

在AMPLIFY研究中，在重大出血的主要安全性终点中，Eliquis在统计学上优于依诺肝素/华法林（相对危险度0.31，95％CI [0.17，0.55]，P值<0.0001）。

表5总结了AMPLIFY研究的出血结果。

表6列出了AMPLIFY研究中≥1％的患者发生的不良反应。

AMPLIFY-EXT研究

在AMPLIFY-EXT研究中，Eliquis的平均暴露时间约为330天，安慰剂的平均暴露时间为312天。与出血相关的不良反应发生在219（13.3％）接受Eliquis治疗的患者中，而接受安慰剂治疗的患者为72（8.7％）。在Eliquis治疗的患者中，因出血事件引起的停药率约为1％，而在AMPLIFY-EXT研究中，安慰剂组的患者为0.4％。

表7总结了AMPLIFY-EXT研究的出血结果。

表8列出了AMPLIFY-EXT研究中≥1％的患者发生的不良反应。

其他不良反应

在AMPLIFY或AMPLIFY-EXT研究中，接受Eliquis治疗的患者发生的不常见不良反应的发生频率≥0.1％至<1％：

血液和淋巴系统异常：出血性贫血

胃肠道疾病：便血，痔疮出血，胃肠道出血，呕血，黑便，肛门出血

损伤，中毒和手术并发症：伤口出血，手术后出血，外伤性血肿，眶周血肿

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉出血

生殖系统和乳房疾病：阴道出血，子宫出血，月经过多，生殖器出血

血管疾病：出血

皮肤和皮下组织疾病：瘀斑，皮肤出血，瘀斑

眼疾：结膜出血，视网膜出血，眼出血

检查：存在血尿，隐血阳性，隐血，红细胞尿阳性

一般疾病和给药部位疾病：注射部位血肿，血管穿刺部位血肿

药物相互作用

Apixaban是CYP3A4和P-gp的底物。 CYP3A4和P-gp抑制剂会增加对apixaban的暴露并增加出血的风险。 CYP3A4和P-gp的诱导剂会减少对apixaban的暴露并增加中风和其他血栓栓塞事件的风险。

CYP3A4和P-gp的强双重抑制剂

对于每天两次两次接受5 mg或10 mg Eliquis的患者，与强效CYP3A4和P-gp双重抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦或克拉霉素）的药物合用时，Eliquis的剂量应减少50％ [参见剂量和用法（2.5）和临床药理学（12.3） ] 。

对于每天两次接受2.5 mg剂量的Eliquis的患者，避免与CYP3A4和P-gp的强双重抑制剂共同给药[见剂量和给药方法（2.5）和临床药理学（12.3） ] 。

CYP3A4和P-gp的强双重诱导剂

避免将Eliquis与CYP3A4和P-gp的强双重诱导剂（例如，利福平，卡马西平，苯妥英钠，圣约翰草）同时使用，因为此类药物会减少对apixaban的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。

抗凝剂和抗血小板药

抗血小板药物，纤溶酶，肝素，阿司匹林和长期使用非甾体抗炎药的共同给药会增加出血的风险。

APPRAISE-2，阿哌沙班的安慰剂对照临床试验，用于接受阿司匹林或阿司匹林和阿司匹林联合治疗的高风险，急性后冠状动脉综合征患者