卡里蒙（IGIV）

CSL贝林

冻干制剂

仅R X

Carimune NF说明

Carimune®NF，纳滤，免疫球蛋白静脉内（人），是一种无菌，包含浓缩形式的所有这在供者种群经常发生的IgG抗体高度纯化的多价抗体产物。 15这种免疫球蛋白制剂是由美国捐助者血浆中的冷酒精分级分离制得的。分馏的一部分可以由另一家美国许可的制造商进行。 Carimune®NF是由适合于通过处理在酸性pH中的胃蛋白酶的痕量存在静脉内使用。 16,17的制造过程，通过该Carimune®NF从血浆中制备由包含在助滤剂的存在下的过滤分馏和纯化步骤。这些步骤中的四个已通过验证，可以消除包膜和非包膜病毒。另外，研究了制造工艺降低其作为vCJD和CJD药物模型的传染性海绵状脑病（TSE）实验药物的传染性的能力。 18为了补充制造在Carimune®NF现有病毒消去/灭活机制处理，纳米过滤（通过尺寸排阻去除病毒）引入作为附加病毒去除步骤到制造过程。 19,20在病毒灭活步骤（胃蛋白酶存在下，pH为4）之前进行了纳滤，目的是在进行灭活之前降低潜在的病毒载量。在pH 4下用胃蛋白酶处理可快速灭活包膜病毒。 21

所述Carimune®NF制造过程提供了如在体外研究中所示的显著病毒减少容量。结果，列于表1，在使用过程模型病毒脂质包膜和无包膜病毒Carimune®NF制造证实病毒清除。

PRV和用于HCV，BVDV和SFV两个模型病毒，被内1/10内的生产Carimune®NF的过程中使用的温育时间（pH为4 /胃蛋白酶处理）1/2失活，和HIV。

几个在Carimune®NF制造过程中的各个生产步骤已显示出减少的实验模型剂的TSE感染性。减少TSE的步骤包括沉淀（3.5个对数），深度过滤（7.3个对数）和纳滤（4.4个对数）。这些研究提供了合理的保证，即如果原料中存在低水平的CJD / vCJD试剂传染性，则将被清除。

该制剂至少包含96％的IgG，用中性无缓冲稀释剂复溶后的pH值为6.6±0.2。大多数免疫球蛋白是单体（7 S）IgG。其余部分由二聚体IgG和少量聚合IgG，痕量的IgA和IgM以及免疫球蛋白片段组成。 22 IgG亚类的分布与正常血清的分布相对应。 23-26制备最终容器的冻干单元，使其包含3、6或12 g蛋白质，1.67 g蔗糖和每克蛋白质少于20 mg NaCl。冻干的制剂不包含防腐剂，并且可以用无菌水，5％葡萄糖或0.9％盐水重构为蛋白质浓度为3％至12％的溶液（参见表4 ）。看表2 ，在每个蛋白质浓度计算得出Carimune®NF渗透压渗摩尔（mOsm / kg）的。选择合适的稀释剂和浓度时，应考虑患者的体液，电解质，热量需求和肾功能。

Carimune NF-临床药理学

Carimune®NF含有针对细菌，病毒，寄生虫，和支原体抗原的抗体特异性，其能够微生物和毒素既调理作用和中和的广谱。 Carimune®NF的3周半衰期对应于免疫球蛋白（人），用于肌肉内使用的，尽管在半衰期个体差异已经观察到。 27,28

合适的剂量Carimune®NF的免疫球蛋白G的水平恢复异常低到正常范围。输注后立即在接受者的循环中获得注入剂量的IGIV产品的100％。大约6天后，在血管内和血管外区室之间达到平衡，免疫球蛋白G分布在血管内和血管外约50％。相比之下，肌肉注射免疫球蛋白后，IgG需要2–5天才能达到其在血管内区室的最大浓度。该浓度相当于注射剂量的约40％。 28

虽然Carimune®NF已经被证明是有效的免疫血小板减少性紫癜（ITP）的某些情况下（见适应症和用法），在ITP作用的机制尚未完全阐明。每天在0.4 g / kg体重的情况下连续5天未观察到过量的毒性。 29-31蔗糖加入到Carimune®NF对于稳定性和溶解性的原因。由于静脉注射的时候蔗糖尿中排出不变，Carimune®NF可给予糖尿病患者没有胰岛素给药方案代偿性改变。请参阅“警告”部分。

Carimune NF的适应症和用法

免疫缺陷

Carimune®NF指示用于维持治疗的患者的原发性免疫缺陷（PID），例如，普通可变型免疫缺陷，X-连锁丙种球蛋白血症，重症联合免疫缺陷。 30,32-34 Carimune®NF最好肌肉注射治疗谁需要在血管内的免疫球蛋白水平28立即大量增加的患者，患者有限的肌肉质量免疫球蛋白（人）的准备，并在患者的出血倾向者为谁禁忌肌肉注射。必须定期重复输注。

请参阅“剂量和管理”部分。

免疫性血小板减少性紫癜（ITP）

（定义为少于6个月的持续时间）的对照研究是在其中Carimune®用类固醇急性的治疗相比孩子进行ITP。在30,000，100,000，150,000 /μL的这项研究中连续血小板水平都与Carimune比用类固醇，没有任何与类固醇激素相关的副作用实现更快®。 29,35然而，应该指出的是，许多儿童期急性ITP病例在数周至数月内会自发消退。 Carimune®已用于在成年患者的治疗急性ITP的好成绩。 36-38在涉及10名成人ITP小于16周持续时间的研究中，Carimune®疗法引起的血小板计数降至正常范围5天疗程后。该效应平均持续173天以上，范围从30到372天。 39

儿童和成人的慢性（定义为超过6个月的持续时间）ITP也呈现出增加（有时暂时的）中时Carimune施用血小板计数®。 35,39-43因此，在需要血小板计数迅速崛起，例如手术前或控制失血过多的情况下，使用Carimune的®应予以考虑。慢性ITP儿童，Carimune®治疗导致血小板计数312,000 /μL平均上涨与增加为2至6个月的持续时间。 40,43 Carimune®疗法可以被认为是延迟的装置或避免脾切除。 42-44在成人中，Carimune®疗法已被证明是有效地维持在可接受范围内的血小板计数具有或不具有周期性的升压疗法。血小板计数的平均上升为93,000 / µL，平均上升时间为20-24天。 39,40然而，应该指出的是，并非所有患者都会有反应。即使在那些确实有反应的患者中，也不应将这种治疗视为治愈。

禁忌症

Carimune®NF是谁不得不人体免疫球蛋白的管理过敏性或严重的全身反应的患者禁忌。与IgA缺乏的个体，尤其是那些谁知道抗体对IgA或过敏免疫球蛋白只收到Carimune®NF具有极为谨慎，由于严重的立即过敏反应，包括过敏性休克的危险。

警告事项

免疫球蛋白静脉（人类）（IGIV）产品据报道与肾功能不全，急性肾功能衰竭，渗透性肾病和死亡有关。 9-14岁

易患急性肾功能衰竭的患者包括：

1. 已有的任何程度的肾功能不全
2. 糖尿病
3. 年龄大于65岁
4. 血容量不足
5. 败血症
6. 副蛋白血症
7. 接受已知肾毒性药物的患者

在此类患者中，应以可用的最低浓度和可行的最小输注速度使用IGIV产品。尽管这些关于肾功能不全和急性肾衰竭的报道与许多许可的IGIV产品的使用有关，但含有蔗糖作为稳定剂的产品在总数中所占的比例却不成比例。 Carimune®NF含有蔗糖。有关旨在降低急性肾功能衰竭风险的重要信息，请参见“预防措施，剂量和管理”部分。

缺乏IgA的患者，尤其是已知抗IgA抗体的患者，发生严重超敏反应和过敏反应的风险更大。

因为Carimune®NF从人血制备，它可以携带发送传染剂，例如，病毒，变体克罗伊茨费尔特-氏病（vCJD）剂和，理论上，在Creutzfeldt-Jakob病（CJD）剂的风险。通过筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒，测试是否存在某些当前的病毒感染以及通过应用病毒消除/减少步骤（例如酒精分离）来降低此类产品传播感染剂的风险。助滤剂的存在，纳滤和pH 4 /胃蛋白酶处理19-21 （请参见表1 ）。通过可能已被Carimune®NF传输医师认为所有的感染，应该由批号报告，由医师或其他医疗服务提供者杰特贝林药物警戒在1-866-915-6958。医生应与患者讨论该产品的风险和益处。

从未接受过免疫球蛋白替代治疗或从最后一次治疗开始的时间超过8周的，患有γ或极端低血球蛋白血症的患者可能会在快速输注Carimune（大于2 mg / kg / min）时发生发炎反应的风险®NF。这些反应表现为体温升高，发冷，恶心和呕吐。应持续监测患者的生命体征。在整个输注过程中应仔细观察患者，因为在极少数情况下这些反应可能会导致休克。肾上腺素和其他适当的复苏药和设备应可用于治疗急性过敏反应。

预防措施

请参阅[用法用量]下面，用于与其他药物或流体Carimune®NF兼容性的重要信息。开始输注IGIV之前，不应使患者的容量减少。定期监测肾功能检查和尿量对于被判断为可能患急性肾衰竭的风险增加的患者尤其重要。肾功能，包括血液尿素氮（BUN）和血清肌酸酐的测定中，应Carimune®NF的初始输注前和后，再次以适当的间隔进行评估。如果肾功能恶化，应考虑停产。对于判断为处于发展肾功能障碍风险的患者，Carimune®NF应的速率小于2mg / kg / min的输注。

给患者的信息

• 指示患者立即向医生报告尿量减少，体重突然增加，体液retention留/水肿和/或呼吸急促（可能提示肾脏受损）的症状。
• 指导患者立即报告血栓形成的症状。这些症状可能包括：受累部位受热时手臂或腿部疼痛和/或肿胀，手臂或腿部变色，无法解释的呼吸急促，深呼吸时胸部疼痛或不适感加剧，无法解释的快速脉搏，麻木或身体一侧无力。

实验室测试

应监测IGIV接受者的临床症状和溶血症状。应监测IGIV接受者的肺部不良反应。如果怀疑与输血有关的急性肺损伤（TRALI），则应对产品和患者血清中是否存在抗中性粒细胞抗体进行适当的测试。患有高粘度风险的患者，包括患有冷球蛋白，空腹乳糜血症/高甘油三酸酯（甘油三酸酯）或单克隆血友病的患者，应考虑对血液粘度进行基线评估。

怀孕

动物繁殖研究尚未与Carimune®NF进行。这也是不知道当给予孕妇或会影响繁殖能力Carimune®NF是否会引起胎儿危害。 Carimune®NF应给予只有当确实需要一名孕妇。 38种完整的免疫球蛋白，例如那些包含在Carimune®NF越过从母体循环后胎盘日益妊娠30周。 45,46在Carimune®被递送，所述血小板反应和临床效果之前施用到母母体ITP的例在母亲和新生儿类似。 38,46-55

儿科用

小儿急性或慢性免疫性血小板减少Carimune的®高剂量政府没有透露任何小儿特有的危险。 29免疫球蛋白静脉（人类）抗体可能削弱减毒活疫苗的功效，例如麻疹，风疹和腮腺炎。 56-58应告知免疫医生最近使用免疫球蛋白静脉注射（人）的治疗方法，以便采取适当的预防措施。

老人用

Carimune®NF应慎用于患者使用过65岁，被认为是在发展中肾功能不全（见的风险增加剂量和用法）。在没有前瞻性数据的情况下，不应超过推荐剂量，并且所选择的浓度和输注速率应为最小可行值。产品的注入速度应小于2 mg / kg / min。

无菌性脑膜炎综合征

无菌性脑膜炎综合症（AMS）的报道很少与免疫球蛋白静脉注射（人类）（IGIV）治疗相关。该综合征通常在IGIV治疗后数小时至两天内开始。它的症状和体征包括严重的头痛，颈部僵硬，嗜睡，发烧，畏光，眼部疼痛，恶心和呕吐。脑脊液（CSF）研究通常在细胞增多时呈阳性。表现出此类症状和体征的患者应接受彻底的神经系统检查，包括脑脊液检查，以排除脑膜炎的其他原因。高剂量（2 g / kg）IGIV治疗可能会更频繁地发生AMS。中断IGIV治疗已导致AMS在数天内无后遗症的缓解。

溶血

免疫球蛋白静脉注射（人类）（IGIV）产品可能包含血型抗体，这些抗体可以充当溶血素并在体内用免疫球蛋白诱导红细胞包被，从而引起直接的抗球蛋白阳性反应，很少发生溶血。 59-61由于增强的RBC螯合作用，IGIV治疗后可发生溶血性贫血62 （参见不良反应）。应监测IGIV接受者的临床体征和溶血症状（请参阅预防措施：实验室检查）。

输血相关的急性肺损伤（TRALI）

有报道称，给予IGIV的患者非心源性肺水肿，与输血有关的急性肺损伤（TRALI）。 63 TRALI的特征是严重的呼吸窘迫，肺水肿，低氧血症，左心室功能正常和发烧，通常发生在输血后1–6小时内。患有TRALI的患者可通过在适当的呼吸支持下使用氧气疗法进行治疗。

应监测IVIG接受者的肺部不良反应。如果怀疑是TRALI，则应针对产品和患者血清中是否存在抗中性粒细胞抗体进行适当的测试（请参阅“预防措施：实验室测试” ）。

血栓形成

用免疫球蛋白产品1-8 （包括Carimune NF）治疗后，可能会发生血栓形成。危险因素可能包括：高龄，长期固定，高凝状态，静脉或动脉血栓形成史，使用雌激素，留置中央血管导管，高粘度和心血管危险因素。在没有已知危险因素的情况下可能会发生血栓形成。

考虑对存在高粘度风险的患者（包括患有冷球蛋白，空腹乳糜血症/高甘油三酸酯（甘油三酸酯）或单克隆血友病患者）进行血液粘度的基线评估。对于有血栓形成风险的患者，以可行的最小剂量和输注速度施用Carimune NF。给药前确保患者有足够的水分。监测血栓形成的体征和症状，并评估处于高粘度风险中的患者的血液粘度（请参阅“带框警告，剂量和给药方法，注意事项：患者信息” ）。

不良反应

输注后一到两天就观察到肌酐和血液尿素氮（BUN）的增加。已经观察到进展为少尿或无尿，需要透析。 IGIV治疗后出现的严重肾脏不良事件的类型包括：急性肾衰竭，急性肾小管坏死，近端肾小管肾病和渗透性肾病。 9-14,64,71–73

在没有接受免疫球蛋白替代疗法之前或之前的最后一次治疗时间超过8周且初始输注速率超过2 mg / kg / min的患者中，已有描述曾发生过炎症不良反应的丙种球蛋白血症和低血球蛋白血症患者。

在大约10％的这种情况下会发生这种情况。在某些患者的慢性替代治疗期间也可能观察到此类反应。

输注开始仅30分钟至1小时后，可能会出现以下反应：脸红，胸闷，发冷，发烧，头晕，恶心，发汗，低血压或高血压。在这种情况下，应减慢输注速度或暂时停止输注，直到症状减轻。然后可以使患者感到舒适的较低速率重新开始输注。如果发生过敏反应或其他严重反应，应立即停止输注。

关节痛，肌痛和短暂的皮肤反应（如皮疹，红斑，瘙痒，荨麻疹，湿疹或皮炎）也已有报道。

在禁忌症中所述的特殊情况下，可观察到由于受体先前对某些抗原（最常见的是IgA）致敏而引起的立即类过敏反应和超敏反应。 30,31,65在接受更高剂量（0.4 g / kg /天或更高）的ITP患者中，有2.9％的输液可能导致不良反应。 21头痛（通常为轻度）是最常见的症状，发生于2％输注期间或之后。静脉注射免疫球蛋白产品后，有几例通常为轻度溶血的报道。 59-61这些归因于血型（例如抗D）抗体的转移。

上市后

在IGIV产品的批准后使用期间，已经确定并报告了以下不良反应：

呼吸道
呼吸暂停，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），与输血相关的急性肺损伤（TRALI），紫，低氧血症，肺水肿，呼吸困难，支气管痉挛
心血管的
心脏骤停，血栓栓塞，血管萎缩，低血压
神经病学
昏迷，神志不清，癫痫发作，震颤
外皮的
史蒂文斯-约翰逊综合征，表皮溶解，多形性红斑，大疱性皮炎
血液学
全血细胞减少症，白细胞减少症，溶血，直接抗球蛋白（Coombs）阳性检查
一般/整体
发热，严酷
肌肉骨骼
背疼
胃肠道
肝功能不全，腹痛

由于这些反应的上市后报告是自愿的，高风险人群的规模不确定，因此，始终无法可靠地估计反应的频率或建立与产品接触的因果关系。独立撰写的文学报告也是如此。 66

Carimune NF剂量和用法

通常建议不要将血浆衍生物与其他可溶药物稀释。 Carimune®NF应该由一个单独的输液管进行说明。没有其他药物或流体应该Carimune®NF制剂混合。

Carimune®NF应谨慎使用患者预先存在肾功能不全，并在判定为在发展中肾功能不全（包括风险增加的患者，包括但不限于那些有糖尿病，年龄大于65岁，血容量减少，副蛋白血症，败血症和接受已知肾毒性药物的患者）。在这种情况下，特别是保证患者不卷耗尽Carimune之前®NF输液是很重要的。目前尚无前瞻性数据来确定被确定为急性肾功能衰竭风险增加的患者的最大安全剂量，浓度和输注速度。在没有前瞻性数据的情况下，不应超过推荐剂量，并且所选择的浓度和输注速率应为最小可行值。对于判断为处于发展肾功能障碍风险的患者，Carimune®NF应的速率小于2mg / kg / min的输注。

对于被认为血栓形成风险增加的患者，建议患者的最大输注速率低于2 mg / kg / min（请参阅注意事项：血栓形成）。

如果发生副作用，应停止或减慢输注速度，直至症状消退。

成人和儿童替代疗法

Carimune®NF的原发性免疫缺陷的推荐剂量是0.4至0.8克/千克通过静脉内输注施用每3至4周一次体重。

Carimune®NF的在先前未经治疗的agammaglobulinemic或hypogammaglobulinemic患者在第一次输注必须被给定为3％的免疫球蛋白溶液（见重建）。如果患者表现出良好的耐受性，则可以更高的浓度进行后续输注。

建议初始输注速度为0.5 mg / kg / min。如果可以忍受，则在30分钟后，可将其在接下来的30分钟内提高到1 mg / kg / min。此后，该速率可以逐步地逐渐增加，直至可忍受的最大3 mg / kg / min 。有关所有产品浓度的相应输注速率（mg / kg / min或mL / kg / min），请参见表3。

Carimune®NF的在先前未治疗agammaglobulinemic和hypogammaglobulinemic患者在第一次输注可导致全身性的副作用。这些影响的性质尚未完全阐明。其中一些可能是由于免疫缺陷受体中活化的巨噬细胞释放促炎细胞因子所致。 Carimune®NF到免疫缺陷患者以及正常个体67,68随后给予一般不会造成进一步不良的副作用。

特发性血小板减少性紫癜（ITP）的治疗

Carimune®NF为ITP治疗中的推荐剂量为0.4g / kg的连续2-5天体重。建议将6％的免疫球蛋白溶液（请参阅“复原” ）用于ITP。

治疗ITP的建议初始输注速率为0.5 mg / kg / min。如果可以忍受，则在30分钟后，可将其在接下来的30分钟内提高到1 mg / kg / min。此后，该速率可以逐步增加，直至可耐受的最大3 mg / kg / min 。有关所有产品浓度的相应输注速率（mg / kg / min或mL / kg / min），请参见表3。

在儿童期的急性ITP中，如果对前两剂的初始血小板计数反应足够（30–50,000 /μL），则可在5天疗程的第二天后停止治疗。 35

在成人和儿童中，如果诱导治疗后血小板计数降至30,000 / µL以下和/或患者表现出临床上明显的出血，则单次输注可给予0.4 g / kg体重。如果未产生足够的反应，则可将剂量增加至单次输注体重的0.8–1 g / kg体重。 36,69,70

重组

（另请参阅下一页图片）

从各管形瓶重构包®Carimune NF，或使用其他稀释剂或更高的浓度时，表4表明需要无菌稀释剂的体积。观察无菌技术，该体积应吸入无菌的皮下注射器和针头中。然后将稀释液被注入到对应Carimune®NF小瓶的尺寸。

如果待施用大剂量Carimune®NF的，相同的浓度和稀释剂的若干重构小瓶可以在空的无菌玻璃或塑料静脉输注容器使用无菌技术合并。

Carimune®NF通常在几分钟内溶解，但在特殊情况下可能需要长达20分钟。

不要摇！过度摇晃会引起泡沫。

任何未溶解的颗粒应响应瓶的小心旋转。避免起泡。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Carimune®NF的过滤是可以接受的，但不是必需的。孔径的15微米或更大的可能性就会降低到缓慢输注，特别是与较高的Carimune®NF浓度。可以使用抗菌过滤器（0.2微米）。当Carimune®NF重构发生的无菌层流气流条件之外，给药必须丢弃部分使用小瓶准时开始。当使用无菌技术在无菌层流通风橱中进行重建时，如果溶液在这段时间内已被冷藏，则可在24小时内开始给药。不要冷冻Carimune®NF解决方案。

仅当溶液澄清且接近室温时才可进行注入。

Carimune NF如何提供

Carimune®NF可作为在6个12g大小小瓶白色冻干粉末。唯一可用于重构产品的稀释剂是无菌（0.9％）氯化钠注射液USP，5％葡萄糖或无菌水。

每个产品展示均包括包装插页和以下组件：

储存和处理

• Carimune®NF应储存在室温下不超过30℃（86°F）。
• 标签上标明的失效日期后不得使用该制剂。

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