普拉达沙的适应症和用法

减少非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞风险

Pradaxa可以降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。

深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗

Pradaxa适用于已接受肠胃外抗凝剂治疗5-10天的患者的深静脉血栓形成和肺栓塞。

降低深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险

Pradaxa可以降低先前接受过治疗的患者深部静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险。

髋关节置换手术后深静脉血栓形成和肺栓塞的预防

Pradaxa用于预防髋关节置换手术患者的深静脉血栓形成和肺栓塞。

Pradaxa剂量与用法

推荐剂量

减少非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞风险

对于肌酐清除率（CrCl）> 30 mL / min的患者，建议的Pradaxa剂量为150 mg口服，每天两次。对于严重肾功能不全（CrCl 15-30 mL / min）的患者，推荐的Pradaxa剂量为每天两次，每次75 mg [请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。无法提供CrCl <15 mL / min或正在透析的患者的剂量建议。

深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗

对于CrCl> 30 mL / min的患者，非肠道抗凝5-10天后，建议口服Pradaxa的建议剂量为150 mg，每天两次。无法提供针对CrCl≤30 mL / min或正在透析的患者的剂量建议[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

降低深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险

对于CrCl> 30 mL / min的患者，Pradaxa的推荐剂量为150 mg口服，在先前治疗后每天两次。无法提供针对CrCl≤30 mL / min或正在透析的患者的剂量建议[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

髋关节置换手术后深静脉血栓形成和肺栓塞的预防

对于CrCl> 30 mL / min的患者，Pradaxa的推荐剂量为在手术后1-4小时和达到止血后口服110 mg，然后每天一次220-35天服用220 mg。如果在手术当天没有开始使用Pradaxa，则在止血后，应开始每天220 mg的治疗。无法提供针对CrCl≤30 mL / min或正在透析的患者的剂量建议[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（ 12.2，12.3） ] 。

剂量调整

在开始使用Pradaxa治疗之前评估肾脏功能。定期评估临床指征的肾功能（即在可能与肾功能下降有关的临床情况中更频繁），并据此调整治疗。在使用Pradaxa时发生急性肾衰竭的患者中止Pradaxa并考虑使用其他抗凝治疗。

通常，不需要评估抗凝程度。必要时，使用aPTT或ECT而非INR来评估Pradaxa患者的抗凝活性[请参阅警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.2） ] 。

减少非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞风险

在中度肾功能不全（CrCl 30-50 mL / min）的患者中，与严重的肾功能不全相似，预计同时使用P-gp抑制剂决奈达隆或全身性酮康唑会产生达比加群暴露。每天两次降低Pradaxa的剂量至75 mg [请参阅警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

深静脉血栓形成和肺栓塞复发风险的治疗和降低

无法为CrCl≤30 mL / min的患者提供剂量建议。在CrCl <50 mL / min的患者中避免使用伴随的P-gp抑制剂[见警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ] 。

髋关节置换手术后深静脉血栓形成和肺栓塞的预防

无法提供CrCl≤30 mL / min或透析患者的剂量建议。在CrCl <50 mL / min的患者中避免使用伴随的P-gp抑制剂[见警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7.3）和临床药理学（ 12.2，12.3） ] 。

给病人的指示

指导患者将胶囊全部吞下。 Pradaxa应与一整杯水一起服用。破坏，咀嚼或排空胶囊中的内容物可能会导致暴露量增加[参见临床药理学（12.3） ] 。

如果没有在预定的时间服用普拉达沙，则应在同一天尽快服用；如果不能在下一次计划的剂量之前至少6小时服用，则应跳过错过的剂量。 Pradaxa的剂量不应加倍以弥补错过的剂量。

从或转换为华法林

当将患者从华法林疗法转为使用Pradaxa时，请停止使用华法林并在INR低于2.0时开始使用Pradaxa。

从Pradaxa转换为华法林时，请根据肌酐清除率调整华法林的起始时间，如下所示：

• 对于CrCl≥50mL / min，在停用Pradaxa之前3天开始服用华法林。
• 对于CrCl 30-50 mL / min，在停用Pradaxa之前2天开始服用华法林。
• 对于CrCl 15-30 mL / min，在停用Pradaxa之前1天开始服用华法林。
• 对于CrCl <15 mL / min，无法提出建议。

因为Pradaxa可以增加INR，所以只有在Pradaxa停药至少2天后，INR才能更好地反映华法林的作用[请参阅临床药理学（12.2） ]。

从或从肠胃外抗凝剂转换为

对于当前正在接受肠胃外抗凝剂的患者，应在下一次注射肠胃外药物之前0到2个小时或在中断连续注射肠胃外药物（例如静脉内不分馏肝素）的时间开始Pradaxa。

对于当前正在服用Pradaxa的患者，在最后一次服用Pradaxa后应等待12个小时（CrCl≥30 mL / min）或24个小时（CrCl <30 mL / min），然后开始使用肠胃外抗凝剂治疗[见临床药理学（12.3） ] 。

停止手术和其他干预

如果可能的话，由于出血风险增加，因此在侵入性或外科手术之前中断Pradaxa 1至2天（CrCl≥50 mL / min）或3至5天（CrCl <50 mL / min）。对于进行大手术，脊椎穿刺或放置脊柱或硬膜外导管或端口的患者，考虑更长的时间，可能需要完全止血[参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

如果不能延迟手术，则出血的风险会增加[见警告和注意事项（5.2） ] 。应权衡这种出血风险与干预的紧迫性[见警告和注意事项（ 5.1，5.3） ] 。如果需要逆转达比加群的抗凝作用，则在紧急手术或紧急手术时，请使用特定的逆转剂（idarucizumab）。有关其他信息，请参阅idarucizumab处方信息。在适当的情况下，尽快重新启动Pradaxa。

剂型和优势

150毫克胶囊，带有淡蓝色不透明瓶盖，上面印有Boehringer Ingelheim公司的标志，黑色，白色不透明本体，上面印有“ R150”，上面是黑色。

110毫克胶囊，带有淡蓝色的不透明瓶盖，上面印有Boehringer Ingelheim公司符号的黑色，以及淡蓝色的不透明瓶体，上面印有黑色的“ R110”。

75毫克胶囊，带有白色不透明瓶盖，上面印有Boehringer Ingelheim公司的标志，黑色，白色不透明瓶体，上面带有“ R75”，上面印有黑色。

禁忌症

Pradaxa禁用于以下患者：

• 活动性病理性出血[请参阅警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1） ] 。
• 对Pradaxa发生严重超敏反应的历史（例如，过敏反应或过敏性休克） [请参阅不良反应（6.1） ] 。
• 机械人工心脏瓣膜[参见警告和注意事项（5.4） ]。

警告和注意事项

提前停药后血栓事件风险增加

在没有足够的替代抗凝药物的情况下，任何口服抗凝药物（包括Pradaxa）的过早停用都会增加血栓形成事件的风险。如果Pradaxa中断超过病变出血或治疗过程的完成以外的原因，考虑覆盖范围与另一抗凝并重新启动Pradaxa只要医学上是适当[见剂量和给药方法（2.4 ， 2.5 ， 2.6） ]。

出血风险

Pradaxa会增加出血的风险，并可能导致严重的出血，甚至致命的出血。立即评估失血的任何体征或症状（例如血红蛋白和/或血细胞比容下降或低血压）。在活动性病理性出血患者中停用Pradaxa [参见剂量和用法（2.2） ]。

出血的危险因素包括同时使用增加出血风险的其他药物（例如，抗血小板药，肝素，纤溶治疗和长期使用NSAIDs）。肾功能不全患者的Pradaxa的抗凝活性和半衰期增加[见临床药理学（12.2） ]。

逆转抗凝作用：

当需要逆转达比加群的抗凝作用时，可使用达比加群的特定逆转剂（idarucizumab）：

• 用于紧急手术/紧急程序
• 威胁生命或无法控制的出血

血液透析可以去除达比加群；然而，支持使用血液透析治疗出血的临床经验有限[见剂量过量（10） ] 。可以考虑凝血酶原复合物浓缩物或重组凝血因子VIIa，但尚未在临床试验中评估其用途。硫酸鱼精蛋白和维生素K预计不会影响达比加群的抗凝活性。如果存在血小板减少症或已使用长效抗血小板药物，请考虑服用浓缩血小板。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺

当采用神经麻醉（脊柱/硬膜外麻醉）或脊柱穿刺时，接受抗凝剂治疗的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性麻痹[请参阅带框警告] 。

为了降低与达比加群同时使用和硬膜外或脊髓麻醉/镇痛或脊柱穿刺相关的潜在出血风险，请考虑达比加群的药代动力学[见临床药理学（12.3） ] 。当达比加群的抗凝作用低时，最好进行硬膜外导管的置入或拔除或腰穿。但是，尚不清楚在每位患者中达到足够低的抗凝作用的确切时机。

如果医师决定在硬膜外或脊髓麻醉/镇痛或腰穿时使用抗凝剂，则应经常进行监测以发现神经系统功能障碍的任何体征或症状，例如中线背痛，感觉和运动功能障碍（麻木，刺痛或无力）在下肢），肠和/或膀胱功能障碍。指导患者立即报告是否有上述任何体征或症状。如果怀疑存在脊柱血肿的体征或症状，则应开始紧急诊断和治疗，包括考虑进行脊髓减压，即使这种治疗可能无法预防或逆转神经后遗症。

人工瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件

在RE-ALIGN试验中评估了Pradaxa在具有双瓣机械人工心脏瓣膜的患者中的安全性和有效性，该试验将具有双瓣机械人工心脏瓣膜的患者（最近入组或在入组前三个月以上植入）随机调整剂量华法林或150毫克，220毫克或300毫克的Pradaxa，每天两次。 RE-ALIGN的发生因血栓栓塞事件（瓣膜血栓形成，中风，短暂性脑缺血发作和心肌梗塞）的发生以及更多的大出血（主要是术后心包积液，需要介入以应对血流动力学损害）而提前终止。与华法林治疗组相比，普拉达沙治疗组。这些出血和血栓栓塞事件均在机械性双叶瓣膜植入术后三天内于Pradaxa上开始的患者以及入组前三个月以上植入瓣膜的患者中均可见。因此，在有机械性人工瓣膜的患者中禁用Pradaxa [禁忌症（4） ]。

在其他形式的瓣膜性心脏病（包括存在生物人工心脏瓣膜）的情况下，使用Pradaxa预防房颤患者的血栓栓塞事件尚未进行研究，因此不建议使用。

P-gp诱导剂和抑制剂对达比加群暴露的影响

Pradaxa与P-gp诱导剂（例如，利福平）的并用可减少达比加群的暴露，通常应避免[见临床药理学（12.3） ] 。

P-gp抑制和肾功能受损是导致增加与达比加群接触的主要独立因素[参见临床药理学（12.3） ]。与单独使用任何一种因素相比，在肾功能不全患者中同时使用P-gp抑制剂预计会导致达比加群的暴露增加。

减少非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞风险

对于中度肾功能不全（CrCl 30-50 mL / min）的患者，将决奈达隆或全身性酮康唑与Pradaxa并用时，应将Pradaxa的剂量减少至每日两次，每次75 mg。避免在患有严重肾功能不全（CrCl 15-30 mL / min）的患者中使用Pradaxa和P-gp抑制剂[见药物相互作用（7.1）和在特定人群中使用（8.6） ] 。

深静脉血栓形成和肺栓塞复发风险的治疗和降低

在CrCl <50 mL / min的患者中避免使用Pradaxa及其伴随的P-gp抑制剂[见药物相互作用（7.2）和在特定人群中使用（8.6） ] 。

髋关节置换手术后深静脉血栓形成和肺栓塞的预防

在CrCl <50 mL / min的患者中避免使用Pradaxa及其伴随的P-gp抑制剂[见药物相互作用（7.3）和在特定人群中使用（8.6） ] 。

三阳性抗磷脂综合症患者的血栓形成风险增加

不建议将包括Pradaxa在内的直接作用口服抗凝剂（DOAC）用于三阳性抗磷脂综合征（APS）的患者。对于APS患者（尤其是三重阳性[狼疮抗凝剂，抗心磷脂和抗β2-糖蛋白I抗体阳性的患者]），与维生素K拮抗剂相比，DOAC的治疗与复发性血栓形成事件发生率增加相关治疗。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 提前停药后血栓形成事件的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 出血风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 脊髓/硬膜外麻醉或穿刺[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 人工瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 三阳性抗磷脂综合症患者的血栓形成风险增加[参见警告和注意事项（5.6） ]

普拉达沙报道的最严重的不良反应与出血有关[见警告和注意事项（5.2） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

减少非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞风险

RE-LY（长期抗凝治疗的随机评估）研究提供了有关使用两种剂量的Pradaxa和Warfarin的安全信息[请参阅临床研究（14.1） ] 。表1中描述了患者的数量及其暴露量。由于未批准该剂量，因此在110 mg的给药臂上提供的信息有限。

RE-LY中的停药

导致中断治疗的不良反应发生率，Pradaxa 150 mg为21％，华法林为16％。导致Pradaxa停药的最常见不良反应是出血和胃肠道事件（例如，消化不良，恶心，上腹痛，胃肠道出血和腹泻）。

出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

表2显示了RE-LY研究中在治疗期间判定的重大出血事件的数量，每100个受试者年的出血率（％）。严重出血定义为伴有以下一种或多种症状的出血：血红蛋白降低≥2g / dL，输注≥2个单位的密集红细胞输注，关键部位出血或具有致命后果。颅内出血包括脑内（出血性中风），蛛网膜下腔和硬膜下出血。

服用Pradaxa 150 mg的患者发生胃肠道出血的比率高于服用华法林的患者（分别为6.6％和4.2％）。

主要出血风险与普瑞达沙150 mg和华法林在主要亚组中的基线特征相似（参见图1 ），但年龄不同，年龄较大，普瑞达沙有较大出血的趋势（危险比1.2） ，≥75岁的患者的95％CI：1.0到1.5）。

图1根据基线特征（包括出血性中风治疗的患者）判定的大出血

注意：上图显示了各个子组中的影响，所有这些都是基线特征，并且所有这些都是预先指定的。显示的95％置信度限制未考虑进行的比较次数，也未反映针对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。组之间的表观同质性或异质性不应被过度解释。

胃肠道不良反应

服用Pradaxa 150 mg的患者出现胃肠道不良反应的几率增加（华法林为35％，而华法林为24％）。这些通常是消化不良（包括上腹痛，腹痛，腹部不适和上腹部不适）和胃炎样症状（包括GERD，食道炎，糜烂性胃炎，胃出血，出血性胃炎，出血性糜烂性胃炎和消化道溃疡）。

过敏反应

在RE-LY研究中，在接受Pradaxa的患者中，报道的药物超敏反应（包括荨麻疹，皮疹和瘙痒），过敏性浮肿，过敏反应和过敏性休克发生率低于0.1％。

深静脉血栓形成和肺栓塞复发风险的治疗和降低

在4项关键，平行，随机，双盲试验中对4387例患者进行了Pradaxa研究。这些试验中有三项为主动对照（华法林）（RE-COVER，RE-COVER II和RE-MEDY），另一项研究（RE-SONATE）为安慰剂对照。在这4项关键性研究中以及这些研究中的治疗组之间，人口统计学特征相似。接受治疗的患者中约60％为男性，平均年龄为55.1岁。大部分患者为白人（87.7％），亚洲人为10.3％，黑人为1.9％，平均CrCl为105.6 mL / min。

如果至少使用以下标准之一，则四项关键性研究的出血事件被分类为主要出血事件：致命性出血，关键区域或器官（眼内，颅内，脊髓内或肌肉内伴室间隔综合征的症状性出血，腹膜后出血， -关节出血或心包出血），出血导致血红蛋白水平下降2.0 g / dL（1.24 mmol / L或更高，或导致2个或更多单位的全血或红细胞输血）。

RE-COVER和RE-COVER II研究比较了150毫克的Pradaxa每天两次和华法林对深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗。患者接受了5-10天的批准的肠胃外抗凝治疗，随后是6个月的平均口服治疗164天；华法林与肠胃外治疗重叠。表3显示了在包括随机分配后的非肠道和口服治疗在内的完整治疗期间，RE-COVER和RE-COVER II研究的合并分析中发生出血事件的患者数量。

在整个治疗期间，接受Pradaxa 150 mg治疗的患者中任何胃肠道出血的发生率为3.1％（华法林为2.4％）。

RE-MEDY和RE-SONATE研究提供了有关使用Pradaxa降低深静脉血栓形成和肺栓塞复发风险的安全信息。

RE-MEDY是一项主动对照研究（华法林），其中3到12个月的口服抗凝方案在1430名患者中每天两次接受Pradaxa 150 mg。纳入RE-MEDY研究的治疗研究患者的综合治疗时间长达3年以上，平均暴露时间为473天。表4显示了该研究中发生出血事件的患者数量。

在RE-MEDY研究中，接受Pradaxa 150 mg的患者中任何胃肠道出血的发生率为3.1％（华法林为2.2％）。

RE-SONATE是一项安慰剂对照研究，其中684名患者在口服抗凝药6至18个月后每天两次接受Pradaxa 150 mg。纳入RE-SONATE研究的治疗研究患者的合并治疗时间长达9个月，平均暴露时间为165天。表5显示了该研究中发生出血事件的患者数量。

在RE-SONATE研究中，接受Pradaxa 150 mg的患者中任何胃肠道出血的发生率为0.7％（安慰剂为0.3％）。

临床心肌梗死事件

在主动对照VTE研究中，据报道接受Pradaxa的患者的临床心肌梗死发生率[20（每100患者-年0.66）]比接受华法林的患者[5（每100患者-年0.17）]更高。 。在安慰剂对照研究中，据报道，接受Pradaxa的患者[1（每100病人-年0.32）]和接受安慰剂[1（每100例患者0.34）的非致命性和致命性临床心肌梗死的发生率相似。 -年份）]。

胃肠道不良反应

在四项关键性研究中，服用150 mg普拉达沙的患者发生胃肠道不良反应的发生率相似（24.7％比华法林治疗的22.7％）。 Pradaxa患者发生消化不良（包括上腹部疼痛，上腹部疼痛，腹部不适和上腹部不适）的比例为7.5％，而华法林为5.5％，胃炎样症状（包括胃炎，GERD，食管炎，糜烂性胃炎和胃出血） ）发生率分别为3.0％和1.7％。

过敏反应

在这4项关键性研究中，有0.1％的接受Pradaxa的患者报告了药物过敏（包括荨麻疹，皮疹和瘙痒），过敏性水肿，过敏反应和过敏性休克。

髋关节置换手术后深静脉血栓形成和肺栓塞的预防

在5476例患者中对Pradaxa进行了研究，并在两项双盲，主动控制的非自卑性试验（RE-NOVATE和RE-NOVATE II）中进行了随机分组和治疗。两项研究之间以及这些研究中治疗组之间的人口统计学特征相似。接受治疗的患者中约45.3％为男性，平均年龄为63.2岁。大多数患者为白人（96.1％），亚洲人为3.6％，黑人为0.3％，平均CrCl为92 mL / min。

如果至少采用以下标准之一，则RE-NOVATE和RE-NOVATE II研究的出血事件被分类为主要出血事件：致命性出血，关键区域或器官的症状性出血（眼内，颅内，脊髓内或腹膜后出血） ，出血导致血红蛋白水平下降2.0 g / dL（1.24 mmol / L）或更多，或导致2个或更多单位的全血或红细胞输血，需要停止治疗或导致再次手术。

RE-NOVATE研究比较了手术后1-4小时口服75毫克的Pradaxa，之后每天150毫克口服的Pradaxa，术后1-4小时口服110毫克的Pradaxa，220毫克每天一次和40毫克皮下依诺肝素开始每天一次术前晚上进行预防性髋关节置换手术的患者，以预防深静脉血栓形成和肺栓塞。 RE-NOVATE II研究比较了在手术后1-4小时口服110毫克的Pradaxa，然后每天220毫克，每天晚上一次的皮下依诺肝素40毫克，在手术前一天晚上开始，以预防深静脉血栓形成和肺栓塞进行了髋关节置换手术。在RE-NOVATE和RE-NOVATE II研究中，患者接受了28-35天的Pradaxa或依诺肝素治疗，中位暴露时间为33天。表6和表7显示了RE-NOVATE和RE-NOVATE II分析中发生出血事件的患者人数。

在两项研究中，接受普拉达沙和依诺肝素治疗的患者主要胃肠道出血的发生率相同（0.1％），对于任何胃肠道出血，普拉达沙220 mg和依诺肝素治疗率为0.9％。

胃肠道不良反应

在两项研究中，使用普拉达沙220 mg和依诺肝素的患者胃肠道不良反应的发生率分别为39.5％和39.5％。服用Pradaxa 220 mg的患者发生消化不良（包括上腹部疼痛，上腹部疼痛，腹部不适和上腹部不适）的比例为4.1％，依诺肝素为3.8％，出现胃炎样症状（包括胃炎，GERD，食管炎，糜烂性胃炎和胃出血发生率分别为0.6％和1.0％。

过敏反应

在两项研究中，据报道0.3％的接受Pradaxa 220 mg的患者对药物过敏（例如荨麻疹，皮疹和瘙痒）。

临床心肌梗死事件

在两项研究中，有2例（0.1％）接受Pradaxa 220 mg的患者和6例（0.3％）接受依诺肝素的患者报告了临床心肌梗塞。

上市后经验

在批准Pradaxa的使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。 The following adverse reactions have been identified during post approval use of Pradaxa: angioedema, thrombocytopenia, esophageal ulcer, alopecia, neutropenia, agranulocytosis.

药物相互作用

Reduction of Risk of Stroke and Systemic Embolism in Non-valvular Atrial Fibrillation

The concomitant use of Pradaxa with P-gp inducers (eg, rifampin) reduces exposure to dabigatran and should generally be avoided [see Clinical Pharmacology (12.3) ]</