塞罗肽

鲸蜡素描述

西曲肽®（醋酸西曲瑞克注射）是一种合成的十肽促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗活性。醋酸Cetrorelix是天然GnRH的类似物，在位置1、2、3、6和10处有氨基酸取代。分子式为乙酰基-D-3-（2′-萘基）-丙氨酸-D-4-氯苯基丙氨酸-D-3-（3′-吡啶基）-丙氨酸-L-丝氨酸-L-酪氨酸-D-瓜氨酸-L-亮氨酸-L-精氨酸-L-脯氨酸-D-丙氨酸-酰胺，分子量为1431.06 ，计算为无水游离碱。结构式如下：

醋酸西曲瑞克

（Ac-D-Nal 1 - D -Cpa 2 - D -Pal 3 -Ser 4 -Tyr 5 - D -Cit 6 -Leu 7 -Arg 8 -Pro 9 - D -Ala 10 -NH 2 ）

西曲肽®（醋酸西曲瑞克注射）0.25毫克是无菌冻干粉用于皮下注射重构后用无菌注射用水，USP（pH为5-8），即是在一个1.0毫升供给预填充式注射器。每小瓶0.25 mg的西曲肽®含有0.26-0.27 mg的cetrorelix醋酸盐（相当于0.25 mg cetrorelix）和54.80 mg甘露醇。

西妥肽-临床药理学

GnRH诱导垂体前叶的促性腺激素细胞产生促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）并释放。由于在周期中期雌二醇（E2）的正反馈，GnRH释放增强，导致LH激增。如黄体酮水平升高，这种LH激增诱导了主要卵泡的排卵，卵母细胞减数分裂的恢复以及随后的黄体化。

西曲肽®与天然GnRH的竞争结合于垂体细胞的膜受体，从而控制LH和FSH的以剂量依赖方式的释放。 LH抑制的发生在3毫克剂量下大约为1小时，在0.25毫克剂量下大约为2小时。通过连续治疗可以维持这种抑制作用，并且对LH的影响比对FSH的影响更大。内源促性腺素的初始释放为未检测与西曲肽®，这是具有拮抗剂作用是一致的。

西曲肽®对LH和FSH的影响是停药后是可逆的。在女性中，西曲肽®延迟LH-浪涌，因此排卵，以剂量依赖的方式。在控制性卵巢刺激期间使用的剂量，FSH水平不受影响。以下西曲肽的单3毫克的剂量®，至少4天的作用持续时间已经建立。西曲肽®0.25的剂量毫克每24小时已显示保持的效果。

药代动力学

在健康成年女性受试者单剂量和多剂量的西曲肽®（醋酸西曲瑞克注射）的药代动力学参数总结在表1中。

西曲肽®被迅速吸收皮下注射后，被施用后一到两个小时左右达到最大血浆浓度。西曲肽的平均绝对生物利用度®皮下给药健康女性受试者为85％。

西曲肽的分布的®的3毫克的单一静脉内剂量后的体积为约1升/千克。体外蛋白质与人血浆的结合率为86％。

西曲肽®卵泡液和血浆浓度对卵母细胞捡拾在接受控制性促排卵的患者一天相似。以下西曲肽的®0.25毫克和3mg皮下给药，西曲瑞克的血浆浓度均低于或定量的对卵母细胞拾取和胚胎移植日的下限的范围内。

10毫克西曲肽®皮下施用到女性和男性，西曲肽®和少量的（1-9），（1-7），（1-6），和之后（1-4）肽的胆汁样品在以上发现24小时。

在体外研究中，西曲肽®兑阶段I和II期代谢稳定。西曲肽®通过肽酶转化，并且（1-4）肽是主要的代谢产物。

在对男性和女性皮下注射10 mg cetrorelix之后，尿液中仅检测到未改变的cetrorelix。在24小时内，在胆汁样品中发现了cetrorelix和少量的（1-9），（1-7），（1-6）和（1-4）肽。尿液中2-4％的剂量被清除为不变的cetrorelix，而5-10％的剂量被清除为cetrorelix和胆汁中的四种代谢物。因此，直到24小时，尿液和胆汁中的cetrorelix和代谢物未发生变化，只有总剂量的7-14％被回收。由于较长时间未收集胆汁和尿液，因此可能无法恢复剩余的剂量。

既没有在肾或肝功能受损的受试者中，也没有在老年人或儿童中进行药代动力学研究（请参阅注意事项）。

尚未确定不同种族之间的药代动力学差异。

没有健康受试者和患者进行控制性促排卵之间的药代动力学参数的差异为西曲肽®证据。

药物相互作用

没有正式的药物相互作用研究已经与西曲肽进行®（见注意事项）。

临床研究

在五项（两项2期剂量确定和3项3期临床试验）中，对732名（732）患者进行了Cetrotide®（醋酸西曲瑞克注射液）治疗。临床试验人群包括白种人（95.5％）和黑人，亚洲人，阿拉伯人和其他（4.5％）。妇女年龄在19至40岁之间（平均年龄：32岁）。这些研究排除了患有多囊卵巢综合症（PCOS），卵巢储备低或无卵巢储备的受试者以及III-IV期子宫内膜异位的受试者。

在这些临床试验中研究了两种剂量方案，每个治疗周期单剂量或多次给药。在2期研究中，将3 mg的单剂量确定为抑制过早LH潮的最小有效剂量，保护期至少为4天。当西曲肽®在多剂量方案给药时，0.25毫克被确立为最小有效剂量。 LH抑制的程度和持续时间是剂量依赖性的。

在阶段3的程序中，单3毫克剂量方案西曲肽的®和功效的多重0.25毫克的剂量西曲肽®的方案是在利用有源比较器2项适当和良好控制的临床研究中另行规定。第三项非比较性临床研究仅评估了0.25 mg Cetrotide®的多次给药方案。在正常月经周期的第2天或第3天开始使用重组FSH或人更年期促性腺激素（hMG）进行卵巢刺激治疗。促性腺激素的剂量根据个体患者的性格和反应来给予。

在单剂量方案的研究中，西曲肽®3毫克上受控的卵巢刺激的天施用时，获得足够的雌二醇水平（400皮克/毫升），通常在第7天（范围5-12天）。如果hCG的未内西曲肽的3毫克的剂量4天给予®，然后0.25毫克西曲肽®物每日施用3毫克注射直到开始后96小时，其中包括注射hCG的日子。

在两个多剂量方案的研究中，西曲肽®0.25毫克开始第5天或COS的6，两者的促性腺素和西曲肽®每天持续（多剂量方案），直到人绒毛膜促性腺激素的注射（HCG）。

随后进行卵母细胞拾取（OPU），然后进行体外受精（IVF）或胞浆内精子注射（ICSI）以及胚胎移植（ET）。为西曲肽®结果列于表2总结如下。

除IVF和ICSI外，宫腔内人工授精后妊娠1次。在5个2期和3期临床试验中，总共732例患者中报告了184例怀孕（包括冷冻融化胚胎置换后的21例怀孕）。

在3毫克方案中，9例患者接受的0.25毫克西曲肽的®和其他两名患者的额外剂量接收两个额外的剂量为0.25毫克西曲肽®。西曲肽®多剂量治疗的天数中位数为5在两个研究（范围1-15）。

这些临床研究未报告药物相关的过敏反应。

西妥肽的适应症和用法

西曲肽®（醋酸西曲瑞克注射）被指示为过早LH的抑制在接受受控卵巢刺激妇女浪涌。

禁忌症

西曲肽®（醋酸西曲瑞克供注射用）在下述条件下禁忌：

1. 对醋酸西曲瑞克，外源肽激素或甘露醇过敏。
2. 对GnRH或任何其他GnRH类似物的超敏反应。
3. 已知或怀疑怀孕和哺乳（请参阅注意事项）。
4. 严重肾功能不全

警告事项

西曲肽®（醋酸西曲瑞克供注射用）应由谁在生育治疗经验的医师规定。与西曲肽治疗开始之前®，怀孕必须被排除在外（见禁忌和注意事项）。

预防措施

一般

在上市后的监视期间，已经报告了过敏反应的案例，包括首剂类过敏反应（请参阅“不良反应” ）。在无关的不育指示的研究在一个患者中观察到7个月治疗与西曲肽®（10毫克/天）后咳嗽，皮疹和低血压相关联的严重的过敏性反应。

有活动性过敏症状和体征或已知易感病史的女性应格外小心。在妇女与严重的过敏性疾病，不建议用西曲肽治疗®。

给患者的信息

之前与西曲肽®（醋酸西曲瑞克注射）治疗，患者应该被告知治疗和监测将所需的程序的持续时间。应讨论可能发生不良反应的风险（请参阅“不良反应” ）。如果病人怀孕西曲肽®不应规定。

如果西曲肽®被规定用于患者自我管理，正确使用信息，在患者单张（见下文）中给出。

实验室测试

的预先存在的条件下，酶升高后排除（ALT，AST，GGT，碱性磷酸酶）在受控的卵巢刺激期间接收西曲肽®患者1-2％找到。海拔最高可达正常上限的三倍。这些发现的临床意义尚未确定。

在与人类绝经期促性腺激素的刺激，西曲肽®对激素水平无显着影响除了抑制LH浪涌。

药物相互作用

没有正式的药物相互作用研究已经与西曲肽®执行。

致癌，诱变，生育力受损

醋酸西曲瑞克尚未在动物中进行长期致癌性研究。醋酸西曲瑞克在体外（Ames试验，HPRT试验，染色体畸变试验）或体内（染色体畸变试验，小鼠微核试验）均无遗传毒性。醋酸西曲瑞克在CHL-中国仓鼠肺成纤维细胞中诱导多倍体，但在V79-中国仓鼠肺成纤维细胞，培养的人外周血淋巴细胞或CHL-细胞系中的体外微核试验中均未诱导多倍体。用0.46 mg / kg醋酸西曲瑞克治疗4周导致雌性大鼠完全不育，在停止治疗后8周逆转。

怀孕

（请参阅禁忌症）

西曲肽®是孕妇禁忌。

当在怀孕的头7天对大鼠给药时，醋酸西曲瑞克乙酸酯以38μg/ kg的剂量（基于人体表面积的推荐人类治疗剂量的约1倍）不会影响植入的概念的发育。但是，139μg/ kg的剂量（约为人类剂量的4倍）导致吸收率高，植入后损失100％。从怀孕第6天到近期给怀孕的老鼠和兔子服用时，在4.6μg/ kg（人类剂量的0.2倍）剂量的大鼠和在6.8μg/ kg（6.8mg / kg）的剂量的兔子中，观察到非常早的吸收和总植入损失（人体剂量的0.4倍）。在保持妊娠的动物中，胎儿异常的发生率没有增加。

胎儿骨吸收动物中观察到是由西曲肽的antigonadotrophic性质®，这可能会导致胎儿损失在人类以及实现激素水平的改变的逻辑结果。因此，这种药物不应该用于孕妇。

护理母亲

目前还不知道西曲肽®是否在人类乳汁分泌。因为许多药物被排泄在人乳，因为西曲肽的®对哺乳期和/或母乳喂养的孩子的影响尚未确定，西曲肽®不应由乳母使用。

老人用

西曲肽®不打算在65岁及以上的受试者使用。

不良反应

西曲肽的在949名患者进行的临床研究受控的卵巢刺激的安全®（醋酸西曲瑞克注射）进行评价。妇女年龄在19至40岁之间（平均年龄：32岁）。其中94.0％是白种人。西曲肽®在剂量为0.1毫克至5毫克，以单剂量或多剂量给予。

由表3可知全身不良事件，报道在临床研究中，不考虑因果关系，从西曲肽®治疗开始直到发生率≥1％的西曲肽®治疗的患者进行COS怀孕的确认由超声波。

据报道有局部反应（例如发红，红斑，瘀伤，发痒，肿胀和瘙痒）。通常，它们具有暂时性，强度适中，持续时间短。据报道，在上市后的监测中，有轻度至中度的卵巢过度刺激综合症病例以及罕见的包括过敏性反应在内的超敏反应病例。

两个死胎共报告期西曲肽®的3项研究。

先天性异常

施用的西曲肽®妇女的新生儿316临床随访研究进行了综述。发现一组双胞胎新生儿中的一个婴儿出生时患有无脑症，四天后死亡。另一个双胞胎是正常的。正在进行的婴儿随访的发育发现包括一名患有室间隔缺损的儿童和另一名患有双侧先天性青光眼的儿童。

在2期和3期受控卵巢刺激研究中导致治疗性流产的4例妊娠有严重异常（had疝，21三体性，Klinefelter综合征，畸形和18三体性）。在这四个案例中的三个案例中，采用胞浆内精子注射（ICSI）作为受精方法。在第四种情况下，采用体外受精（IVF）方法。

报告的较小的先天性异常包括：多余的乳头，双侧斜视，处女膜穿孔，先天性痣，血管瘤和QT综合征。

报告的异常和西曲肽之间的因果关系®是未知的。多种因素，遗传因素和其他因素（包括但不限于ICSI，IVF，促性腺激素和孕激素）使得因果归因难以研究。

过量

目前已与西曲肽®0.25毫克或3毫克人类没有过量的报告。单剂量高达120毫克西曲肽®已经没有过量的迹象其他适应症治疗的患者中耐受性良好。

西妥肽的剂量和给药

在第2天或第3天开始用促性腺激素（FSH，hMG）进行卵巢刺激治疗。应根据个体反应调整促性腺激素的剂量。西曲肽®（醋酸西曲瑞克注射）0.25毫克可以皮下每天一次早期到中期阶段卵泡期间施用。

西曲肽®0.25毫克5（早晨或傍晚）或第6天（上午）或者刺激每天给药并每天持续到注射hCG的日子。

当通过超声评估显示足够数量的足够大小的卵泡时，给予hCG诱导卵母细胞排卵和最终成熟。如果卵巢对促性腺激素的治疗​​表现出过度反应，以减少发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的机会，则不应给予hCG。

行政

西曲肽®0.25毫克通过后由她的医生适当的指导病人自己进行管理。

附带的针头和预填充注射器使用Cetrotide®0.25 mg的说明：

1. 用肥皂和水彻底洗手。
2. 掀开小瓶的塑料盖，然后用酒精棉签擦拭铝环和橡胶塞。
3. 将预填充注射器上带有黄色标记（20号刻度）的注射针扭转。
4. 将针推过小瓶的橡胶塞中心，然后将溶剂缓慢注入小瓶中。
5. 将注射器留在小瓶中，轻轻旋转小瓶，直到溶液澄清且无残留。避免形成气泡。
6. 将小瓶的全部内容物吸入注射器。如有必要，倒转样品瓶，并根据需要将针头向后拉，以取出样品瓶的全部内容物。
7. 将带有黄色标记的针替换为带有灰色标记的注射针（27号）。
8. 倒转注射器并推动柱塞，直到所有气泡排出。
9. 在下腹部区域选择一个注射部位，最好是在附近，但离肚脐至少一英寸。每天选择不同的注射部位，以最大程度地减少局部刺激。使用第二支酒精棉签清洁注射部位的皮肤，并使酒精干燥。轻轻捏住注射部位周围的皮肤。
10. 按照医生，护士或药剂师的指示注射规定剂量。
11. 只能使用注射器和针头一次。使用后请正确处理注射器和针头。如果有，请使用医疗废物容器进行处置。

十六肽是如何提供的

西曲肽®（醋酸西曲瑞克注射）0.25毫克在一个包装托盘的纸板箱可用（NDC 44087-1225-1）。

每个包装好的托盘包含：一个装有0.26-0.27 mg醋酸西曲瑞克（相当于0.25 mg西曲瑞克）的玻璃小瓶，一个装有1 mL注射用无菌水的USP（pH 5-8）的预填充玻璃注射器，一个20号针（黄色）和一根27号针头（灰色）。

存储

商店西曲肽®0.25毫克冷藏，2-8℃（36-46°F）。将包装好的纸盘存放在外部纸箱中，以避光。

仅Rx

制造用于：

EMD Serono，Inc，美国马萨诸塞州罗克兰02370

2018年五月

病人传单

西曲肽®0.25毫克

有效成分：醋酸西曲瑞克

概要

西曲肽®块的一种天然激素的作用，被称为促性腺激素释放激素（GnRH）。 GnRH控制另一种称为黄体生成激素（LH）的激素的分泌，该激素在月经周期中诱导排卵。在激素刺激卵巢的过程中，过早排卵可能会导致卵不适合受精。西曲肽®块这种不希望的过早排卵。

用途

西曲肽®是用来防止控制性促排卵期间过早排卵。

一般注意事项

不要使用西曲肽®如果您

• 有肾脏疾病
• 是过敏醋酸西曲瑞克，甘露糖醇或外源性肽类激素（药品类似于西曲肽®）或
• 怀孕，或认为您可能已经怀孕，或正在哺乳。

服用西曲肽®如果你有严重的过敏反应之前，请咨询你的医生。

恰当使用

卵巢刺激疗法开始在周期2天或3西曲肽®0.25毫克皮肤下，每日一次注射，如遵医嘱。当超声检查表明您已准备就绪时，会注射另一种药物（hCG）诱导排卵。

你应该如何使用西曲肽®？

你可以自己注射西曲肽®从你的医生的特殊指令后。

从西曲肽充分受益®，请仔细阅读，并按照以下说明操作，除非你的医生建议你，否则。

西曲肽®是用于注射的下腹部区域，优选地围绕的皮肤下，但停留至少一英寸从肚脐程。每天选择不同的注射部位，以最大程度地减少局部刺激。

溶西曲肽®粉只包含在预填充注射器中的水。如果它包含的粒子，或者如果它是不明确的，不要使用西曲肽®解决方案。

你之前注入西曲肽®自己，请仔细阅读以下说明：

方向使用西曲肽®0.25毫克与封闭针和预填充注射器：

特别建议

你做什么，怎么做，如果你已经使用过西曲肽®？

如有过量，请立即与您的医生联系，以检查是否需要进一步调整卵巢刺激程序。

可能的副作用

注射部位可能会出现轻度和短暂的反应，例如变红，发痒和肿胀。恶心和头痛也有报道。

如果您有本传单中未提及的任何副作用，或者不确定该药的作用，请致电您的医生。

存储

如何西曲肽®存储？

商店西曲肽®从多余的水分和热量保护阴凉干燥处。

商店西曲肽®0.25毫克在冰箱在2-8℃（36-46°F）。将包装好的纸盘放在外纸箱中，以防止光线直射。

多久可以西曲肽®存储？

不要使用西曲肽®粉末或到期日期，并打印在标签上并在纸板箱之后的预填充式注射器，以及小瓶和注射器适当地处置。

你能坚持多久西曲肽®溶液的制备后？

制备后应立即使用该溶液。

将药物存放在儿童接触不到的地方。

如果您怀疑您服用的这种药物的剂量超过规定剂量，请立即与您的医生联系。根据您的特殊情况开了这药。请勿将其用于其他疾病或将药物交给他人。

这本小册子提供了关于西曲肽®信息的摘要。有时会开出除传单中所列用途以外的其他用途的药物。如果您有任何问题或疑虑，或是想要了解西曲肽®，请联系您的医生或药剂师的更多信息。

本传单已获得美国食品和药物管理局的批准。

2018年9月

主要显示面板-套件纸箱

西曲肽®0.25毫克
（注射用醋酸cetrorelix）

NDC 44087-1225-1

无菌-仅用于皮下使用
仅Rx
冷藏储存在2-8°C（36-46°F）。

一个纸箱包含一个包装好的托盘，其中包含：
1小瓶加冻干粉进行复原
1个带稀释剂的预填充注射器
1个20号针
1个27号针

EMD
塞罗诺