Brilinta片剂的适应症和用法

急性冠脉综合征或心肌梗塞病史

BRILINTA可以降低患有急性冠脉综合征（ACS）或有MI史的患者的心血管死亡，心肌梗塞（MI）和中风的风险。至少在ACS后的前12个月，它优于氯吡格雷。

BRILINTA还可以降低已经接受支架治疗ACS的患者发生支架血栓的风险[参见临床研究（14.1）] 。

冠状动脉疾病，但无中风或心肌梗塞

BRILINTA可以降低发生此类事件的高风险冠心病（CAD）患者发生首次MI或中风的风险[参见临床研究（14.2） ] 。尽管使用的方法不仅限于此设置，但BRILINTA的功效已在2型糖尿病（T2DM）人群中确立。

Brilinta片剂剂量和给药

急性冠脉综合征或心肌梗塞病史

在ACS的管理中，以180 mg的剂量开始BRILINTA治疗。 ACS事件发生后的第一年内，每天两次两次服用90 mg。一年后，每天两次服用60毫克。

2.2冠状动脉疾病，但无中风或心肌梗塞

每天两次，每次60 mg。对于所有ACS患者，请参阅剂量和用法（2.1） 。

行政

每天给BRILINTA服用75-100 mg阿司匹林的维持剂量[见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14） ]。错过BRILINTA剂量的患者应在预定时间服用一片（下一剂）。

对于无法完全吞服药片的患者，可以将Brilinta药片压碎，与水混合并喝醉。混合物也可以通过鼻胃管（CH8或更高）进行给药[见临床药理学（12.3）] 。

不要将BRILINTA与其他口服P2Y12血小板抑制剂一起使用。

剂型和优势

BRILINTA（替格瑞洛）90 mg呈圆形，双凸，黄色，薄膜包衣片剂，一侧在“ T”上方标有“ 90”。

BRILINTA（替卡格雷）60 mg呈圆形，双凸，粉红色，薄膜包衣片，一侧在“ T”上方标有“ 60”。

禁忌症

颅内出血史

患有颅内出血（ICH）的患者禁用BRILINTA，因为该人群中发生ICH的风险很高[请参阅临床研究（14.1） ，（14.2）]。

主动出血

BRILINTA是患有活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者的禁忌症（请参见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1）） 。

过敏症

BRILINTA是对替卡格雷或产品任何成分过敏的患者的禁忌症。

警告和注意事项

一般出血风险

包括BRILINTA在内的抑制血小板功能的药物会增加出血的风险[参见不良反应（6.1）] 。

如果可能，在不中断BRILINTA的情况下处理出血。停止BRILINTA会增加随后发生心血管事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.1）] 。

伴随阿司匹林维持剂量

在PLATO中，维持剂量大于100 mg的阿司匹林使用BRILINTA会降低BRILINTA的有效性。因此，在阿司匹林的初始负荷剂量后，使用BRILINTA并维持75-100 mg阿司匹林的维持剂量[参见剂量和用法（2.3）和临床研究（14.1） ]。

呼吸困难

在临床试验中，接受BRILINTA治疗的患者约有14％（PLATO和PEGASUS）至21％（THEMIS）出现呼吸困难。呼吸困难的强度通常为轻度至中度，并且在继续治疗期间通常可以缓解，但导致0.9％（PLATO），4.3％（PEGASUS）和6.9％（THEMIS）的患者停药。

在PLATO的子研究中，有199名受试者接受了肺功能检查，无论他们是否报告有呼吸困难。长期治疗一个月或至少六个月后，没有迹象表明对肺功能有不良影响。

如果患者发展为与BRILINTA相关的新的，延长的或恶化的呼吸困难，则无需特殊治疗；如果可能的话，继续BRILINTA，不要中断。如果出现无法忍受的呼吸困难，需要停用BRILINTA，请考虑开另一种抗血小板药。

BRILINTA停产

停用BRILINTA会增加心肌梗塞，中风和死亡的风险。如果必须暂时停用BRILINTA（例如，治疗出血或进行大量手术），请尽快重新开始。可能的话，在手术前五天中断使用BRILINTA的治疗，这可能会导致大出血。止血后立即恢复BRILINTA。

缓慢性心律失常

BRILINTA可能导致心室停顿[见不良反应（6.1）] 。上市后已经报道了包括AV阻滞在内的缓慢性心律失常。有窦病综合征病史，没有起搏器保护的2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥的患者被排除在临床研究之外，并可能增加替格瑞洛引起的心律失常的风险。

严重肝功能不全

在严重肝功能不全的患者中避免使用BRILINTA。严重肝功能损害可能会增加替卡格雷的血清浓度。没有BRILINTA严重肝功能不全患者的研究[见临床药理学（12.3）]。

5.7实验室测试干扰

肝素诱导的血小板减少症（HIT）的假阴性功能测试

据报道，BRILINTA在肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者的血小板功能测试中（包括但不限于肝素诱导的血小板聚集（HIPA）测定）会导致假阴性结果。这与替卡格雷在受影响患者的血清/血浆中对健康供体血小板上P2Y12受体的抑制有关。解释HIT功能测试需要使用BRILINTA伴随治疗的信息。基于BRILINTA干扰的机制，预计BRILINTA不会影响HIT的PF4抗体测试。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

•

出血[请参阅警告和注意事项（5.1）]

•

呼吸困难[请参阅警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

已对BRILINTA的32,000多例患者进行了安全性评估。

PLATO出血（降低ACS中血栓形成事件的风险）

图1是第一个非CABG严重出血事件发生时间的图。

图1-首次非CABG PLATO定义的大出血事件（PLATO）的时间的Kaplan-Meier估计

表1和表2总结了PLATO的出血频率。大约30％的非CABG主要出血事件发生在前30天。

与氯吡格雷相比，没有基线人口统计学因素改变BRILINTA的相对出血风险。

在PLATO中，有1584名患者接受了CABG手术。图2和表2显示了这些出血患者的百分比。

图2-从研究药物的最后剂量到CABG手术（PLATO）的天数，“严重致命/威胁生命”的CABG相关出血

X轴是从CABG之前最后一次研究药物剂量开始的天数。

PLATO协议建议在CABG或其他主要手术之前不致盲地扣留研究药物的程序。如果手术是选择性的或非紧急的，则暂时中断研究药物的使用，方法如下：如果局部做法是在手术前消散抗血小板作用，则在手术前5天停用胶囊（氯吡格雷），并停用片剂（替卡格雷）手术前至少需要24小时，最多需要72小时。如果在不等待抗血小板作用消散的情况下进行局部手术，则在手术前24小时停用胶囊和片剂，并允许使用抑肽酶或其他止血剂。如果要使用IPA监测来确定何时可以进行手术，则应同时停用胶囊和片剂，并遵循常规监测程序。

T替卡格雷洛; C氯吡格雷。

当在CABG前5天停止抗血小板治疗时，接受BRILINTA治疗的患者中有75％发生了大出血，而使用氯吡格雷治疗时发生了79％。

PLATO中的其他不良反应

表3显示了PLATO中发生率为4％或更高的不良反应。

PEGASUS出血（有心肌梗塞病史的患者的二次预防）

表4显示了PEGASUS研究中出血事件的总体结果。

与单独使用阿司匹林相比，BRILINTA 60 mg的出血特征在多个预先定义的亚组中是一致的（例如，按年龄，性别，体重，种族，地理区域，并发情况，伴随疗法，支架和病史） TIMI大出血或小出血事件。

飞马的其他不良反应

表5显示了PEGASUS中发生率达3％或更高的不良反应。

THEMIS出血（预防CAD和2型糖尿病患者的重大心血管事件）

首次TIMI大出血事件的时间的Kaplan-Meier曲线如图3所示。

图3-首次发生TIMI大出血事件（THEMIS）的时间

T =替卡格雷洛； P =安慰剂； N =患者人数

下表6显示了THEMIS中的出血事件。

心动过缓

在PLATO的约3000名患者的Holter子研究中，急性期BRILINTA（6.0％）的患者出现心室停搏的比例高于氯吡格雷（3.5％）的患者。 1个月后的比率分别为2.2％和1.6％。 PLATO，天马THEMIS排除患者心动过缓事件风险增加（例如，谁拥有病态窦房结综合征，第二或第三度房室传导阻滞，心动过缓或相关的晕厥，不与心脏起搏器患者的保护）。

实验室异常

血清尿酸：

在PLATO中，BRILINTA的血清尿酸水平比基线水平高约0.6 mg / dL，氯吡格雷的水平约0.2 mg / dL。停药后30天内差异消失。 PLATO治疗组之间痛风的报告无差异（每组0.6％）。

在PEGASUS中，BRILINTA 60 mg的血清尿酸水平比基线增加了约0.2 mg / dL，仅阿司匹林没有观察到升高。与单独使用阿司匹林的患者相比，使用BRILINTA的患者更容易发生痛风（1.5％，1.1％）。停药后平均血清尿酸浓度降低。

血清肌酐：

在PLATO中，接受BRILINTA 90 mg的患者中有7.4％的患者的血清肌酐水平增加了50％以上，而接受氯吡格雷的患者则为5.9％。这种增加通常不会随着正在进行的治疗而进展，而经常随着持续的治疗而下降。即使在治疗增加最多的患者中也观察到了停药后可逆性的证据。 PLATO的治疗组在与肾脏相关的严重不良事件方面没有差异，例如急性肾衰竭，慢性肾衰竭，中毒性肾病或少尿。

在PEGASUS中，接受BRILINTA 60 mg的患者中约4％的患者血清肌酐浓度增加了50％以上，与单独使用阿司匹林相似。单独使用替格瑞洛和阿司匹林的肾脏相关不良事件发生频率相似，而与年龄和基线肾功能无关。

上市后经验

在BRILINTA的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：使用BRILINTA很少报道血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。 TTP是一种严重状况，可能在短暂暴露（<2周）后发生，需要及时治疗。

免疫系统疾病：过敏反应，包括血管性水肿[见禁忌症（4.3）] 。

呼吸系统疾病：中枢性睡眠呼吸暂停，Cheyne-Stokes呼吸

皮肤和皮下组织疾病：皮疹

药物相互作用

CYP3A强抑制剂

强效CYP3A抑制剂会显着增加替加格雷的暴露，因此增加呼吸困难，出血和其他不良事件的风险。避免使用强效的CYP3A抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素，奈法唑酮，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦和替利洛霉素） [见临床药理学（12.3）] 。

强CYP3A诱导剂

强效CYP3A诱导剂会实质上减少ticagrelor的暴露，因此降低ticagrelor的疗效。避免与CYP3A的强诱导剂（如利福平，苯妥英钠，卡马西平和苯巴比妥）一起使用[见临床药理学（12.3） ] 。

阿司匹林

阿司匹林维持剂量超过100 mg的BRILINTA的使用会降低BRILINTA的有效性[参见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14.1） ]。

阿片类药物

与其他口服P2Y 12抑制剂一样，阿片类激动剂的并用可能是由于胃排空减慢而延迟并降低了替卡格雷及其活性代谢物的吸收[见临床药理学（12.3）] 。考虑在需要吗啡或其他阿片类激动剂共同给药的急性冠脉综合征患者中使用肠胃外抗血小板药。

辛伐他汀，洛伐他汀

BRILINTA增加辛伐他汀和洛伐他汀的血清浓度，因为这些药物被CYP3A4代谢。避免辛伐他汀和洛伐他汀的剂量大于40 mg [请参见临床药理学（12.3）] 。

地高辛

BRILINTA抑制P-糖蛋白转运蛋白；通过BRILINTA治疗的开始或改变来监测地高辛水平[见临床药理学（12.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用BRILINTA的病例报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在器官形成过程中，给怀孕的老鼠和怀孕的兔子服用的替卡格雷用于母体的剂量引起的结构异常，其母体剂量约为基于人体表面积的最大推荐人类剂量（MRHD）的5至7倍。当在妊娠后期和哺乳期给予替卡格雷洛大鼠时，幼鼠死亡和对幼鼠生长的影响大约是MRHD的10倍（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在生殖毒理学研究中，怀孕的老鼠在器官发生期间接受替格瑞洛的剂量为20至300 mg / kg / day。 20 mg / kg /天与以60 mg / m 2为基础的60 kg人体每天两次90 mg MRHD大致相同。后代的不良预后发生在300 mg / kg / day的剂量下（以mg / m 2为基础，是MRHD的16.5倍），包括多余的肝叶和肋骨，胸骨骨化不完全，骨盆关节移位以及胸骨畸形/错位。在100 mg / kg /天的中剂量（以mg / m 2为基础，是MRHD的5.5倍）时，肝脏和骨骼发育迟缓。当怀孕的兔子在器官发生期间接受替卡格雷治疗的剂量为21至63 mg / kg / day时，暴露于最高母体剂量63 mg / kg / day（按MRHD的6.8倍于mg / m 2的基础）的胎儿会延迟胆囊舌骨，耻骨和胸骨发生发育和骨化不完全。

在产前/产后研究中，妊娠后期和哺乳期的妊娠大鼠接受替格瑞洛的剂量为10至180 mg / kg /天。以180 mg / kg /天的剂量观察到幼崽的死亡及其对幼崽生长的影响（以mg / m 2为基础，约为MRHD的10倍）。在剂量为10和60 mg / kg时发生相对较小的影响，例如延迟耳廓展开和睁眼（以mg / m 2为基础，约为MRHD的一半和3.2倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中替加格雷洛或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。替卡格雷和其代谢产物在母乳中的浓度高于母体血浆中的浓度。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。不建议在BRILINTA治疗期间母乳喂养。

儿科用

尚未确定BRILINTA在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

PLATO，PEGASUS和THEMIS的患者中约一半年龄≥65岁，约15％≥75岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

肝功能不全

替卡格雷洛被肝脏代谢，肝功能受损会增加出血和其他不良事件的风险。在严重肝功能不全的患者中避免使用BRILINTA。中度肝功能不全患者使用BRILINTA的经验有限；考虑到治疗的风险和益处，并注意替卡格雷的暴露可能增加。轻度肝功能不全患者无需调整剂量[见警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

透析终末期肾病患者

BRILINTA的临床疗效和安全性研究未纳入接受终末期肾脏疾病（ESRD）透析的患者。与维持肾功能正常的患者相比，维持间歇性血液透析的ESRD患者的替格瑞洛及其代谢产物和血小板抑制的浓度没有临床上的显着差异[见临床药理学（12.3）] 。如在PLATO，PEGASUS和THEMIS中所见，尚不清楚这些浓度是否会导致ESRD透析患者的CV死亡，心肌梗塞或中风的风险降低或类似的出血风险。

过量

目前尚无逆转BRILINTA疗效的已知治疗方法，替卡格雷不能透析。药物过量的治疗应遵循当地标准的医学惯例。出血是药物过量的预期药理作用。如果发生出血，应采取适当的支持措施。

在健康志愿者中进行血小板输注并不能逆转BRILINTA的抗血小板作用，并且对于出血患者不太可能具有临床益处。

过量的其他影响可能包括胃肠道影响（恶心，呕吐，腹泻）或心室停顿。监控心电图。

Brilinta片说明

BRILINTA包含替卡格雷，环戊基三唑并嘧啶，P2Y 12 ADP受体介导的血小板活化和聚集抑制剂。化学上是（1 S ，2 S ，3 R ，5 S ）-3- [7-{[（1 R ，2 S ）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基]氨基} -5-（丙硫基） ）-3 H- [1,2,3]-三唑并[4,5- d ]嘧啶-3-基] -5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇。替卡格雷的经验公式为C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S，分子量为522.57。替卡格雷的化学结构为：

替卡格雷是在室温下水溶性约为10μg/ mL的结晶性粉末。

BRILINTA 90毫克口服片剂含有90毫克的替卡格雷或以下成分：甘露醇，磷酸氢钙，羟乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇400和氧化铁黄。

BRILINTA 60毫克口服片剂含有60毫克替卡格雷或以下成分：甘露醇，磷酸氢钙，羟乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，三氧化二铁黑和三氧化二铁红。

Brilinta片剂-临床药理学

作用机理

替卡格雷及其主要代谢产物与血小板P2Y 12 ADP受体可逆地相互作用，以防止信号转导和血小板活化。替卡格雷洛和它的活性代谢物大约是等价的。

药效学

在为期6周的研究中，比较了替卡格雷和氯吡格雷对血小板聚集（IPA）的抑制作用，该研究检查了对20μMADP作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制作用。

在负荷剂量为180 mg替卡格雷或600 mg氯吡格雷后的第1天，评估IPA的发作。如图4所示，替卡格雷组中的所有时间点的IPA都较高。替卡格雷的最大IPA效应在2小时左右达到，并维持至少8小时。

再次响应20μMADP，在ticagrelor每天两次90 mg或clopidogrel每天75 mg的6周后检查IPA的偏移。

如图5所示，最后一次替卡格雷的平均IPA为88％，氯吡格雷为62％。图5中的插页显示，在24小时后，替卡格雷组的IPA（58％）与氯吡格雷组（52％）的IPA相似，这表明错过剂量的替卡格雷的患者仍将维持与低谷IPA相似的IPA。氯吡格雷治疗的患者数。 5天后，替卡格雷组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替卡格雷或氯吡格雷，使用IPA追踪出血风险或血栓风险的方式是未知的。

图4-单次口服安慰剂，180 mg替卡格雷或600 mg氯吡格雷后对血小板聚集的平均抑制（±SE）

图5-安慰剂，替加格雷或每天90 mg每天两次或氯吡格雷每天75 mg安慰剂治疗6周后对血小板聚集（IPA）的平均抑制

从氯吡格雷过渡到BRILINTA导致IPA绝对值增加26.4％，从BRILINTA过渡到氯吡格雷导致IPA绝对值减少24.5％。患者可以从氯吡格雷过渡到BRILINTA，而不会中断抗血小板作用[参见剂量和用法（2）] 。

药代动力学

Ticagrelor表现出剂量比例的药代动力学，在患者和健康志愿者中相似。

吸收性

BRILINTA可以带或不带食物一起服用。替卡格雷的吸收发生时的中位t max为1.5 h（范围1.0–4.0）。替卡格雷的主要循环代谢物AR-C124910XX（活性物质）的形成发生在中值t max为2.5小时（范围1.5-5.0）。

替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36％（范围为30％-42％）。摄入高脂膳食对替卡格雷C max没有影响，但导致AUC增加21％。其主要代谢物的C max降低了22％，而AUC不变。

BRILINTA是口服或通过鼻胃管混入水中的压碎片剂，与整片生物等效（替卡格雷和AR-C124910XX的AUC和C max在80-125％之内），中位t max为1.0小时替卡瑞洛（范围1.0 – 4.0）（AR-C124910XX）为2.0小时（范围1.0 – 8.0）。

分配

替卡格雷的稳态分布体积为88L。替卡格雷和活性代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（> 99％）。

代谢

CYP3A4是负责替卡格雷的代谢及其主要活性代谢产物形成的主要酶。替卡格雷及其主要活性代谢物是弱的P-糖蛋白底物和抑制剂。活性代谢物的全身暴露量约为替卡格雷的暴露量的30-40％。

排泄

替卡格雷消除的主要途径是肝代谢。给予放射性标记的替卡格雷时，放射性平均回收率约为84％（粪便中58％，尿液中26％）。尿液中替卡格雷和活性代谢产物的回收率均小于剂量的1％。替卡格雷的主要代谢产物消除的主要途径很可能是胆汁分泌。替卡格雷的平均t 1/2约为7小时，活性代谢物的平均t 1/2为9小时。

特定人群

年龄，性别，种族，肾功能不全和轻度肝功能不全对替卡格雷的药代动力学的影响如图6所示。影响适中，不需要调整剂量。

终末期肾脏疾病血液透析患者

与肾功能正常的受试者相比，血液透析终末期肾脏疾病的患者在不进行透析的情况下，每天服用90 mg BRILINTA的AUC和C max分别比未肾功能正常的受试者高38％和51％。在透析前立即给予BRILINTA时，观察到暴露的相似增加，表明BRILINTA无法透析。活性代谢物的暴露程度有所降低。在患有终末期肾脏疾病的患者中，BRILINTA的IPA效应与透析无关，与具有正常肾功能的健康成年人相似。

图6-内在因素对替卡格雷的药代动力学的影响

其他药物对BRILINTA的影响

CYP3A4是负责替卡格雷的代谢及其主要活性代谢产物形成的主要酶。其他药物对替卡格雷的药代动力学的影响在图7中显示为相对于单独给予替卡格雷的变化（测试/参考）。强效CYP3A抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑和克拉霉素）显着增加替卡格雷的暴露。中度CYP3A抑制剂的作用较小（如地尔硫卓）。 CYP3A诱导剂（例如，利福平）显着降低替卡格雷的血药浓度。 P-gp抑制剂（例如环孢霉素）可增加替卡格雷的暴露。

在健康成人中，将5 mg静脉吗啡与180 mg剂量的替卡瑞洛共同给药可降低观察到的平均替卡瑞洛暴露率，在健康成人中最高可达25％，在接受PCI的ACS患者中最高可达36％。 T max延迟1-2小时。活性代谢物的暴露程度相似。在健康成人中，吗啡的共同给药没有延迟或减少血小板抑制。在与吗啡合用的ACS患者中，平均负荷后3小时血小板聚集更高。

在接受PCI的ACS患者中，静脉联合使用芬太尼和180 mg剂量的替卡格雷的共同给药对替卡格雷的暴露和血小板抑制作用相似。

图7-共同给药对替卡格雷的药代动力学的影响

*参见剂量和用法（2）

BRILINTA对其他药物的影响

体外代谢研究表明，替加格雷洛及其主要活性代谢产物是CYP3A4的弱抑制剂，CYP3A5的潜在激活剂和P-gp转运蛋白的抑制剂。已显示Ticagrelor和AR-C124910XX对人类CYP1A2，CYP2C19和CYP2E1活性没有抑制作用。有关辛伐他汀，阿托伐他汀，乙炔雌二醇，左炔诺孕酮，甲苯磺丁酰胺，地高辛和环孢菌素的药代动力学的特定体内效应，请参见图8。

图8-BRILINTA对共同给药药物的药代动力学的影响

药物遗传学

在PLATO的一个遗传亚研究队列中，BRILINTA组的血栓性CV事件发生率不取决于CYP2C19功能状态的丧失。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

替卡格雷洛在250毫克/千克/天的剂量或120毫克/千克/天的剂量的雄性大鼠中无致癌性（以AUC为基础，每天两次两次，MRHD为90 mg的19和15倍，分别）。雌性大鼠的子宫癌，子宫腺癌和肝细胞腺瘤的剂量为180 mg / kg /天（以AUC为基础，最大推荐剂量为90 mg每天两次，是每日两次的29倍），而60 mg / kg /天（在雌性大鼠中，基于AUC的MRHD的8倍不致癌。

诱变

Ticagrelor did not demonstrate genotoxicity when tested in the Ames bacterial mutagenicity test, mouse lymphoma assay and the rat micronucleus test. The active O-demethylated metabolite did not demonstrate genotoxicity in the Ames assay and mouse lymphoma assay.

生育能力受损

Ticagrelor had no effect on male fertility at doses up to 180 mg/kg/day or on female fertility at doses up to 200 mg/kg/day (>15‑fold the MRHD on the basis of AUC). Doses of ≥10 mg/kg/day given to female rats caused an increased incidence of irregular duration estrus cycles (1.5‑fold the MRHD based on AUC).

临床研究

Acute Coronary Syndromes and Secondary Prevention after Myocardial Infarction

PLATO

PLATO (NCT00391872) was a randomized double-blind study comparing BRILINTA (N=9333) to clopidogrel (N=9291), both given in combination with aspirin and other standard therapy, in patients with acute coronary syndromes (ACS), who presented within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms. The study's primary endpoint was the composite of first occurrence of cardiovascular death, non-fatal MI (excluding silent MI), or non-fatal stroke.

Patients who had already been treated with clopidogrel could be enrolled and randomized to either study treatment. Patients with previous intracranial hemorrhage, gastrointestinal bleeding within the past 6 months, or with known bleeding diathesis or coagulation disorder were excluded. Patients taking anticoagulants were excluded from participating and patients who developed an indication for anticoagulation during the trial were discontinued from study drug. Patients could be included whether there was intent to manage the ACS medically or invasively, but patient randomization was not stratified by this intent.

All patients randomized to BRILINTA received a loading dose of 180 mg followed by a maintenance dose of 90 mg twice daily. Patients in the clopidogrel arm were treated with an initial loading dose of clopidogrel 300 mg, if clopidogrel therapy had not already been given. Patients undergoing PCI could receive an additional 300 mg of clopidogrel at investigator discretion. A daily maintenance dose of aspirin 75-100 mg was recommended, but higher maintenance doses of aspirin were allowed according to local judgment. Patients were treated for at least 6 months and for up to 12 months.

PLATO patients were predominantly male (72%) and Caucasian (92%). About 43% of patients were >65 years and 15% were >75 years. Median exposure to study drug was 276 days. About half of the patients received pre-study clopidogrel and about 99% of the patients received aspirin at some time during PLATO. About 35% of patients were receiving a statin at baseline and 93% received a statin sometime during PLATO.

Table 7 shows the study results for the primary composite endpoint and the contribution of each component to the primary endpoint. Separate secondary endpoint analyses are shown for the overall occurrence of CV death, MI, and stroke and overall mortality.

注意：本文档包含有关替卡格雷的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Brilinta。

综上所述

Brilinta的常见副作用包括：呼吸困难。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于替卡格雷：口服片剂

警告

口服途径（平板电脑）

替卡格雷，可能引起严重的出血，有时甚至致命。请勿用于活动性病理性出血或颅内出血史的患者。不要从接受紧急CABG的患者开始。如果可能，在不中断替卡格雷的情况下控制出血。停止替卡格雷洛会增加随后发生心血管事件的风险。维持剂量大于100 mg的阿司匹林会降低替卡格雷的疗效，应避免使用。

需要立即就医的副作用

ticagrelor（布林塔中所含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用替格瑞洛时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 呼吸困难或劳累
• 胸闷

不常见

• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 混乱
• 头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速或不规则心跳
• 头痛
• 头晕，头晕或昏厥
• 意识丧失
• 紧张
• 敲打耳朵
• 缓慢或快速的心跳
• 出汗
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 牙龈出血
• 瘀血
• 咳血
• 吞咽困难
• 头痛，突然和严重
• 月经量增加或阴道流血
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 恶心或呕吐
• 流鼻血
• 麻痹
• 伤口长期出血
• 皮疹
• 红色或黑色，柏油样凳子
• 红色或深棕色尿液
• 弱点

不需要立即就医的副作用

替加格雷的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 背疼
• 咳嗽
• 腹泻

罕见

• 女性和男性的乳房肿胀或乳房酸痛

对于医疗保健专业人员

适用于替卡格雷：口服片剂

一般

最常见的副作用是出血和呼吸困难。 ^[参考]

血液学

很常见（10％或更多）：出血（12％） ^[参考]

在PLATO研究中（PLATelet抑制和患者结果，n = 18,624），每天两次替卡格雷90mg口服治疗9235名患者。与氯吡格雷相比，对患者进行了非CABG相关的主要或次要出血（n = 9186）评估。轻微出血需要医疗干预以停止或治疗出血，而严重出血包括以下任何一项：致命，颅内，心包内心包填塞，低血容量性休克或需要治疗的严重低血压，严重致残（例如眼内永久性视力丧失） ，血红蛋白降低至少3 g / dL（或血细胞比容降低至少9％）或输注2个或更多单位。致命/危及生命的重大出血是描述为重大出血加上血红蛋白下降超过5 g / dL，血细胞比容下降至少15％或输血4次或以上的任何事件单位。致命的出血是出血事件，直接导致7天内死亡。对于替卡格雷，大出血和小出血的发生率为7.7％（氯吡格雷为6.2％）。这些发现分为以下几类：大出血（3.9％）大出血致命/威胁生命（1.9％），致命（0.2％）和颅内出血致命/威胁生命（0.3％）。大约一半的非CABG大出血事件发生在前30天。

在PLATO研究中，当CABG前5天停止抗血小板治疗时，接受替卡格雷或氯吡格雷的患者分别有75％和79％发生大出血。 ^[参考]

呼吸道

在PLATO研究期间（PLATelet抑制和患者结果，n = 18,624），在接受替卡格雷治疗的患者中报告有呼吸困难的比例为13.8％，其强度通常为轻度至中度，并且在继续治疗期间通常可以缓解，但是需要停药在0.9％的患者中。在PEGASUS研究中（n = 21,162），由于呼吸困难，每天两次口服ticagrelor（布里林塔中的活性成分）60 mg的患者因呼吸困难而中断治疗，而仅接受阿司匹林的患者为0.7％。在PLATO的子研究中，有199名受试者接受了肺功能检查，无论他们是否报告有呼吸困难。长期治疗一个月或至少六个月后，没有迹象表明对肺功能有不良影响。在THEMIS研究中（n = 19,220），接受替卡格雷治疗的患者中有21％出现呼吸困难，导致6.9％的患者停药。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（高达21％）

常见（1％至10％）：鼻出血，咳嗽

罕见（0.1％至1％）：咯血^[参考]

心血管的

在PLATelet抑制和患者结果研究的约3000名患者的Holter子研究中（PLATO，n = 18624），与替加格雷（布林塔中所含的有效成分）相比，接受替卡格雷（brininta的有效成分）的心室停顿3秒或更长时间的患者（6％）急性期的氯吡格雷（3.5％）以及1个月后分别为2.2％和1.6％。这些研究排除了发生心动过缓事件风险增加的患者。服用替格瑞洛的充血性心力衰竭（CHF）患者的心室停顿率（9.2％）比没有CHF的患者更高（5.4）。 ^[参考]

常见（1％至10％）：心室停顿，心血管死亡，非致命性心肌梗塞，非致命性中风，心动过缓，心力衰竭，房颤，周围性水肿，高血压，低血压，晕厥，晕厥前

罕见（0.1％至1％）：非心源性胸痛

上市后报告：房室传导阻滞^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：血清肌酐升高^[参考]

在PLATO研究期间（PLATelet抑制和患者结果，n = 18,624），口服ticagrelor 90 mg的患者中7.4％的患者血清肌酐水平增加了50％以上。随着治疗的进行，血脂水平没有继续增加，而随着治疗的持续，血脂水平经常下降。即使在治疗期间水平升高最大的患者中，停药后也会发生可逆性。治疗组在与肾脏相关的严重不良事件（例如急性肾衰竭，慢性肾衰竭，中毒性肾病或少尿）方面没有差异。 ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛

稀有（0.01％至0.1％）：血栓形成^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏反应，包括血管性水肿^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头晕，意识丧失

罕见（0.1％至1％）：颅内出血，感觉异常，头痛^[Ref]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹痛，消化不良，胃肠道出血，恶心，腹泻，便秘，呕吐

罕见（0.1％至1％）：腹膜后出血，胃炎，呕血，胃肠道溃疡出血，痔疮出血，口腔出血^[参考]

新陈代谢

罕见（0.1％至1％）：痛风

稀有（0.01％至0.1％）：高尿酸血症^[参考]

在PLATElet抑制与患者结果研究（PLATO，n = 18,624）中，每天两次口服替卡格雷的患者的血清尿酸水平较基线水平提高了约0.6 mg / dL。停止治疗后30天内差异消失。 0.6％的患者出现痛风。 ^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：泌尿道出血

罕见（0.1％至1％）：阴道出血^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹，瘙痒，皮下或真皮出血，瘀伤^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：眼出血^[参考]

其他

常见（1％至10％）：眩晕，手术后出血，疲劳，发热

罕见（0.1％至1％）：耳出血，伤口出血，外伤性出血^[参考]

精神科

稀有（0.01％至0.1％）：混淆^[参考]

参考文献

1. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

2. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00

3.“产品信息。Brilinta（替卡格雷）。”阿斯特拉-塞内卡制药公司，威明顿，DE。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

管理

每天给BRILINTA服用75-100 mg阿司匹林的维持剂量[见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14） ]。错过BRILINTA剂量的患者应在预定时间服用一片（下一剂）。

对于无法完全吞服药片的患者，可以将BRILINTA药片压碎，与水混合并喝醉。混合物也可以通过鼻胃管（CH8或更高）进行给药[见临床药理学（12.3）] 。

不要将BRILINTA与其他口服P2Y12血小板抑制剂一起使用。

警告：（A）有出血风险，（B）阿司匹林剂量和布林替尼有效

A.流血风险

•

BRILINTA，像其他抗血小板剂，可引起显著，有时是致命的出血（ 5.1 ， 6.1 ）。

•

不要在患者使用BRILINTA与主动病理出血或颅内出血（史4.1 ， 4.2 ）。

•

不要在发生紧急冠状动脉旁路移植术（CABG）（患者开始BRILINTA 5.1 ， 6.1 ）。

•

如果可能，在不中断BRILINTA的情况下处理出血。停止BRILINTA会增加随后发生心血管事件的风险（ 5.4 ）。

B.阿司匹林剂量和布里林达效力

•

维持剂量阿司匹林高于100mg的每日减少BRILINTA的有效性，应该避免（ 2.3 ， 5.2 ， 14.1 ）。

Brilinta片剂的适应症和用法

急性冠脉综合征或心肌梗塞病史

BRILINTA可以降低患有急性冠脉综合征（ACS）或有MI史的患者的心血管死亡，心肌梗塞（MI）和中风的风险。至少在ACS后的前12个月，它优于氯吡格雷。

BRILINTA还可以降低已经接受支架治疗ACS的患者发生支架血栓的风险[参见临床研究（14.1） ] 。

冠状动脉疾病，但无中风或心肌梗塞

BRILINTA可以降低高发冠心病（CAD）患者发生此类事件的风险，可降低其发生首发MI或中风的风险[请参阅临床研究（14.2） ] 。尽管使用的方法不仅限于此设置，但BRILINTA的功效已在2型糖尿病（T2DM）人群中确立。

Brilinta片剂剂量和给药

急性冠脉综合征或心肌梗塞病史

在ACS的管理中，以180 mg的剂量开始BRILINTA治疗。 ACS事件发生后的第一年内，每天两次两次服用90 mg。一年后，每天两次服用60毫克。

2.2冠状动脉疾病，但无中风或心肌梗塞

每天两次，每次60 mg。对于所有ACS患者，请参阅剂量和用法（2.1） 。

行政

每天给BRILINTA服用75-100 mg阿司匹林的维持剂量[见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14） ]。错过BRILINTA剂量的患者应在预定时间服用一片（下一剂）。

对于无法完全吞服药片的患者，可以将Brilinta药片压碎，与水混合并喝醉。混合物也可以通过鼻胃管（CH8或更高）进行给药[见临床药理学（12.3） ] 。

不要将BRILINTA与其他口服P2Y12血小板抑制剂一起使用。

剂型和优势

BRILINTA（替格瑞洛）90 mg呈圆形，双凸，黄色，薄膜包衣片剂，一侧在“ T”上方标有“ 90”。

BRILINTA（替卡格雷）60 mg呈圆形，双凸，粉红色，薄膜包衣片，一侧在“ T”上方标有“ 60”。

禁忌症

颅内出血史

患有颅内出血（ICH）的患者禁用BRILINTA，因为该人群中发生ICH的复发风险较高[参见临床研究（14.1） ， （14.2） ]。

主动出血

BRILINTA是患有活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。

过敏症

BRILINTA是对替卡格雷或产品任何成分过敏的患者的禁忌症。

警告和注意事项

一般出血风险

包括BRILINTA在内的抑制血小板功能的药物会增加出血的风险[参见不良反应（6.1） ] 。

如果可能，在不中断BRILINTA的情况下处理出血。停止BRILINTA会增加随后发生心血管事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.1） ] 。

伴随阿司匹林维持剂量

在PLATO中，维持剂量大于100 mg的阿司匹林使用BRILINTA会降低BRILINTA的有效性。因此，在阿司匹林的初始负荷剂量后，使用BRILINTA并维持75-100 mg阿司匹林的维持剂量[参见剂量和用法（2.3）和临床研究（14.1） ]。

呼吸困难

在临床试验中，接受BRILINTA治疗的患者约有14％（PLATO和PEGASUS）至21％（THEMIS）出现呼吸困难。呼吸困难的强度通常为轻度至中度，并且在继续治疗期间通常可以缓解，但导致0.9％（PLATO），4.3％（PEGASUS）和6.9％（THEMIS）的患者停药。

在PLATO的子研究中，有199名受试者接受了肺功能检查，无论他们是否报告有呼吸困难。长期治疗一个月或至少六个月后，没有迹象表明对肺功能有不良影响。

如果患者发展为与BRILINTA相关的新的，延长的或恶化的呼吸困难，则无需特殊治疗；如果可能的话，继续BRILINTA，不要中断。如果出现无法忍受的呼吸困难，需要停用BRILINTA，请考虑开另一种抗血小板药。

BRILINTA停产

停用BRILINTA会增加心肌梗塞，中风和死亡的风险。如果必须暂时停用BRILINTA（例如，治疗出血或进行大量手术），请尽快重新开始。可能的话，在手术前五天中断使用BRILINTA的治疗，这可能会导致大出血。止血后立即恢复BRILINTA。

缓慢性心律失常

BRILINTA会引起心室停顿[见不良反应（6.1） ] 。上市后已经报道了包括AV阻滞在内的缓慢性心律失常。有窦病综合征病史，没有起搏器保护的2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥的患者被排除在临床研究之外，并可能增加替格瑞洛引起的心律失常的风险。

严重肝功能不全

在严重肝功能不全的患者中避免使用BRILINTA。严重肝功能损害可能会增加替卡格雷的血清浓度。没有BRILINTA严重肝功能不全患者的研究[见临床药理学（12.3） ]。

5.7实验室测试干扰

肝素诱导的血小板减少症（HIT）的假阴性功能测试

据报道，BRILINTA在肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者的血小板功能测试中（包括但不限于肝素诱导的血小板聚集（HIPA）测定）会导致假阴性结果。这与替卡格雷在受影响患者的血清/血浆中测试中对健康供体血小板上P2Y12受体的抑制有关。解释HIT功能测试需要使用BRILINTA伴随治疗的信息。基于BRILINTA干扰的机制，预计BRILINTA不会影响HIT的PF4抗体测试。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

•

出血[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•

呼吸困难[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

已对BRILINTA的32,000多例患者进行了安全性评估。

PLATO出血（降低ACS中血栓形成事件的风险）

图1是第一个非CABG严重出血事件发生时间的图。

图1-首次非CABG PLATO定义的大出血事件（PLATO）的时间的Kaplan-Meier估计

表1和表2总结了PLATO的出血频率。大约30％的非CABG主要出血事件发生在前30天。

Table 7 - Patients with outcome events (PLATO)

* Dosed at 90 mg bid. † Note: rates of first events for the components CV Death, MI and Stroke are the actual rates for first events for each component and do not add up to the overall rate of events in the composite endpoint. ‡ Including patients who could have had other non-fatal events or died.
	BRILINTA * N=9333	Clopidogrel N=9291	Hazard Ratio （95％CI）	p -value
	Events / 1000 patient years	Events / 1000 patient years
Composite of CV death, MI, or stroke	111	131	0.84 (0.77, 0.92)	0.0003
CV death	32	43	0.74
Non-fatal MI	64	76	0.84
Non-fatal stroke	15	12	1.24
Secondary endpoints†
CV death	45	57	0.79 (0.69, 0.91)	0.0013
MI‡	65岁	76	0.84 (0.75, 0.95)	0.0045
Stroke‡	16	14

表1-非CABG相关的出血（PLATO）

	BRILINTA * N = 9235	氯吡格雷 N = 9186
* 出价90毫克
	n（％）名患者 有事件	n（％）名患者 有事件
PLATO专业+次要	713（7.7）	567（6.2）
重大的	362（3.9）	306（3.3）
致命/威胁生命	171（1.9）	151（1.6）
致命	15（0.2）	16（0.2）
颅内出血（致命/致命）	26（0.3）	15（0.2）
PLATO小出血：需要医疗干预以停止或治疗出血。 PLATO Major流血：下列任何一项：致命；颅内心包内心包填塞;低血容量性休克或严重低血压需要干预；严重残疾（例如眼内永久性视力丧失）；与Hb降低至少3 g / dL（或血细胞比容（Hct）降低至少9％）相关; 2个或更多单位的输血。 PLATO严重出血，致命/危及生命：如上所述的任何严重出血，且与Hb降低超过5 g / dL（或血细胞比容（Hct）下降至少15％）相关； 4个或更多单位的输血。 致命的：出血事件，可在7天内直接导致死亡。

与氯吡格雷相比，没有基线人口统计学因素改变BRILINTA的相对出血风险。

在PLATO中，有1584名患者接受了CABG手术。图2和表2显示了这些出血患者的百分比。

图2-从研究药物的最后剂量到CABG手术（PLATO）的天数，“严重致命/威胁生命”的CABG相关出血

X轴是从CABG之前最后一次研究药物剂量开始的天数。

PLATO协议建议在CABG或其他主要手术之前不致盲地扣留研究药物的程序。如果手术是选择性的或非紧急的，则暂时中断研究药物的使用，方法如下：如果在手术前局部实践是为了使抗血小板作用消散，则在手术前5天停用胶囊（氯吡格雷），并停用片剂（替卡格雷）手术前至少需要24小时，最多需要72小时。如果在不等待抗血小板作用消退的情况下进行局部手术，则在手术前24小时停用胶囊和片剂，并允许使用抑肽酶或其他止血剂。如果要使用IPA监测来确定何时可以进行手术，则应同时停用胶囊和片剂，并遵循常规监测程序。

T替卡格雷洛; C氯吡格雷。

当在CABG前5天停止抗血小板治疗时，接受BRILINTA治疗的患者中有75％发生了大出血，而使用氯吡格雷治疗时发生了79％。

PLATO中的其他不良反应

表3显示了PLATO中发生率为4％或更高的不良反应。

PEGASUS出血（有心肌梗塞病史的患者的二次预防）

表4显示了PEGASUS研究中出血事件的总体结果。

与单独使用阿司匹林相比，BRILINTA 60 mg的出血特征在多个预先定义的亚组中是一致的（例如，按年龄，性别，体重，种族，地理区域，并发情况，伴随疗法，支架和病史） TIMI大出血或小出血事件。

飞马的其他不良反应

表5显示了PEGASUS中发生率达3％或更高的不良反应。

THEMIS出血（预防CAD和2型糖尿病患者的重大心血管事件）

首次TIMI大出血事件的时间的Kaplan-Meier曲线如图3所示。

图3-首次发生TIMI大出血事件（THEMIS）的时间

T =替卡格雷洛； P =安慰剂； N =患者人数

下表6显示了THEMIS中的出血事件。

心动过缓

在PLATO的约3000名患者的Holter子研究中，急性期BRILINTA（6.0％）的患者出现心室停搏的比例高于氯吡格雷（3.5％）的患者。 1个月后的比率分别为2.2％和1.6％。 PLATO，天马THEMIS排除患者心动过缓事件风险增加（例如，谁拥有病态窦房结综合征，第二或第三度房室传导阻滞，心动过缓或相关的晕厥，不与心脏起搏器患者的保护）。

实验室异常

血清尿酸：

在PLATO中，BRILINTA的血清尿酸水平比基线水平高约0.6 mg / dL，氯吡格雷的水平约0.2 mg / dL。停药后30天内差异消失。 PLATO治疗组之间痛风的报告无差异（每组0.6％）。

在PEGASUS中，BRILINTA 60 mg的血清尿酸水平较基线增加约0.2 mg / dL，仅阿司匹林未观察到升高。与单独使用阿司匹林的患者相比，使用BRILINTA的患者更容易发生痛风（1.5％，1.1％）。停药后平均血清尿酸浓度降低。

血清肌酐：

在PLATO中，接受BRILINTA 90 mg的患者中有7.4％的患者的血清肌酐水平增加了50％以上，而接受氯吡格雷的患者则为5.9％。这种增加通常不会随着正在进行的治疗而进展，而经常随着持续的治疗而下降。即使在治疗增加最多的患者中也观察到了停药后可逆性的证据。 PLATO的治疗组在与肾脏相关的严重不良事件方面没有差异，例如急性肾衰竭，慢性肾衰竭，中毒性肾病或少尿。

在PEGASUS中，接受BRILINTA 60 mg的患者中约4％的患者血清肌酐浓度增加了50％以上，与单独使用阿司匹林相似。单独使用替格瑞洛和阿司匹林的肾脏相关不良事件发生频率相似，而与年龄和基线肾功能无关。

上市后经验

在BRILINTA的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：使用BRILINTA很少报道血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。 TTP是一种严重状况，可能在短暂暴露（<2周）后发生，需要及时治疗。

免疫系统疾病：过敏反应，包括血管性水肿[见禁忌症（4.3） ] 。

呼吸系统疾病：中枢性睡眠呼吸暂停，Cheyne-Stokes呼吸

皮肤和皮下组织疾病：皮疹

药物相互作用

CYP3A强抑制剂

强效CYP3A抑制剂会显着增加替加格雷的暴露，因此增加呼吸困难，出血和其他不良事件的风险。避免使用强效的CYP3A抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素，奈法唑酮，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦和替利洛霉素） [参见临床药理学（12.3） ] 。

强CYP3A诱导剂

强效CYP3A诱导剂会实质上减少ticagrelor的暴露，因此降低ticagrelor的疗效。避免与CYP3A的强诱导剂（如利福平，苯妥英钠，卡马西平和苯巴比妥）一起使用[见临床药理学（12.3） ] 。

阿司匹林

阿司匹林维持剂量超过100 mg的BRILINTA的使用会降低BRILINTA的有效性[参见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14.1） ]。

阿片类药物

与其他口服P2Y 12抑制剂一样，阿片类激动剂的并用可能会延迟胃排空，从而延缓并降低替卡格雷及其活性代谢物的吸收[见临床药理学（12.3） ] 。考虑在需要吗啡或其他阿片类激动剂共同给药的急性冠脉综合征患者中使用肠胃外抗血小板药。

辛伐他汀，洛伐他汀

BRILINTA增加辛伐他汀和洛伐他汀的血清浓度，因为这些药物被CYP3A4代谢。避免辛伐他汀和洛伐他汀的剂量大于40 mg [参见临床药理学（12.3） ] 。

地高辛

BRILINTA抑制P-糖蛋白转运蛋白；通过BRILINTA治疗的开始或改变来监测地高辛水平[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用BRILINTA的病例报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在器官形成过程中，给怀孕的老鼠和怀孕的兔子服用的替卡格雷用于母体的剂量引起的结构异常，其母体剂量约为基于人体表面积的最大推荐人类剂量（MRHD）的5至7倍。当在妊娠后期和哺乳期给予替卡格雷洛大鼠时，幼鼠死亡和对幼鼠生长的影响大约是MRHD的10倍（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在生殖毒理学研究中，怀孕的老鼠在器官发生期间接受替格瑞洛的剂量为20至300 mg / kg / day。 20 mg / kg /天与以60 mg / m 2为基础的60 kg人体每天两次90 mg MRHD大致相同。后代的不良预后发生在300 mg / kg / day的剂量下（以mg / m 2为基础，是MRHD的16.5倍），包括多余的肝叶和肋骨，胸骨骨化不完全，骨盆关节移位以及胸骨畸形/错位。在100 mg / kg /天的中剂量（以mg / m 2为基础，是MRHD的5.5倍）时，肝脏和骨骼发育迟缓。当怀孕的兔子在器官发生期间接受替卡格雷治疗的剂量为21至63 mg / kg / day时，暴露于最高母体剂量63 mg / kg / day（以MR / mg 2为基础的MRHD的6.8倍）的胎儿会延迟胆囊舌骨，耻骨和胸骨发生发育和骨化不完全。

在产前/产后研究中，妊娠后期和哺乳期的妊娠大鼠接受替格瑞洛的剂量为10至180 mg / kg /天。以180 mg / kg /天的剂量观察到幼崽的死亡及其对幼崽生长的影响（以mg / m 2为基础，约为MRHD的10倍）。在剂量为10和60 mg / kg时发生相对较小的影响，例如延迟耳廓展开和睁眼（以mg / m 2为基础，约为MRHD的一半和3.2倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中替加格雷洛或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。替卡格雷和其代谢产物在母乳中的浓度高于母体血浆中的浓度。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。不建议在BRILINTA治疗期间母乳喂养。

儿科用

尚未确定BRILINTA在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

PLATO，PEGASUS和THEMIS的患者中约一半年龄≥65岁，约15％≥75岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

肝功能不全

替卡格雷洛被肝脏代谢，肝功能受损会增加出血和其他不良事件的风险。在严重肝功能不全的患者中避免使用BRILINTA。中度肝功能不全患者使用BRILINTA的经验有限；考虑到治疗的风险和益处，并注意替卡格雷的暴露可能增加。轻度肝功能不全患者无需调整剂量[见警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

透析终末期肾病患者

BRILINTA的临床疗效和安全性研究未纳入接受终末期肾脏疾病（ESRD）透析的患者。与维持正常肾功能的患者相比，在维持间歇性血液透析的ESRD患者中，替卡格雷及其代谢产物和血小板抑制的浓度没有临床上的显着差异[见临床药理学（12.3） ] 。如在PLATO，PEGASUS和THEMIS中所见，尚不清楚这些浓度是否会导致ESRD透析患者的CV死亡，心肌梗塞或中风的风险降低或类似的出血风险。

过量

目前尚无逆转BRILINTA疗效的已知治疗方法，替卡格雷不能透析。药物过量的治疗应遵循当地标准的医学惯例。出血是药物过量的预期药理作用。如果发生出血，应采取适当的支持措施。

在健康志愿者中进行血小板输注并不能逆转BRILINTA的抗血小板作用，并且对于出血患者不太可能具有临床益处。

过量的其他影响可能包括胃肠道影响（恶心，呕吐，腹泻）或心室停顿。监控心电图。

Brilinta片说明

BRILINTA包含替卡格雷，环戊基三唑并嘧啶，P2Y 12 ADP受体介导的血小板活化和聚集抑制剂。化学上是（1 S ，2 S ，3 R ，5 S ）-3- [7-{[（1 R ，2 S ）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基]氨基} -5-（丙硫基） ）-3 H- [1,2,3]-三唑并[4,5- d ]嘧啶-3-基] -5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇。替卡格雷的经验公式为C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S，分子量为522.57。替卡格雷的化学结构为：

替卡格雷是在室温下水溶性约为10μg/ mL的结晶性粉末。

BRILINTA 90毫克口服片剂含有90毫克的替卡格雷或以下成分：甘露醇，磷酸氢钙，羟乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇400和氧化铁黄。

BRILINTA 60毫克口服片剂含有60毫克替卡格雷或以下成分：甘露醇，磷酸氢钙，羟乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，三氧化二铁黑和三氧化二铁红。

Brilinta片剂-临床药理学

作用机理

替卡格雷及其主要代谢产物与血小板P2Y 12 ADP受体可逆相互作用，以防止信号转导和血小板活化。替卡格雷洛和它的活性代谢物大约是等价的。

药效学

在为期6周的研究中，比较了替卡格雷和氯吡格雷对血小板聚集（IPA）的抑制作用，该研究检查了对20μMADP作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制作用。

在负荷剂量为180 mg替卡格雷或600 mg氯吡格雷后的第1天，评估IPA的发作。如图4所示，替卡格雷组中的所有时间点的IPA都较高。替卡格雷的最大IPA效应在2小时左右达到，并维持至少8小时。

再次响应20μMADP，在替卡瑞洛90 mg每天两次或氯吡格雷75 mg每天6周后检查IPA的偏移。

如图5所示，最后一次替卡格雷的平均IPA为88％，氯吡格雷为62％。图5中的插页显示，在24小时后，替卡格雷组的IPA（58％）与氯吡格雷组（52％）的IPA相似，这表明错过剂量的替卡格雷的患者仍将维持与低谷IPA相似的IPA。氯吡格雷治疗的患者数。 5天后，替卡格雷组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替卡格雷或氯吡格雷而言，IPA的出血风险或血栓风险如何如何尚不明确。

图4-单次口服安慰剂，180 mg替卡格雷或600 mg氯吡格雷后对血小板聚集的平均抑制（±SE）

图5-安慰剂，替卡格雷或每天90 mg每天两次或氯吡格雷每天75 mg安慰剂治疗6周后对血小板聚集（IPA）的平均抑制

从氯吡格雷过渡到BRILINTA导致IPA绝对值增加26.4％，从BRILINTA过渡到氯吡格雷导致IPA绝对值减少24.5％。患者可以从氯吡格雷过渡到BRILINTA，而不会中断抗血小板作用[见剂量和用法（2） ] 。

药代动力学

替卡格雷显示剂量比例药代动力学，在患者和健康志愿者中相似。

吸收性

BRILINTA可以带或不带食物一起服用。替卡格雷的吸收发生时的中位t max为1.5 h（范围1.0–4.0）。来自替卡格雷的主要循环代谢物AR-C124910XX（活性物质）的形成发生在2.5小时（范围1.5-5.0）的中位t max 。

替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36％（范围为30％-42％）。高脂肪食物摄入对替卡格雷C最大值没有影响，但导致AUC增加21％。其主要代谢物的C max降低了22％，而AUC不变。

BRILINTA是口服或通过鼻胃管混入水中的压碎片剂，与整片生物等效（替卡格雷和AR-C124910XX的AUC和C max在80-125％以内），中位t max为1.0小时替卡瑞洛（范围1.0 – 4.0）（AR-C124910XX）为2.0小时（范围1.0 – 8.0）。

分配

替卡格雷的稳态分布体积为88L。替卡格雷和活性代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（> 99％）。

代谢

CYP3A4是负责替卡格雷的代谢及其主要活性代谢物形成的主要酶。替卡格雷洛及其主要活性代谢物是弱的P-糖蛋白底物和抑制剂。活性代谢物的全身暴露量约为替卡格雷的暴露量的30-40％。

排泄

替卡格雷消除的主要途径是肝代谢。给予放射性标记的替卡格雷时，放射性平均回收率约为84％（粪便中58％，尿液中26％）。尿液中替卡格雷和活性代谢产物的回收率均小于剂量的1％。替卡格雷的主要代谢产物消除的主要途径最有可能是胆汁分泌。替卡格雷的平均t 1/2约为7小时，活性代谢物的平均t 1/2为9小时。

特定人群

年龄，性别，种族，肾功能不全和轻度肝功能不全对替卡格雷的药代动力学的影响如图6所示。影响适中，不需要调整剂量。

终末期肾脏疾病血液透析患者

与肾功能正常的受试者相比，血液透析终末期肾脏疾病的患者在不进行透析的情况下，每天服用90 mg BRILINTA的AUC和C max分别比未肾功能正常的受试者高38％和51％。在透析前立即给予BRILINTA时，观察到的暴露量也有类似的增加，这表明BRILINTA无法透析。活性代谢物的暴露程度有所降低。在患有终末期肾脏疾病的患者中，BRILINTA的IPA效应与透析无关，与具有正常肾功能的健康成年人相似。

图6-内在因素对替卡格雷的药代动力学的影响

其他药物对BRILINTA的影响

CYP3A4是负责替卡格雷的代谢及其主要活性代谢物形成的主要酶。其他药物对替卡格雷的药代动力学的影响在图7中显示为相对于单独给予替卡格雷的变化（测试/参考）。强效CYP3A抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑和克拉霉素）显着增加替加格雷的暴露。中度CYP3A抑制剂的作用较小（如地尔硫卓）。 CYP3A诱导剂（例如，利福平）显着降低替卡格雷的血药浓度。 P-gp抑制剂（例如环孢霉素）可增加替卡格雷的暴露。

在健康成人中，将5 mg静脉吗啡与180 mg剂量的替卡瑞洛共同给药可降低观察到的平均替卡瑞洛暴露率，在健康成人中最高可达25％，在接受PCI的ACS患者中最高可达36％。 T max延迟1-2小时。活性代谢物的暴露程度相似。在健康成人中，吗啡的共同给药没有延迟或减少血小板的抑制作用。在与吗啡合用的ACS患者中，平均负荷后3小时血小板聚集更高。

在接受PCI的ACS患者中，静脉联合使用芬太尼和180 mg剂量的替卡格雷的共同给药对替卡格雷的暴露和血小板抑制作用相似。

图7-共同给药对替卡格雷的药代动力学的影响

*参见剂量和用法（2）

BRILINTA对其他药物的影响

体外代谢研究表明，替加格雷洛及其主要活性代谢产物是CYP3A4的弱抑制剂，CYP3A5的潜在激活剂和P-gp转运蛋白的抑制剂。 Ticagrelor和AR-C124910XX被证明对人CYP1A2，CYP2C19和CYP2E1活性没有抑制作用。有关辛伐他汀，阿托伐他汀，乙炔雌二醇，左炔诺孕酮，甲苯磺丁酰胺，地高辛和环孢菌素的药代动力学的特定体内效应，请参见图8。

图8-BRILINTA对共同给药药物的药代动力学的影响

药物遗传学

在PLATO的一个遗传亚研究队列中，BRILINTA组的血栓性CV事件发生率不取决于CYP2C19功能状态的丧失。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

替卡格雷洛在250毫克/千克/天的剂量或120毫克/千克/天的剂量的雄性大鼠中无致癌性（以AUC为基础，每天两次两次，MRHD为90 mg的19和15倍，分别）。雌性大鼠的子宫癌，子宫腺癌和肝细胞腺瘤的剂量为180 mg / kg /天（以AUC为基础，最大推荐剂量为90 mg每天两次，是每日两次的29倍），而60 mg / kg /天（在雌性大鼠中，基于AUC的MRHD的8倍不致癌。

诱变

当在Ames细菌诱变性试验，小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中进行测试时，替卡格雷没有显示出遗传毒性。活性的O-去甲基化代谢产物在Ames试验和小鼠淋巴瘤试验中未显示出遗传毒性。

生育能力受损

替卡格雷洛在180 mg / kg /天的剂量下对男性生育能力没有影响，在200 mg / kg / day的剂量下对女性生育能力没有影响（以AUC为基础，MRHD的> 15倍）。对雌性大鼠给予≥10 mg / kg /天的剂量会导致不规则持续发情周期的发生率增加（基于AUC的MRHD的1.5倍）。

临床研究

心肌梗死后急性冠脉综合征和二级预防

柏拉图

PLATO (NCT00391872) was a randomized double-blind study comparing BRILINTA (N=9333) to clopidogrel (N=9291), both given in combination with aspirin and other standard therapy, in patients with acute coronary syndromes (ACS), who presented within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms. The study's primary endpoint was the composite of first occurrence of cardiovascular death, non-fatal MI (excluding silent MI), or non-fatal stroke.

Patients who had already been treated with clopidogrel could be enrolled and randomized to either study treatment. Patients with previous intracranial hemorrhage, gastrointestinal bleeding within the past 6 months, or with known bleeding diathesis or coagulation disorder were excluded. Patients taking anticoagulants were excluded from participating and patients who developed an indication for anticoagulation during the trial were discontinued from study drug. Patients could be included whether there was intent to manage the ACS medically or invasively, but patient randomization was not stratified by this intent.

All patients randomized to BRILINTA received a loading dose of 180 mg followed by a maintenance dose of 90 mg twice daily. Patients in the clopidogrel arm were treated with an initial loading dose of clopidogrel 300 mg, if clopidogrel therapy had not already been given. Patients undergoing PCI could receive an additional 300 mg of clopidogrel at investigator discretion. A daily maintenance dose of aspirin 75-100 mg was recommended, but higher maintenance doses of aspirin were allowed according to local judgment. Patients were treated for at least 6 months and for up to 12 months.

PLATO patients were predominantly male (72%) and Caucasian (92%). About 43% of patients were >65 years and 15% were >75 years. Median exposure to study drug was 276 days. About half of the patients received pre-study clopidogrel and about 99% of the patients received aspirin at some time during PLATO. About 35% of patients were receiving a statin at baseline and 93% received a statin sometime during PLATO.

Table 7 shows the study results for the primary composite endpoint and the contribution of each component to the primary endpoint. Separate secondary endpoint analyses are shown for the overall occurrence of CV death, MI, and stroke and overall mortality.