卡丹SR（口服）

Cardene SR说明

CARDENE®SR是CARDENE的缓释制剂®。用于口服的Cardene SR胶囊各自包含30毫克，45毫克或60毫克的尼卡地平盐酸盐。盐酸尼卡地平是一种钙离子流入抑制剂（慢通道阻滞剂或钙进入阻滞剂）。

尼卡地平盐酸盐是一种二氢吡啶衍生物，具有IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会）化学名称（±）-2-（苄基甲基氨基）乙基甲基1,4-二氢-2,6二甲基-4-（m-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸单盐酸盐，具有以下结构：

盐酸尼卡地平是一种绿黄色，无味的结晶性粉末，熔点约169°C。易溶于氯仿，甲醇和冰醋酸，微溶于无水乙醇，微溶于正丁醇，水，0.01 M磷酸二氢钾，丙酮和二恶烷，微溶于乙酸乙酯，几乎不溶于苯，乙醚和己烷。它的分子量为515.99。

Cardene SR可用硬胶囊制成，其中含有30 mg，45 mg或60 mg尼卡地平盐酸盐。所有优势均包含两成分的胶囊填充物。占尼卡地平盐酸盐总剂量25％的粉末成分包含预糊化淀粉和硬脂酸镁作为非活性成分。占尼卡地平盐酸盐总量的75％的球形颗粒成分还含有C型微晶纤维素，淀粉，乳糖和甲基丙烯酸共聚物作为非活性成分。

30毫克胶囊中使用的着色剂是二氧化钛，FD＆C红色40号和红色氧化铁，而45毫克和60毫克胶囊中使用的着色剂是二氧化钛和FD＆C蓝色2号。

Cardene SR-临床药理学

作用机理

尼卡地平是一种钙进入阻滞剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可在不改变血清钙浓度的情况下抑制钙离子跨膜流入心肌和平滑肌。心肌和血管平滑肌的收缩过程取决于细胞外钙离子通过特定离子通道进入这些细胞的运动。与心肌相比，尼卡地平对血管平滑肌的选择性更高。在动物模型中，尼卡地平在药物水平上产生的冠状血管平滑肌松弛几乎不会或不会引起负性变力作用。

药代动力学与代谢

尼卡地平以胶囊形式口服后完全吸收，在稳态下口服30毫克后，全身生物利用度约为35％。由于可饱和的肝脏首过代谢，尼卡地平的药代动力学是非线性的。

口服给予Cardene SR后，最早20分钟即可检测到血浆水平，最大血浆水平通常在1-4小时之间达到宽峰。尼卡地平的平均终末血浆半衰期为8.6小时。口服给药后，剂量增加会导致血浆水平不成比例的增加。每12小时服用30、45和60 mg剂量后的稳态C最大值分别平均为13.4、34.0和58.4 ng / mL。因此，将剂量增加两倍，可使最大血浆水平增加4倍至5倍。用AUC观察到类似的不成比例的增加。与每日等效剂量的CARDENE胶囊相比，Cardene SR的C max显着降低。除了最高剂量外，Cardene SR的生物利用度也比CARDENE低。每日等效剂量产生的最低血浆水平相似。因此，与CARDENE胶囊相比，Cardene SR的血浆水平波动明显减少。

与空腹状态下给予Cardene SR相比，当将Cardene SR与高脂早餐一起服用时，平均C max降低45％，AUC降低25％，谷值降低75％。因此，随餐一起服用Cardene SR可减少血浆水平的波动。在不考虑进餐时间的情况下对患者进行了确定CARDENE SR的安全性和有效性的临床试验。

尼卡地平在很宽的浓度范围内，在人血浆中的蛋白质结合率很高（> 95％）。

尼卡地平被肝脏广泛代谢；尿液中检测不到完整药物的1％。在溶液中口服放射性剂量后，尿液中回收了60％的放射性，粪便中回收了35％。大部分剂量（超过90％）在给药后48小时内恢复。尼卡地平不会诱导自身的新陈代谢，也不会诱导肝微粒体酶。

单剂量口服并处于稳态后，中度肾功能不全（肌酐清除率10至55 mL / min）的高血压患者服用Cardene SR后的尼卡地平血浆水平明显高于轻度肾功能损害的患者（肌酐）清除率> 55 mL / min）。在稳定状态下进行45毫克Cardene SR出价后，中度肾功能不全患者的C max和AUC升高2到3倍。肾功能轻度受损患者的血浆水平与正常人相似。

在接受常规血液透析的严重肾功能不全患者中，单剂量Cardene SR后的血浆水平与肾功能轻度受损的患者无明显差异。

由于尼卡地平被肝脏广泛代谢，因此该药物的血浆水平受肝功能变化的影响。服用CARDENE胶囊后，患有重度肝病（经肝活检证实为肝硬化或经内镜确认的食管静脉曲张存在）的患者的尼卡地平血浆水平高于正常受试者。在稳定状态下20 mg CARDENE出价后，这些患者的C max和AUC分别为1.8倍和4倍，并且最终半衰期延长至19小时。尚未对患有严重肝病的患者研究Cardene SR。

老年药代动力学

比较了老年高血压受试者（平均年龄70岁）和年轻高血压受试者（平均年龄44岁）的Cardene SR药代动力学。单次给药后，在使用Cardene SR给药1周后，年轻受试者和老年受试者之间的C max ，T max ，AUC或清除率无显着差异。在两组受试者中，稳态血浆水平均显着高于单剂量后。在老年受试者中，血浆水平随剂量的增加成比例增加，与正常受试者中观察到的相似。

血液动力学

在人类中，尼卡地平会明显降低全身血管阻力。在高血压患者中，血管舒张程度和由此产生的降压作用更为突出。在高血压患者中，尼卡地平可降低静息以及等距和动态运动期间的血压。在血压正常的患者中，周围阻力下降可能伴随着收缩压和舒张压的小幅下降，分别为9 mm Hg和7 mm Hg。响应于血管舒张和血压降低，心率可能会增加，在一些患者中，这种心率可能会明显升高。在临床研究中，与安慰剂相比，血浆峰值水平时的平均心率通常每分钟增加5到10次搏动，在较高剂量下增加幅度更大，而在给药间隔结束时与安慰剂无差异。对冠心病和正常或中度左心功能异常的患者进行静脉给药后的血流动力学研究表明，射血分数和心输出量显着增加，而左心室舒张末期压力（LVEDP）则无显着变化，或有小幅下降。尽管有证据表明尼卡地平会增加冠状动脉血流量，但没有证据表明该特性对稳定心绞痛的疗效起任何作用。在冠心病患者中，尼卡地平的冠状动脉内给药不会引起直接的心肌抑制。但是，CARDENE在某些严重的左心功能不全患者中确实具有负性肌力作用，并且在功能严重受损的患者中可能导致衰竭加重。

尼卡地平治疗期间未观察到“冠状动脉窃取”，即冠状动脉疾病患者的冠状动脉血流的有害再分布（血液从灌注不足的区域转移到灌注较好的区域）。相反，尼卡地平已显示可改善心肌正常和运动不足部分的收缩期缩短，而放射性核素血管造影术已证实壁运动在需氧量增加期间仍得到改善。但是，偶尔的患者在接受尼卡地平后会出现心绞痛增加的情况。目前尚不清楚这是否代表这些患者的偷窃，还是心跳加快和舒张压降低的结果。

在冠状动脉疾病患者中，尼卡地平可在早期充盈期改善左心室舒张性，这可能是由于先前灌注不足区域的心肌舒张速度更快。对正常心肌几乎没有或没有影响，表明改善主要是通过间接机制，例如减少后负荷和减少局部缺血。尼卡地平在治疗剂量下对心肌舒张没有负面影响。这些性质的临床后果尚未得到证实。

电生理效应

通常，使用CARDENE不会对心脏传导系统产生有害影响。

在急性电生理研究中静脉内给予尼卡地平可提高心率，并在较小程度上延长校正的QT间隔。窦房结恢复时间和SA传导时间不受药物影响。尼卡地平不会延长PA，AH和HV间隔*以及心房的功能和有效不应期，而尼卡地平静脉注射后，His-Purkinje系统的相对和有效不应期会略微缩短。

肾功能

电解质排泄物（包括钠）的瞬时增加。根据重量变化，CARDENE不会引起普遍的液体滞留。

* PA =从右心房到右心房的传导时间，AH =从右心房到His束偏转或AV结传导时间的传导时间，HV =通过His束和束支-Purkinje系统的传导时间。

高血压的影响

在临床试验的整个给药间隔中，卡因SR产生的收缩压和舒张压均下降。在涉及轻度至中度高血压患者的安慰剂对照试验中以及在使用12或24小时动态血压监测的试验中，已使用临床中的血压测量方法证明了Cardene SR每天两次给药的抗高血压功效。

Cardene SR的适应症和用法

Cardene SR适用于治疗高血压。 CARDENE SR可以单独使用或与其他抗高血压药联合使用。

禁忌症

对药物过敏的患者禁用CARDENE。

由于CARDENE的部分作用是继发于减少的后负荷，因此该药在晚期主动脉瓣狭窄患者中也是禁忌的。这些患者以任何方式降低舒张压可能会恶化而不是改善心肌氧平衡。

警告事项

心绞痛患者心绞痛增加

在短期的安慰剂对照心绞痛试验中，使用CARDENE（尼卡地平的即时释放口服剂型），大约有7％的CARDENE患者（相比之下，安慰剂的患者为4％）发生心绞痛的频率，持续时间或严重程度增加。与β受体阻滞剂的比较也显示出心绞痛增加的频率更高，分别为4％和1％。尚未建立这种作用的机制。

用于充血性心力衰竭患者

尽管对充血性心力衰竭患者的初步血液动力学研究表明，CARDENE可以减少后负荷而不损害心肌收缩力，但它在体外和某些患者中具有负性变力作用。在充血性心力衰竭患者中使用该药物时应格外小心，尤其是与β受体阻滞剂联用时。

Beta-Blocker提款

CARDENE不是β受体阻滞剂，因此无法避免β受体阻滞剂突然撤离的危险。任何此类停药都应通过逐渐减少β受体阻滞剂的剂量来进行，最好是减少8至10天。

预防措施

一般

血压：由于CARDENE降低了外周阻力，因此建议在初次给药和滴定CARDENE期间仔细监测血压。像其他钙通道阻滞剂一样，卡登也可能偶尔产生症状性低血压。建议对患有急性脑梗塞或出血的患者服用该药物时应避免全身性低血压。

在肝功能受损的患者中使用：由于肝脏是生物转化的主要部位，并且由于CARDENE经历首过代谢，因此对于肝功能受损或肝血流量减少的患者应谨慎使用CARDENE。患有严重肝病的患者血液中CARDENE的水平升高（AUC增加四倍），半衰期延长（19小时）。

在肾功能不全患者中的使用：当对中度肾功能不全的高血压患者给予45 mg CARDENE SR出价时，平均AUC和C max值比轻度肾功能不全的患者高约2倍至3倍。这些患者的剂量必须调整。肾功能轻度受损的患者和正常志愿者的平均AUC和C max值相似（请参见临床药理学和剂量及用法）。

药物相互作用

β受体阻滞剂：在受控的临床研究中，经常将肾上腺素能的β受体阻滞剂与卡丹同时使用。组合耐受良好。

西咪替丁：西咪替丁可提高卡地宁的血浆水平。同时接受两种药物的患者应仔细监测。

地高辛：某些钙阻滞剂可能会增加血液中洋地黄制剂的浓度。卡丹通常不会改变地高辛的血浆水平；但是，在开始使用CARDENE的同时治疗后，应评估血清地高辛水平。

芬太尼麻醉：在芬太尼麻醉期间已报道严重低血压，同时使用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。即使在使用CARDENE进行临床研究期间未发现这种相互作用，但如果发生这种相互作用，可能需要增加循环液的量。

环孢菌素：尼卡地平和环孢菌素的同时给药会导致血浆环孢素水平升高。因此，在使用尼卡地平治疗的患者中，应密切监测环孢素的血浆浓度，并相应降低其剂量。

当将治疗浓度的速尿，普萘洛尔，双嘧达莫，华法林，奎尼丁或萘普生添加到人血浆中（体外）时，CARDENE的血浆蛋白结合不会改变。

致癌，诱变，生育力受损

日粮中尼卡地平治疗的大鼠（计算得出的日剂量水平为5、15或45 mg / kg /天的浓度）治疗2年后，甲状腺增生和瘤形成（滤泡性腺瘤/癌）呈剂量依赖性增加。在大鼠中进行的为期1个月和3个月的研究表明，这些结果与尼卡地平诱导的血浆甲状腺素（T4）水平降低以及随之而来的甲状腺刺激激素（TSH）血浆水平升高有关。已知TSH的慢性升高会引起甲状腺过度刺激。在缺碘饮食的大鼠中，尼卡地平给药1个月与甲状腺增生有关，可通过补充T4来预防。在饮食中用尼卡地平治疗过的小鼠（计算得出的浓度可提供每日最高剂量为100 mg / kg / day的剂量）长达18个月，没有发现任何组织发生赘生物的迹象，也没有甲状腺变化的迹象。没有证据表明在每天接受25 mg尼卡地平/ kg /天治疗1年的犬中存在甲状腺病理，也没有证据表明尼卡地平对人的甲状腺功能（血浆T4和TSH）有影响。

在对微生物指示生物进行的一系列基因毒性试验，对小鼠和仓鼠的微核试验或对仓鼠的姐妹染色单体交换研究中，没有证据表明尼卡地平具有诱变潜力。

在口服剂量高达100 mg / kg /天的尼卡地平的雄性或雌性大鼠中，未观察到生育能力的损害（假设患者体重为60 kg，则为人类每日最大推荐剂量的50倍）。

怀孕

怀孕类别C。在器官发生过程中，以口服方式给怀孕的日本白兔口服尼卡地平具有杀胚胎作用，剂量为150 mg / kg /天（与治疗的母鹿体重明显减轻有关的剂量），但不是50 mg / kg /天（25倍于男性的最大推荐剂量）。当在器官发生过程中以高达100 mg尼卡地平/ kg /天（剂量与治疗的母鹿的死亡率相关）治疗新西兰白化兔时，未观察到对胎儿的不利影响。在以最高100 mg / kg /天（最大人类推荐剂量的50倍）口服尼卡地平的怀孕大鼠中，没有胚胎致死性或致畸性的证据。但是，注意到难产，出生体重减轻，新生儿存活期减少和新生儿体重增加减少。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Cardene SR。

护理母亲

对大鼠的研究表明，口服后母乳中尼卡地平的浓度很高。因此，建议希望母乳喂养的妇女不要服用这种药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在使用CARDENE SR治疗1周后，老年高血压受试者（平均年龄：70岁）和年轻高血压受试者（平均年龄：44岁）之间的药代动力学参数没有显着差异（请参阅临床药理学：老年药代动力学）。

尼卡地平的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

在美国和国外的多剂量对照研究中，有667例患者接受了Cardene SR。在这些研究中，不良事件是由非直接询问引起的，在某些情况下是直接询问引起的。不良事件通常并不严重，大约有9％的患者因此而从研究中退出。

高血压

高血压患者不良事件的发生率来自于安慰剂对照的临床试验。以下是分别在0.6％或更多的CARDENE SR患者中发生的Cardene SR（n = 322）和安慰剂（n = 140）不良事件的发生率。这些代表研究人员认为可能与药物有关的事件。如果Cardene SR和安慰剂的不良事件发生频率相似，则因果关系不确定。唯一与剂量有关的作用是踏板水肿。

安慰剂对照研究中可能与药物相关的不良事件的患者百分比

安慰剂对照研究中由于任何不良事件导致停药的发生率（％）

与对照临床试验相比，在300例接受Cardene SR治疗长达27.5个月的高血压患者中，无控制的经验未显示出意外的不良事件或不良事件的发生率增加。

稀有事件

在临床试验或文献中报告了以下罕见的不良事件：

整个身体：感染，过敏反应

心血管疾病：低血压，非典型性胸痛，周围血管疾病，心室收缩期，室性心动过速，心绞痛

消化系统：喉咙痛，肝化学异常

肌肉骨骼：关节痛

神经紧张：潮热，眩晕，运动亢进，阳ot，抑郁，精神错乱，焦虑

呼吸道：鼻炎，鼻窦炎

特殊感觉：耳鸣，视力异常，视力模糊

心绞痛

在开放标签临床试验中，仅91例接受Cardene SR 30至60 mg的慢性稳定型心绞痛患者每天两次提供数据。这些患者中有58名接受了至少30天的治疗。研究人员认为，最常报告的四个不良事件可能与使用Cardene SR有关，分别是血管舒张（5.5％），踏板水肿（4.4％），虚弱（4.4％）和头晕（3.3％）。

过量

据报道，CARDENE或Cardene SR的三剂过量。成年人中有2例发生，其中1例摄入600毫克的CARDENE，另外2160毫克的Cardene SR。症状包括明显的低血压，心动过缓，心，潮红，嗜睡，意识模糊和言语不清。所有症状均得到解决，无后遗症。第三次超剂量发生在一个1岁的儿童中，该儿童在30毫克的CARDENE胶囊中摄入了一半的粉末。这个孩子没有症状。

根据实验室动物的研究结果，过量可能导致全身性低血压，心动过缓（继发于最初的心动过速）和进行性房室传导阻滞。在一些接受大剂量尼卡地平的动物中，注意到可逆性肝功能异常和散发性局灶性肝坏死。

对于药物过量的治疗，应实施包括监测心脏和呼吸功能的标准措施（例如，排空胃内容物，四肢抬高，注意循环液量和尿量）。病人的位置应避免脑缺氧。经常进行血压测定至关重要。临床上已显示血管升压药适用于表现出严重低血压的患者。静脉内葡萄糖酸钙可能有助于逆转钙进入阻滞的作用。

卡丹SR剂量和给药

Cardene SR的剂量应根据血压反应（每天两次30 mg）开始分别调整。临床试验中的有效剂量为每天两次两次，每次剂量从30毫克到60毫克不等。给药后2小时至6小时持续保持最大的稳态血压降低效果。

当开始治疗或增加剂量时，应在首次剂量或剂量增加后2至4小时以及给药间隔结束时测量血压。

即时释放的尼卡地平（CARDENE）的每日总剂量可能不是判断Cardene SR有效剂量的有用指南。当前接受速释尼卡地平的患者可以从他们目前的速释尼卡地平的每日总剂量开始，用Cardene SR进行滴定，然后重新检查以评估血压控制的适当性。

与其他降压药同时使用：

1. 利尿剂：卡丹可与噻嗪类利尿剂安全合用。
   
   
2. β受体阻滞剂：可以将CARDENE与β受体阻滞剂安全地联合使用（请参阅药物相互作用）。

特殊患者人群

肾功能不全：尽管没有证据表明CARDENE SR损害肾功能，但建议从30 mg Cardene SR bid开始小心剂量滴定（请参阅注意事项）。

肝功能不全：尚未对严重肝功能不全的患者研究Cardene SR（请参阅注意事项）。

充血性心力衰竭：建议对充血性心力衰竭患者滴定CARDENE SR剂量时要小心（请参阅警告）。

如何提供Cardene SR

CARDENE®SR 30毫克胶囊是不透明的粉红色，粉红色的硬胶囊可用。胶囊盖上印有30毫克Cardene SR，胶囊体上印有EKR Therapeutics，Inc。这些以60瓶装出售（NDC 24477-515-01）。

CARDENE®SR 45毫克胶囊在不透明粉蓝色粉末蓝色硬明胶胶囊可用。胶囊盖上印有Cardene SR 45 mg，胶囊主体上印有EKR Therapeutics，Inc。这些以60瓶装出售（NDC 24477-517-01）。

CARDENE®SR 60毫克胶囊在不透明光蓝白色硬明胶胶囊可用。胶囊盖上印有Cardene SR 60 mg，胶囊主体上印有EKR Therapeutics，Inc。这些以60瓶装出售（NDC 24477-516-01）。

将瓶子存放在15°至30°C（59°至86°F）的温度下，并分配在耐光的容器中，例如制造商的原始容器。

对于医疗性质的问题或报告不良事件，请致电1-877-207-5802。

美国专利号4,940,556和5,198,226

CARDENE®是EKR Therapeutics公司的注册商标。

销售单位：

EKR Therapeutics，Inc.
贝德明斯特，新泽西州07921

修订日期：2010年6月02-2440-EX-00

美国印刷

包装标签-主显示屏– Cardene SR 30 mg

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包装标签-主显示屏– Cardene SR 60 mg