比杜伦·BCise

比得龙BCise的适应症和用法

Bydureon BCise可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14） ] 。

使用限制

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不建议将Bydureon BCise作为饮食和运动中血糖控制不足的患者的一线治疗，因为大鼠甲状腺C细胞肿瘤发现与人类之间的不确定性相关[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

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Bydureon BCise不能替代胰岛素。不建议将Bydureon BCise用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下可能无效。

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对Bydureon BCise与餐时胰岛素同时使用尚未研究[见临床研究（14） ]。

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Bydureon BCise是艾塞那肽的缓释制剂。 Bydureon BCise不得与含有艾塞那肽活性成分的其他产品一起使用。

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尚未有胰腺炎病史的患者研究Bydureon BCise。有胰腺炎病史的患者应考虑其他抗糖尿病治疗[见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.3） ] 。

Bydureon BCise剂量和给药

推荐剂量

Bydureon BCise的推荐剂量为每7天一次（每周一次）皮下注射2 mg。该剂量可以在一天中的任何时间服用或不服用。

只要有必要，可以改变每周给药的日期，只要在新的给药日期之前3天或更长时间才给予最后一次剂量即可。

错过剂量

如果错过了某个剂量，则应在至少3天后下一次定期安排的剂量下尽快发现该剂量。此后，患者可以恢复每7天（每周）一次的常规给药时间表。

如果错过了某个剂量，而下一个定期安排的剂量应在1或2天后到期，则不要施用错过的剂量，而应以下一个定期安排的剂量恢复Bydureon BCise。

管理说明

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Bydureon BCise适用于患者自我管理。在开始治疗之前，对患者进行适当的混合和注射技术培训，以确保产品充分混合并提供完整剂量[请参阅使用说明] 。

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混合进样前15分钟，从冰箱中取出自动进样器，以达到室温。

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剧烈摇晃至少15秒钟进行混合。混合后，Bydureon BCise应为不透明的白色至灰白色悬浮液，在检查窗口的侧面，底部或顶部均匀混合且没有残留药物。

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给药前目视检查颗粒物和变色（Bydureon BCise含有从白色到灰白色颗粒的微球体）。如果存在异物或发现变色，请勿使用。请患者参考随附的使用说明以获取处置信息[请参阅使用说明] 。

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在腹部，大腿或上臂区域进行皮下注射后，应立即将Bydureon BCise给药。建议患者每周在同一区域注射时使用不同的注射部位。

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请勿静脉或肌肉注射Bydureon BCise。

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请患者参考随附的使用说明书，以获得带有插图的完整给药说明[请参见使用说明] 。

启动Bydureon BCise治疗

开始Bydureon BCise治疗时，无需事先使用艾塞那肽立即释放或延长释放的治疗方法。在启动Bydureon BCise之前，停止立即释放或延长释放的艾塞那肽产品。

从速释艾塞那肽变为Bydureon BCise的患者血糖浓度可能会短暂升高（约2至4周）。

从另一种缓释艾塞那肽产品改为Bydureon BCise的患者可以在下一个定期安排的剂量下服用。

剂型和优势

延长释放的可注射混悬液：在预填充的单剂量自动注射器中，每0.85 mL混悬液2 mg艾塞那肽。通过混合而重新分散，得到白色至灰白色的不透明悬浮液。

禁忌症

Bydureon BCise在以下患者中禁用：

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甲状腺髓样癌（MTC）或2型多发性内分泌肿瘤形成综合征（MEN 2）患者的个人或家族病史。

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事先对艾塞那肽或比得龙BCise的任何成分发生严重的超敏反应。已有艾塞那肽报道严重过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（5.7） ] 。

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药物引起的免疫介导的血小板减少症的艾塞那肽，从产品的历史。据报道，使用艾塞那肽会导致药物诱导的免疫介导的血小板减少症引起严重的出血，这可能是致命的[见警告和注意事项（5.8） ] 。

警告和注意事项

甲状腺C细胞肿瘤的风险

在雌性大鼠中，与对照相比，艾塞那肽的缓释剂在临床相关暴露下引起甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）的发生率呈剂量相关性和治疗持续时间依赖性增加[参见非临床毒理学（ 13.1） ] 。与对照组相比，在接受27倍临床暴露的艾塞那肽延长释放的雌性大鼠中，观察到恶性甲状腺C细胞癌的统计学显着增加，并且在≥2倍临床暴露的所有治疗组中，高于对照组的雄性动物的发病率更高。未评估艾塞那肽延长释放诱导小鼠C细胞肿瘤的潜力。其他GLP-1受体激动剂也已在临床相关暴露下在雄性和雌性小鼠和大鼠中诱发甲状腺C细胞腺瘤和癌。尚不知道Bydureon BCise是否会在人类中引起甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为尚未确定艾塞那肽缓释诱导的啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。

在上市后期间，已经报道了另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗的MTC病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类使用MTC和GLP-1受体激动剂之间的因果关系。

患有MTC的个人或家族史或MEN 2的患者禁忌使用Bydureon BCise。建议患者使用Bydureon BCise预防MTC的潜在风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如肿块中的肿块）。颈部，吞咽困难，呼吸困难，持续嘶哑）。

对于使用Bydureon BCise治疗的患者，常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声检查对早期检测MTC具有不确定的价值。由于对MTC的血清降钙素检测的特异性低，甲状腺疾病的背景发生率高，因此此类监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素明显升高可能表明MTC，患有MTC的患者通常值> 50 ng / L。如果测得血清降钙素升高，则应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。

急性胰腺炎

根据上市后的数据，艾塞那肽与急性胰腺炎有关，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始使用Bydureon BCise后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑是胰腺炎，应立即停止Bydureon BCise的治疗，并开始适当的治疗。如果确认为胰腺炎，则不应重新开始Bydureon BCise。对于有胰腺炎病史的患者，可以考虑使用除Bydureon BCise以外的抗糖尿病疗法。在Bydureon BCise的临床试验中，0.4％的患者发生了急性胰腺炎。

低血糖症并发使用胰岛素促分泌素或胰岛素

当Bydureon BCise与胰岛素促泌剂（例如，磺酰脲类）或胰岛素结合使用时，发生低血糖症的风险会增加。在这种情况下，患者可能需要较低剂量的促分泌素或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。

急性肾损伤

Bydureon BCise可能引起恶心和呕吐，伴有短暂性血容量不足，并可能使肾功能恶化。上市后已有艾塞那肽改变肾功能的报告，包括血清肌酐增加，肾功能不全，慢性肾功能衰竭加重和急性肾功能衰竭，有时需要血液透析或肾脏移植。其中一些事件发生在接受一种或多种已知会影响肾功能或水合状况的药物的患者中，例如血管紧张素转化酶抑制剂，非甾体类抗炎药或利尿剂。发生或不存在脱水的恶心，呕吐或腹泻患者均会发生一些事件。在许多情况下，通过支持治疗和可能的致病药物（包括BYDUREON（用于注射混悬液的艾塞那肽缓释））的停用，已经观察到肾功能改变的可逆性。 eGFR低于45 mL / min / 1.73 m2的患者不建议使用Bydureon BCise [请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

胃肠疾病

艾塞那肽尚未在患有严重胃肠道疾病（包括胃轻瘫）的患者中进行研究。由于艾塞那肽通常与胃肠道不良反应有关，包括恶心，呕吐和腹泻，因此不建议在严重胃肠道疾病患者中使用Bydureon BCise。

免疫原性

用Bydureon BCise治疗后，患者可能会产生艾塞那肽的抗体。在两项由Bydureon BCise进行的对照比较的28周研究中，对Bydureon BCise治疗的患者测量了抗艾塞那肽抗体。滴度较高的抗体患者的HbA 1c反应可能减弱。如果血糖控制恶化或无法实现目标血糖控制，请考虑使用其他抗糖尿病治疗药物[见不良反应（6.2） ] 。

过敏症

上市后有报告称用艾塞那肽治疗的患者出现严重的超敏反应（例如，过敏反应和血管性水肿）。如果发生超敏反应，患者应中止Bydureon BCise并立即就医[见禁忌症（4）和不良反应（6.3） ] 。使用另一种GLP-1受体激动剂来告知和密切监测有过敏反应或血管性水肿病史的患者的变态反应，因为尚不清楚此类患者是否会因Bydureon BCise过敏。

5.8药物诱导的血小板减少

在上市后的环境中，使用艾塞那肽会导致药物诱导的免疫介导的血小板减少引起严重的出血，这可能是致命的。药物诱发的血小板减少症是一种与艾塞那肽依赖性抗血小板抗体的免疫介导反应。在艾塞那肽存在下，这些抗体会导致血小板破坏。如果怀疑是药物引起的血小板减少症，请立即终止Bydureon BCise，并且不要将患者再次暴露于艾塞那肽。停药后，由于长期服用比得伦BCise的艾塞那肽会延长血小板减少症的持续时间（约10周） [见不良反应（6.3） ] 。

注射部位反应

售后报告中有严重的注射部位反应（如脓肿，蜂窝组织炎和坏死），使用或不使用皮下结节，使用BYDUREON [见不良反应（6.3） ] 。个别病例需要手术干预。

急性胆囊疾病

在GLP-1受体激动剂试验中已报道了胆囊疾病的急性事件。在EXSCEL试验中[参见临床研究（14.2） ] ，有1.9％的BYDUREON治疗的患者和1.4％的安慰剂治疗的患者报告了胆囊疾病的急性事件，例如胆石症或胆囊炎。如果怀疑为胆石症，则应进行胆囊研究和适当的临床随访。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

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甲状腺C细胞肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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急性胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2 ）]

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低血糖[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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胃肠道疾病[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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免疫原性[参见警告和注意事项（5.6） ]

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过敏[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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药物诱发的血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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注射部位反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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急性胆囊疾病[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

本节中的数据来自2个比较者对照试验的对照期的合并数据以及其中一项试验的扩展阶段的数据[请参见临床研究（14） ] 。在对照阶段中，有410例患者在28星期内暴露于Bydureon BCise 2 mg，另外116例患者在不受控制的延长期中暴露于Bydureon BCise 2 mg，持续了24周。总体而言，在两项试验的对照阶段和扩展阶段，共有526例患者暴露于Bydureon BCise 2 mg，平均暴露时间为35周。在控制期内，治疗组的平均年龄为55岁，2％为75岁或以上，59％为男性。这些研究的人口为78％的白人，15％的黑人或非裔美国人，5％的亚裔； 1％的美洲印第安人或阿拉斯加原住民； <1％是夏威夷原住民或太平洋岛民； <1％是其他种族。此人口包括42％的西班牙裔或拉丁裔。基线时，该人群平均患有糖尿病8.3年，平均HbA 1c为8.5％。在汇总的研究人群中，有93％的基线估计肾功能正常或轻度受损（eGFR≥60mL / min / 1.73 m 2 ）。

常见不良反应

表1总结了两项比较者控制的28周临床试验的对照阶段和扩展阶段（包括随访10周）的汇总数据中，由Bydureon BCise治疗的患者发生的不良反应发生率≥5％。基于与BYDUREON相关的已知不良反应，确定了不良反应。

恶心是与开始使用Bydureon BCise治疗有关的常见不良反应，并且随着时间的推移，持续使用通常会减少。在治疗的第一周，恶心和/或呕吐的发生率为2％，而在治疗的第四周为1％。

较少见的不良反应

在两项由对照者进行的为期28周的临床试验的对照和扩展阶段（包括随访10周）中，接受Bydureon BCise的患者中发生> 2％和<5％的不良反应包括：头痛（4.4％） ，腹泻（4.0％），呕吐（3.4％），注射部位瘙痒（3.2％），头晕（2.5％），注射部位红斑（2.3％），便秘（2.1％）。

不良反应导致治疗中止

在两项比较者对照的28周试验中，由不良反应终止治疗的发生率在Bydureon BCise治疗的患者中为3.9％。导致停止接受Bydureon BCise治疗的患者的最常见不良反应类别是胃肠道疾病2.0％和一般疾病和给药部位疾病1.2％。对于由Bydureon BCise治疗的患者，导致各自停止治疗的最常见不良反应是腹泻（0.7％），恶心（0.7％），呕吐（0.5％）和注射部位结节（0.5％） 。

其他不良反应

低血糖症

表2总结了在Bydureon BCise的两个比较器对照的28周试验中，无论低血糖临床症状如何，血糖水平<54 mg / dL的发生率以及严重低血糖的发生率。

严重的低血糖症定义为被认为是由低血糖症引起的临床症状，在这种症状中，患者需要另一人的协助，并且如果没有血浆葡萄糖，则应口服碳水化合物，静脉内葡萄糖或胰高血糖素后恢复。

注射部位不良反应

在两项由比较器控制的28周试验中，在23.9％的Bydureon BCise治疗的患者中观察到注射部位反应（包括注射部位结节，注射部位瘙痒，注射部位淤青）。皮下结节的形成与Bydureon BCise中使用的微球的性质一致。

心跳加快

在Bydureon BCise的临床试验中，心率从基线的平均增加为每分钟2.4次。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中艾塞那肽抗体的发生率与其他研究或其他产品中抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

在两个比较器对照研究中，以预先确定的间隔对393名接受Bydureon BCise治疗的患者进行了抗艾塞那肽抗体的测量。在这些试验中，这些患者中有42.2％的人在艾塞那肽方面产生了低滴度的抗体，大约31.8％的患者在研究期间的任何时候都产生了高滴度的抗体。抗体滴度为阳性（尤其是高滴度）的患者百分比在给药约第8-16周达到峰值，然后随时间而减少。

在最后一次访视时，低滴度抗体患者的HbA 1c从基线的变化通常与在最近一次访视时抗体阴性的患者中观察到的变化相当。但是，滴度较高的抗体患者的HbA 1c反应可能减弱。

在可评估抗体的Bydureon BCise治疗的患者中（N = 393），在28周的研究期间，潜在的免疫原性注射部位反应（最常见的注射部位结节）发生率约为19.6％。与高滴度抗体（27.2％）相比，抗体阴性患者（15.7％）和低滴度抗体（16.3％）患者观察不到这些反应。

在BYETTA和BYDUREON临床试验中，总共246例具有艾塞那肽抗体的患者接受了针对GLP-1和/或胰高血糖素的交叉反应抗体的测试。在整个滴度范围内均未观察到产生治疗反应的交叉反应抗体。

上市后经验

在批准Bydureon BCise或艾塞那肽的其他制剂的批准后使用时，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏/过敏：注射部位反应，全身性瘙痒和/或荨麻疹，黄斑或丘疹性皮疹，血管性水肿；过敏反应。

血液和淋巴系统：药物性血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.8）]

药物相互作用：国际标准化比率（INR）升高，有时与出血有关，并伴用华法林[见药物相互作用（7） ] 。

胃肠道：恶心，呕吐和/或腹泻，导致脱水；腹胀，腹痛，腹泻，便秘，肠胃气胀，急性胰腺炎，出血性坏死性胰腺炎有时会导致死亡[参见适应症和用法（1） ] 。

神经性：消化不良；嗜睡

肾和泌尿系统疾病：肾功能改变，包括血清肌酐升高，肾功能损害，慢性肾功能衰竭或急性肾功能衰竭（有时需要血液透析）加重，肾移植和肾移植功能障碍。

皮肤和皮下组织疾病：脱发

药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇用艾塞那肽（Bydureon BCise中的有效成分）的数据有限，不足以确定主要与出生缺陷或流产有关的药物相关风险。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项） 。根据动物繁殖研究，在怀孕期间暴露于Bydureon BCise可能会对胎儿造成风险。只有当潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时，才应在怀孕期间使用Bydureon BCise。

动物繁殖研究发现，怀孕期间暴露于艾塞那肽延长释放或怀孕和哺乳期间暴露于艾塞那肽会增加胎儿和新生儿的不良后果，并伴有产妇的影响。在大鼠中，艾塞那肽延长释放在器官发生期间给药，可减少胎儿的生长，并以接近2mg /周的最大推荐人剂量（MRHD）的临床暴露剂量产生骨骼骨化缺陷。在小鼠中，在妊娠和哺乳期服用艾塞那肽会导致新生儿死亡的增加，其剂量接近MRHD的临床暴露量（参见数据）。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

主要出生缺陷的估计的背景风险是妇女用具有的HbA1c> 7预妊娠糖尿病6-10％和已报道高达在妇女的HbA1c> 10月20日至25日％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

在器官发生期间，每3天皮下注射0.3、1或3 mg / kg艾塞那肽缓释皮的怀孕大鼠，在MRHD为2 mg /周的情况下，全身暴露量分别为人体暴露量的3、8、19倍基于血浆艾塞那肽暴露（AUC）比较的Bydureon BCise。在所有剂量下胎儿生长减少，在降低母体食物摄入量和体重增加的剂量下，骨骼肌骨化缺陷为1和3 mg / kg。

在评估怀孕小鼠和兔子的生殖和发育的研究中，每天两次通过皮下注射方式给雌性动物艾塞那肽（Bydureon BCise中的活性成分）给药。未在小鼠，大鼠或兔子中评估皮下注射艾塞那肽缓释和艾塞那肽对胚胎-胎儿发育毒性的差异。

在胎儿器官发生期间给予6、68、460或760 mcg / kg /天艾塞那肽的怀孕小鼠中，与胎儿生长减慢相关的骨骼变化，包括肋骨对或椎骨骨化位点的变化，在760 mcg处观察到波浪状肋骨/ kg /天，根据AUC比较，该剂量会产生产妇毒性并产生比Bydureon BCise MRHD人体暴露量高200倍的全身暴露量。

在胎儿器官发生期间给予0.2、2、22、156或260 mcg / kg /天艾塞那肽的怀孕兔子中，观察到不规则的胎儿骨骼骨化为2 mcg / kg /天，该剂量产生的全身暴露量是人体暴露量的6倍根据比尤伦BCise的MRHD，基于AUC比较。

在从妊娠第6天到哺乳第20天（断奶）给予6、68或760 mcg / kg /天的艾塞那肽的母鼠中，在产后第2至4天，观察到新生儿死亡的增加率为6 mcg / kg /天。根据AUC比较，对大坝给予6 mcg / kg /天的剂量，该剂量产生的全身暴露量与Bydureon BCise MRHD的人体暴露量相当。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在艾塞那肽，艾塞那肽对母乳喂养婴儿的影响或艾塞那肽对牛奶生产的影响的信息。艾塞那肽（Bydureon BCise中的活性成分）存在于哺乳小鼠的乳汁中。然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚（参见数据） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对艾塞那肽的临床需求，以及艾塞那肽或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

在每天两次皮下注射艾塞那肽（Bydureon BCise中的活性成分）的泌乳小鼠中，牛奶中艾塞那肽的浓度高达母体血浆浓度的2.5％。

儿科用

在儿童患者中尚未确定Bydureon BCise的安全性和有效性。不建议将Bydureon BCise用于儿科患者。

老人用

在两项由对照者进行的为期28周的比较研究中，对Bydureon BCise进行了研究，研究对象为74岁（65岁以上）的患者（占18.0％）和10岁至少75岁的患者。在这些患者与总体人群之间未观察到安全性和疗效方面的有意义的差异，但是对于≥75岁的患者，小样本量限制了结论。在一项大型心血管结局试验中，对2959名年龄在65岁以上的患者（40.3％）中的BYDUREON进行了研究，其中605名患者（8.2％）在75岁以上。在老年患者中开始使用Bydureon BCise时要谨慎，因为他们更有可能肾功能下降。

肾功能不全

接受Bydureon BCise的肾功能不全患者的药代动力学研究表明，与肾功能正常的患者相比，中度和轻度肾功能不全患者的暴露水平增加。 Bydureon BCise可能引起恶心和呕吐，伴有短暂性血容量不足，并可能使肾功能恶化。

监测轻度肾功能不全的患者可能导致血容量不足的不良反应。不建议将Bydureon BCise用于eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2或终末期肾脏疾病的患者。如果用于肾移植患者，请密切监测可能导致血容量不足的不良反应[参见警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ]。

过量

用艾塞那肽的另一种制剂BYETTA过量服用可导致严重的恶心，严重的呕吐和血糖浓度迅速下降，包括需要肠胃外给药的严重低血糖症。如果用药过量，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗。

Bydureon BCise说明

Bydureon BCise（艾塞那肽缓释）注射用混悬剂是一种GLP-1受体激动剂，以单剂量自动注射器在中链甘油三酸酯（MCT）的油基载体中作为艾塞那肽缓释微球的无菌混悬剂提供。通过混合再分散提供了白色至灰白色不透明的悬浮液，将通过皮下注射给药。每个自动注射器均包含足够的悬浮液，以0.85 mL的体积释放2 mg艾塞那肽缓释剂。

艾塞那肽是一种具有39个氨基酸的合成肽酰胺，其经验式为C 184 H 282 N 50 O 60 S，分子量为4186.6道尔顿。艾塞那肽的氨基酸序列如下所示。

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu- Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2

艾塞那肽掺入缓释微球制剂中，该制剂包含50:50聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）聚合物（每剂37.2 mg）和蔗糖（每剂0.8 mg），并悬浮在载体MCT中(774.4 mg per dose).

Bydureon BCise - Clinical Pharmacology

作用机理

Incretins, such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1), enhance glucose-dependent insulin secretion and exhibit other antihyperglycemic actions following their release into the circulation from the gut. Exenatide is a GLP-1 receptor agonist that enhances glucose-dependent insulin secretion by the pancreatic beta-cell, suppresses inappropriately elevated glucagon secretion, and slows gastric emptying.

The amino acid sequence of exenatide partially overlaps that of human GLP-1. Exenatide is a GLP-1 receptor agonist that has been shown to bind and activate the human GLP-1 receptor in vitro . This leads to an increase in both glucose-dependent synthesis of insulin and in vivo secretion of insulin from pancreatic beta-cells, by mechanisms involving cyclic AMP and/or other intracellular signaling pathways. Exenatide promotes insulin release from pancreatic beta-cells in the presence of elevated glucose concentrations.

药效学

Exenatide improves glycemic control through the actions described below.

The effect of exenatide infusion on glucose-dependent insulin secretion rates (ISR) was investigated in 11 healthy subjects. In these healthy subjects, on average, the ISR response was glucose-dependent (Figure 1). Exenatide did not impair the normal glucagon response to hypoglycemia.

Figure 1: Mean (SE) Insulin Secretion Rates During Infusion of Exenatide or Placebo by Treatment, Time, and Glycemic Condition in Healthy Subjects

SE = standard error.
Notes: 5 mmol = 90 mg/dL, 4 mmol/L = 72 mg/dL, 3.2 mmol/L = 58 mg/dL; Study medication infusion was started at time = 0 minutes.
Statistical assessments were for the last 30 minutes of each glycemic step, during which the target glucose concentrations were maintained.
*p <0.05, exenatide treatment relative to placebo.

In patients with type 2 diabetes, exenatide moderates glucagon secretion and lowers serum glucagon concentrations during periods of hyperglycemia.

Exenatide slows gastric emptying, thereby reducing the rate at which postprandial glucose appears in the circulation.

In a 12-week clinical pharmacology study of exenatide microspheres suspended in MCT-oil in adults with type 2 diabetes mellitus, reductions in fasting plasma glucose were evident after 2 weeks of treatment, and after 12 weeks resulted in a reduction of fasting plasma glucose concentrations of -40.4 mg/dL, when compared to placebo.

In a clinical study of Bydureon BCise, 2‑hour postprandial glucose levels were measured at Week 16, during a mixed meal tolerance test, in a subset of patients with type 2 diabetes mellitus. The mean change from baseline was −78 mg/dL.

心脏电生理学

The effect of exenatide at therapeutic (253 pg/mL) and supratherapeutic (627 pg/mL) concentrations, following an intravenous infusion on QTc interval was evaluated in a randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) three-period crossover thorough QT study in 74 healthy subjects. The upper bound of the one-sided 95% confidence interval for the largest placebo adjusted, baseline-corrected QTc based on population correction method (QTcP) was below 10 ms. Therefore, exenatide was not associated with prolongation of the QTc interval at therapeutic and supratherapeutic concentrations.

药代动力学

Following a single subcutaneous dose of exenatide microspheres suspended in MCT-oil, there is an initial period of release of surface-bound exenatide followed by a gradual release of exenatide from the microspheres, which results in a peak of plasma exenatide concentration at around Week 6 to Week 7 representing the hydration and erosion of the microspheres.

Following initiation of once every 7 days (weekly) administration of 2 mg Bydureon BCise, a gradual increase in the plasma exenatide concentration is observed up to approximately Week 10. From Week 10 mean plasma exenatide concentrations of approximately 208 pg/mL were maintained over once every 7 days (weekly) dosing intervals indicating that steady state was achieved.

The mean apparent volume of distribution of exenatide following subcutaneous administration of a single-dose of BYETTA is 28.3 L and is expected to remain unchanged for Bydureon BCise.

消除

Nonclinical studies have shown that exenatide is predominantly eliminated by glomerular filtration with subsequent proteolytic degradation. The mean apparent clearance of exenatide in humans is 9.1 L/hour and is independent of the dose. Approximately 10 weeks after discontinuation of Bydureon BCise therapy, plasma exenatide concentrations generally fall below the minimal quantifiable concentration of 20 pg/mL.

对乙酰氨基酚

When 1000 mg acetaminophen tablets were administered, either with or without a meal, following 14 weeks of BYDUREON therapy (2 mg weekly), no significant changes in acetaminophen AUC were observed compared to the control period. Acetaminophen Cmax decreased by 16% (fasting) and 5% (fed) and T max was increased from approximately 1 hour in the control period to 1.4 hours (fasting) and 1.3 hours (fed).

The following drug interactions have been studied using BYETTA. The potential for drug-drug interaction with Bydureon BCise is expected to be similar to that of BYETTA.

地高辛

Administration of repeated doses of BYETTA 30 minutes before oral digoxin (0.25 mg once daily) decreased the C max of digoxin by 17% and delayed the T max of digoxin by approximately 2.5 hours; however, the overall steady-state pharmacokinetic exposure (eg, AUC) of digoxin was not changed.

洛伐他汀

Administration of BYETTA (10 mcg twice daily) 30 minutes before a single oral dose of lovastatin (40 mg) decreased the AUC and C max of lovastatin by approximately 40% and 28%, respectively, and delayed the T max by about 4 hours compared with lovastatin administered alone. In the 30-week controlled clinical trials of BYETTA, the use of BYETTA in patients already receiving HMG CoA reductase inhibitors was not associated with consistent changes in lipid profiles compared to baseline.

利诺普利

In patients with mild to moderate hypertension stabilized on lisinopril (5-20 mg/day), BYETTA (10 mcg twice daily) did not alter steady-state C max or AUC of lisinopril. Lisinopril steady-state Tmax was delayed by 2 hours. There were no changes in 24-hour mean systolic and diastolic blood pressure.

Oral Contraceptives

The effect of BYETTA (10 mcg twice daily) on single and on multiple doses of a combination oral contraceptive (30 mcg ethinyl estradiol plus 150 mcg levonorgestrel) was studied in healthy female subjects. Repeated daily doses of the oral contraceptive (OC) given 30 minutes after BYETTA administration decreased the C max of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 45% and 27%, respectively, and delayed the T max of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 3.0 hours and 3.5 hours, respectively, as compared to the oral contraceptive administered alone. Administration of repeated daily doses of the OC one hour prior to BYETTA administration decreased the mean C max of ethinyl estradiol by 15%, but the mean C max of levonorgestrel was not significantly changed as compared to when the OC was given alone. BYETTA did not alter the mean trough concentrations of levonorgestrel after repeated daily dosing of the oral contraceptive for both regimens. However, the mean trough concentration of ethinyl estradiol was increased by 20% when the OC was administered 30 minutes after BYETTA administration injection as compared to when the OC was given alone. The effect of BYETTA on OC pharmacokinetics is confounded by the possible food effect on OC in this study [see Drug Interactions (7) ] .

华法林

Administration of warfarin (25 mg) 35 minutes after repeated doses of BYETTA (5 mcg twice daily on days 1-2 and 10 mcg twice daily on days 3-9) in healthy volunteers delayed warfarin T max by approximately 2 hours. No clinically relevant effects on C max or AUC of S - and R -enantiomers of warfarin were observed. BYETTA did not significantly alter the pharmacodynamic properties (eg, international normalized ratio) of warfarin [see Drug Interactions (7) ] .

肾功能不全的患者

Bydureon BCise has not been studied in patients with severe renal impairment (CrCL <30 mL/min, eGFR <30 mL/min/1.73m 2 ) or end-stage renal disease receiving dialysis. Pharmacokinetic analysis of patients receiving 2 mg Bydureon BCise indicated that there was an 28% and 69% higher systemic exposure to exenatide in patients with mild (N=96) or moderate (N=24) renal impairment, respectively, as compared to patients with normal renal function (N=70) [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] . In a study of BYETTA in subjects with end-stage renal disease receiving dialysis, mean exenatide exposure increased by 3.4-fold compared to that of subjects with normal renal function [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] .

肝功能不全患者

Bydureon BCise has not been studied in patients with acute or chronic hepatic impairment.

Age, Male and Female Patients, Race, and Body Weight

Age, gender, race and body weight did not alter the pharmacokinetics of Bydureon BCise in population pharmacokinetic analyses.

小儿患者

Bydureon BCise has not been studied in pediatric patients [see Use in Specific Populations (8.4) ] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Thyroid C-cell tumors have been observed in rats and mice with GLP-1 receptor agonists.

A 2‑year carcinogenicity study was conducted with exenatide extended-release, the active component of Bydureon BCise, in male and female rats at doses of 0.3, 1.0, and 3.0 mg/kg (2-, 10-, and 27-times human systemic exposure at the maximum recommended human dose (MRHD) of 2 mg/week. Bydureon BCise based on plasma exenatide AUC, respectively) administered by subcutaneous injection every other week. In this study there was an increased incidence of C-cell adenomas and C-cell carcinomas at all doses. An increase in benign fibromas was seen in the skin subcutis at injection sites of males given 3 mg/kg. No treatment-related injection-site fibrosarcomas were observed at any dose. The human relevance of these findings is currently unknown.

Carcinogenicity of exenatide extended-release has not been evaluated in mice.

Exenatide, the active ingredient in Bydureon BCise, was not mutagenic or clastogenic, with or without metabolic activation, in the Ames bacterial mutagenicity assay or chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells. Exenatide was negative in the in vivo mouse micronucleus assay.

In mouse fertility studies with exenatide, the active ingredient in Bydureon BCise, at twice-daily subcutaneous doses of 6, 68, or 760 mcg/kg/day, males were treated for 4 weeks prior to and throughout mating, and females were treated 2 weeks prior to mating and throughout mating until gestation day 7. No adverse effect on fertility was observed at 760 mcg/kg/day, a systemic exposure 163-times the human exposure resulting from the recommended dose of 2 mg/week, based on AUC.

临床研究

Glycemic Control Trials in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus

Bydureon BCise has been studied as monotherapy and in combination with metformin, a sulfonylurea, a thiazolidinedione, a combination of metformin and a sulfonylurea, or a combination of metformin and a thiazolidinedione.

Bydureon BCise versus BYETTA, Both as Monotherapy or as Add-on to Metformin, a Sulfonylurea, a Thiazolidinedione, or Combination of Oral Agents

A 28-week, randomized, open-label comparator-controlled trial was conducted to compare the safety and efficacy of Bydureon BCise to BYETTA in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control with diet and exercise alone or with oral antidiabetic therapy, including metformin, a sulfonylurea, a thiazolidinedione, or a combination of any two of these therapies (NCT01652716).

A total of 375 patients were studied: 278 (74%) were Caucasian, 61(16%) Black or African American, 25 (7%) Asian, 5 (1%) listed as other, 5 (1%) American Indian or Alaska Native, and 1 (<1%) Native Hawaiian or Other Pacific Islander. Patients were treated with diet and exercise alone (13%), a single oral antidiabetic agent (49%), or combination therapy of oral antidiabetic agents (38%). The mean baseline HbA 1c was 8.5%. Patients were randomly assigned to receive Bydureon BCise 2 mg once every 7 days (weekly) (n=229) or BYETTA (10 mcg twice daily) (n=146), in addition to existing oral antidiabetic agents. Patients assigned to BYETTA initiated treatment with 5 mcg twice daily then increased the dose to 10 mcg twice daily after 4 weeks.

The primary endpoint was change in HbA 1c from baseline to Week 28. The results for the primary endpoint at Week 28 are summarized in Table 4. Treatment with Bydureon BCise 2 mg once weekly (QW) resulted in a statistically significantly greater reduction in HbA 1c compared to BYETTA 10 mcg twice daily. The mean reduction in HbA 1c was non-inferior compared with BYETTA 10 mcg twice daily at the pre-specified non-inferiority margin +0.4% in this study. Bydureon BCise 2 mg QW was statistically superior to BYETTA 10 mcg twice daily (ANCOVA p-value=0.0032).