Cleviprex

Cleviprex的适应症和用法

当口服治疗不可行或不合需要时，Cleviprex可降低血压。

Cleviprex剂量和用法

监控方式

在输液期间持续监测血压和心率，然后直至生命体征稳定为止。接受长时间Cleviprex输注且未过渡至其他降压疗法的患者，应在输注停止后至少8小时内监测反弹性高血压的可能性。这些患者可能需要对血压控制进行后续调整。

推荐剂量

Cleviprex用于静脉使用。滴定药物以达到所需的血压降低。根据要获得的血压和患者的反应来个性化剂量。

初始剂量：以1-2 mg /小时的剂量开始静脉注射Cleviprex。

剂量滴定：最初，剂量可以短时（90秒）加倍。随着血压接近目标，剂量的增加应少于两倍，剂量调整之间的时间应延长至每5-10分钟一次。大约增加1-2 mg /小时通常会导致收缩压进一步降低2-4 mmHg。

维持剂量：大多数患者所需的治疗反应以4-6 mg /小时的剂量发生。患有严重高血压的患者可能需要最高32毫克/小时的剂量，但在该剂量率下经验有限。

最大剂量：大多数患者接受的最大剂量为16毫克/小时或更低，最大剂量为32毫克/小时的短期经验有限。由于脂质负荷的限制，建议每24小时不超过1000毫升或平均21毫克/小时的Cleviprex输注。在临床试验中，每24小时用55毫升Cleviprex输注液治疗55例高血压患者。任何剂量的输注时间超过72小时的经验很少。

过渡至口服降压药：在建立适当的口服疗法后，停用Cleviprex或向下滴定。当开始口服降压药时，请考虑口服降压药起效的滞后时间。继续进行血压监测，直到达到理想的效果。

特殊人群：没有专门研究特殊人群。在临床试验中，使用Cleviprex治疗了78例肝功能异常的患者（以下一项或多项：血清胆红素升高，AST / SGOT，ALT / SGPT）和121例中度至重度肾功能不全患者。对于这些患者，最初的Cleviprex输注速度为1-2 mg /小时是合适的。

表1是剂量从毫克/小时转换为毫升/小时的指南。

管理说明

处理Cleviprex时要保持无菌技术。 Cleviprex是一次性使用的肠胃外产品。如果怀疑有污染，请勿使用。塞子刺穿后，请在12小时内使用并丢弃所有未使用的部分。

Cleviprex以无菌，预混合，随时可用的50 mL或100 mL小瓶提供。使用前轻轻颠倒小瓶几次，以确保给药前乳液的均匀性。只要溶液和容器允许，在给药前检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。使用允许校准输注速率的输注设备管理Cleviprex。可以使用市售的标准塑料套管来进行输注。通过中心线或外围线管理Cleviprex。

Cleviprex不应与其他药物同时使用。

Cleviprex不应稀释，但可以通过以下方式给药：

• USP注射用水
• USP氯化钠（0.9％）注射液
• USP右旋糖（5％）注射
• USP氯化钠（0.9％）注射液中的葡萄糖（5％）
• 乳酸林格注射液（USP）中的葡萄糖（5％）
• 乳酸林格注射液，美国药典
• 10％氨基酸

剂型和优势

Cleviprex是一种无菌，乳白色注射剂，可用于静脉内使用，有以下配置：

• 50 mL一次性小瓶含0.5 mg / mL氯维地平
• 含0.5 mg / mL氯维地平的100 mL一次性小瓶

禁忌症

已知过敏

Cleviprex是对大豆，大豆制品，鸡蛋或蛋制品过敏的患者的禁忌症。

脂质代谢不良

Cleviprex是脂代谢异常的患者的禁忌症，例如病理性高脂血症，类脂性肾病或急性胰腺炎（如果伴有高脂血症）。

严重主动脉瓣狭窄

Cleviprex是严重主动脉瓣狭窄患者的禁忌症，因为减少后负荷可以减少心肌氧的输送。

警告和注意事项

需要无菌技术

在塞子穿刺后12小时内使用无菌技术并丢弃所有未使用的产品[请参阅剂量和用法（2.3）] 。

低血压和反射性心动过速

Cleviprex可能产生全身性低血压和反射性心动过速。如果发生任何一种，请减少Cleviprex的剂量。用β受体阻滞剂短期治疗Cleviprex引起的心动过速的经验有限。不建议将Beta阻滞剂用于此目的。

脂质摄入

Cleviprex每毫升（2.0 kcal）含有约0.2 g脂质。脂质代谢严重障碍的患者可能需要限制脂质的摄入。对于这些患者，可能需要减少同时给药的脂质的量，以补偿作为Cleviprex制剂一部分注入的脂质的量。

负性变质

二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂可产生负性肌力作用并加重心力衰竭。仔细监测心力衰竭患者。

Beta-Blocker提款

Cleviprex不是β受体阻滞剂，不会降低心率，也无法防止突然退出β受体阻滞剂的影响。仅在逐渐减少剂量后才应撤回β受体阻滞剂。

反弹性高血压

接受长时间Cleviprex输注且未过渡至其他降压疗法的患者，应在输注停止后至少8小时内监测反弹性高血压的可能性。

嗜铬细胞瘤

没有信息可指导Cleviprex在治疗与嗜铬细胞瘤相关的高血压中的应用。

不良反应

标签中其他地方讨论了以下风险：

• 低血压和反射性心动过速[请参阅警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

Cleviprex的临床开发包括19项研究，其中99名健康受试者和1307例高血压患者接受了至少一剂Clevidipine（1406次总暴露量）。在15项针对高血压患者的研究中评估了Clevidipine：1099例围手术期高血压患者，126例严重高血压患者和82例原发性高血压患者。

所需的治疗反应以4-6 mg /小时的剂量达到。在大多数患者中，Cleviprex的注入时间少于24小时（n = 1199）；在另外的93名患者中，以连续输注方式进行了输注，持续时间在24到72小时之间。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

围手术期高血压

围手术期使用Cleviprex进行安慰剂对照的经历既短暂又短暂（约30分钟）。表2显示了紧急治疗产生的不良反应以及ESCAPE-1和ESCAPE-2中“任何常见不良事件”的类别，其中Cleviprex的使用率超过安慰剂的使用率至少5％（常见不良反应）。

三项随机，平行，开放标签的研究称为ECLIPSE，在心脏外科手术患者中暴露时间更长，定义了围手术期高血压患者的不良反应。每个ECLIPSE研究都将Cleviprex（n = 752）与有效的比较剂进行了比较：硝酸甘油（NTG，n = 278），硝普钠（SNP，n = 283）或尼卡地平（NIC，n = 193）。在这些研究中，合并的平均最大剂量为10毫克/小时，平均治疗时间为8小时。

在Cleviprex的临床研究中，有许多与手术过程相关的不良事件，而且与用于降低血压的药物相关的合理事件相对较少。因此，区分治疗之间的不良事件特征的能力是有限的。输注结束后一小时内观察到的不良事件在接受Cleviprex的患者和接受比较剂的患者中相似。 Cleviprex的不良反应没有比所有比较者的平均数多2％。

严重不良事件和停药–围手术期高血压研究
接受Cleviprex治疗的围手术期高血压患者中导致研究药物停药的不良事件发生率是5.9％，而所有活跃比较者是3.2％。对于接受Cleviprex和所有活性比较药物的患者，在停药一小时内发生严重不良事件的发生率相似。

严重高血压

严重高血压患者的不良事件基于对严重高血压患者的无对照研究（VELOCITY，n = 126）。

Cleviprex在严重高血压中常见的不良反应包括头痛（6.3％），恶心（4.8％）和呕吐（3.2％）。导致严重高血压患者停用Cleviprex的不良事件发生率是4.8％。

重度或原发性高血压患者较少见的不良反应

在<1％的严重或原发性高血压患者中报告的不良反应包括：
心脏：心肌梗塞，心脏骤停
神经系统：晕厥
呼吸道：呼吸困难

上市后及其他临床经验

由于不良反应是自愿报告的，其人口数量不确定，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在批准的Cleviprex的批准后使用过程中，已发现以下不良反应：血液甘油三酯增加，肠梗阻，超敏反应，低血压，恶心，氧饱和度降低（可能的肺分流）和反射性心动过速。

药物相互作用

没有进行临床药物相互作用研究。 Clevidipine及其主要的二氢吡啶代谢产物不具有阻断或诱导任何CYP酶的潜力。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C
尚无对孕妇使用Cleviprex的充分且对照良好的研究。在动物研究中，氯维地平引起孕产妇和胎儿死亡率的增加以及妊娠时间的延长。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Cleviprex。

当妊娠大鼠和家兔在器官发生过程中接受氯维地平治疗时，胎儿存活率降低，其剂量为大鼠最大推荐人剂量（MRHD）的0.7倍（以体表面积为基础），是兔MRHD的2倍。

在妊娠后期和哺乳期服用氯维地平的怀孕大鼠中，基于体表面积的剂量大于或等于MRHD的1/6时，孕产妇死亡率，妊娠时间和长期分娩的剂量相关增加。当这些水坝的后代交配时，它们的受孕率低于对照组。克立地平已被证明可穿过大鼠的胎盘[见非临床毒理学（13.3）] 。

人工与分娩

尚未确定劳力和分娩环境中的Cleviprex安全有效。其他钙通道阻滞剂可抑制人的子宫收缩。妊娠后期用氯维地平治疗的妊娠大鼠的延长分娩率增加。

护理母亲

不知道克利维地平是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此，当Cleviprex应用于哺乳期妇女时，应考虑可能的婴儿暴露。

儿科用

尚未确定Cleviprex在18岁以下儿童中的安全性和有效性。

老人用

临床研究中使用Cleviprex治疗的1406名受试者（患有高血压的1307名受试者）中，年龄≥65岁的有620人，年龄≥75岁的有232人。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，对于年老的患者，应谨慎地调整剂量，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

在人类临床试验中没有过量的经验。在临床试验中，Cleviprex的最高剂量为106 mg /小时或最大总剂量为1153 mg。过量的预期主要影响是低血压和反射性心动过速。

Cleviprex的停用会在5至15分钟内降低其降压作用[参见临床药理学（12.2）] 。如果怀疑过量，应立即停用Cleviprex，并支持患者的血压。

Cleviprex说明

Cleviprex是一种无菌，乳白色乳状液，含有0.5 mg / mL的氯维地平适合静脉内给药。 Clevidipine是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂。化学上，活性物质Clevidipine是4-（2′，3′-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸丁氧基甲基甲基酯。它是一种外消旋混合物，分子量为456.3 g / mol。每个对映异构体均具有等效的降压活性。结构和公式为：

Clevidipine实际上不溶于水，并制成水包油乳液。除活性成分Clevidipine外，Cleviprex还包含豆油（200 mg / mL），甘油（22.5 mg / mL），纯化的蛋黄磷脂（12 mg / mL），油酸（0.3 mg / mL），乙二胺四乙酸二钠（0.05 mg / mL）和氢氧化钠调节pH。 Cleviprex的pH值为6.0 – 8.0，是即用型乳液。

Cleviprex-临床药理学

作用机理

Clevidipine是一种二氢吡啶L型钙通道阻滞剂。 L型钙通道在动脉平滑肌去极化过程中介导钙的流入。在麻醉的大鼠和狗中进行的实验表明，氯维地平通过降低全身血管阻力来降低平均动脉血压。 Clevidipine不会降低心脏充盈压（预负荷），从而证实对静脉电容血管的作用不足。

药效学

将Cleviprex滴定至所需的血压降低。 Cleviprex的作用似乎在基线收缩压的约25％处达到平稳状态。观察到最大效果的一半的输注速度约为10毫克/小时。

作用开始：在围手术期患者中，Cleviprex在开始以0.4 mcg / kg / min的速度输注（约1-2 mg / hr）后2-4分钟内可使收缩压降低4-5％。

维持效果：在长达72小时的连续输注研究中，没有证据显示耐受性或滞后现象。

效果抵消：在大多数患者中，输注停止后5至15分钟即可完全恢复血压。

在长达72小时连续输注的研究中，对于未过渡到其他降压疗法的患者，有一些证据表明Cleviprex停用后会出现反弹性高血压。

血液动力学： Cleviprex引起全身血管阻力的剂量依赖性降低。

心率：心率增加是对血管舒张和血压降低的正常反应；在某些患者中，这些心率的增加可能是明显的[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

电生理效应：在健康志愿者中，治疗和超治疗浓度（约为稳态的2.8倍）中的氯维地平或其主要羧酸代谢物不会延长心脏的复极。

药代动力学

克利夫地平迅速分布和代谢，导致半衰期非常短。输注终止后，氯维地平的动脉血药浓度呈多相下降。初始阶段的半衰期约为1分钟，占氯维地平消除的85-90％。终端的半衰期约为15分钟。

分布：在37°C下，克利夫地平与血浆中蛋白质的结合率> 99.5％。动脉血中的稳态分布体积确定为0.17 L / kg。

代谢和消除：克立地平通过酯键的水解而迅速代谢，主要是通过血液和血管外组织中的酯酶进行，使其消除不太可能受到肝或肾功能障碍的影响。主要的代谢物是羧酸酯和酯基水解形成的甲醛。羧酸代谢物不具有抗高血压作用。该代谢产物通过葡糖醛酸化或氧化进一步代谢为相应的吡啶衍生物。初级二氢吡啶代谢产物的清除率为0.03 L / h / kg，终末半衰期约为9小时。

体外研究表明，在临床实践中达到的浓度，氯维地平及其代谢物不会抑制或诱导任何CYP酶。

在一项放射性标记的氯维地平的临床研究中，该药的83％从尿液和粪便中排出。尿中的主要成分排泄量为63-74％，粪便中的排泄量为7-22％。在收集的头72小时内，超过90％的回收放射性被排出体外。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

克列维地平在Ames试验，小鼠淋巴瘤胸苷激酶基因座试验和染色体畸变试验中在体外显示出正的遗传毒性潜力，但在小鼠微核试验中未显示体内遗传毒性潜力。甲醛，一种氯维地平的代谢物，一种已知的体外遗传毒性药物，可能是人类致癌物，似乎至少部分负责体外的阳性结果。由于拟定的人类短期使用期限，因此未使用氯维地平进行长期的致癌性评估研究。 Clevidipine的最高剂量为55 mg / kg /天，对雄性大鼠的生育力或交配行为没有不利影响，大约等于504 mg / day的最大建议人类剂量（MRHD）（21 mg /小时x 24小时） ）的身体表面积。表明假孕和剂量低至13毫克/公斤/天（约1/4个所述MRHD）在动情周期的变化雌性大鼠;但是，最高55 mg / kg /天的剂量不会影响交配性能或生育能力。

发育毒理学

当孕鼠妊娠后期和哺乳期间与氯维地平给药，有剂量相关的增加的死亡率，妊娠的长度和延长的分娩的剂量水平低至13毫克/公斤/天（约1/4个推荐的最大人体体表面积为504毫克/天（21毫克/小时x 24小时）。当这些水坝的后代交配时，它们的受孕率低于对照组。克利夫地平穿过该物种的胎盘膜，器官发生期间给予的剂量大于或等于35 mg / kg /天（约为MRHD的0.7倍）会对胎儿生存产生不利影响。当怀孕的兔子在器官发生期间以55 mg / kg /天的剂量接受治疗（对体表面积的MRHD约为其的两倍）时，胎儿的存活率也会受到不利影响。

临床研究

围手术期高血压

在两项心脏外科手术患者的双盲，随机，平行，安慰剂对照，多中心试验中对Cleviprex进行了评估-ESCAPE-1术前使用（n = 105）和ESCAPE-2术后使用（n = 110） ）。患者正在接受冠状动脉旁路移植术，有无瓣膜置换术。纳入ESCAPE-1需要收缩压≥160mmHg。在ESCAPE-2中，进入标准是在完成手术后4小时内收缩压≥140mmHg。 ESCAPE -1中的平均基线血压为178/77 mmHg，ESCAPE-2中的平均基线血压为150/71 mmHg。两项研究的人群均包括27％的女性和47％的65岁以上患者。

术前将Cleviprex注入ESCAPE-1中30分钟，直到治疗失败或诱导麻醉为止，以先到者为准。除非需要替代疗法，Cleviprex术后至少要在ESCAPE-2中输注30分钟。 ESCAPE研究中允许的最大输注时间为60分钟。

在这两项研究中，Cleviprex的输注均以1-2 mg /小时的剂量开始，并按耐受性向上滴定，每90秒以两倍的增量递增，直至达到16 mg /小时的输注速度，以达到所需的血压-降低效果。剂量高于16毫克/小时时，增量为7毫克/小时。在ESCAPE-1中，Cleviprex的平均输注速度为15.3 mg /小时，在ESCAPE-2中为5.1 mg /小时。在相同的ESCAPE研究中，使用Cleviprex治疗的患者的平均暴露时间为30分钟。

在服用Cleviprex的前30分钟内，约有4％的ESCAPE-1中的Cleviprex治疗的受试者和41％的ESCAPE-2中的受试者同时使用了血管扩张药。

Cleviprex在2-4分钟内降低了血压。 ESCAPE-1（术前）和ESCAPE-2（术后）在30分钟内的收缩压变化如图1和2所示。

图1.输注30分钟ESCAPE-1（术前）期间的平均收缩压（mmHg）变化

图2. ESCAPE-2输注30分钟后收缩压（mmHg）的平均变化（术后）

ESCAPE-1（术前）和ESCAPE-2（术后）在30分钟内的心率变化如图3和图4所示。

图3.输注30分钟ESCAPE-1（术前）的平均心率（bpm）变化

图4. 30分钟输注期间的平均心率（bpm）变化，ESCAPE-2（术后）

在三项3期开放标签临床试验（ECLIPSE）中，有1512例患者被随机分配接受Cleviprex，硝酸甘油（围手术期高血压），硝普钠（围手术期高血压）或尼卡地平（术后高血压），以治疗心脏手术中的高血压。在ECLIPSE研究中，接受Cleviprex治疗的752名患者在4.5 mg /小时的平均暴露时间为8小时。通过测量术前和术后SBP目标范围75-145 mmHg和术中SBP 65-135 mmHg范围之外的SBP偏移的幅度和持续时间来评估血压控制。通常，血压控制与四种治疗方法相似。

严重高血压

在一项开放性，非对照临床试验（VELOCITY）中，对126例严重高血压（SBP> 180 mmHg或舒张压[DBP]> 115 mmHg）的患者进行了Cleviprex评估。 Cleviprex输注的起始剂量为2 mg /小时，每3分钟滴定一次，根据需要，在30分钟内达到最大目标血压范围（主要终点）时，需加倍剂量，最高剂量为32 mg /小时。停用Cleviprex输注后长达6个小时，评估了向口服降压治疗的过渡。

该研究对血压的影响如图5所示。平均输注速度为9.5 mg /小时。 Cleviprex暴露的平均持续时间为21小时。

图5.输注的前30分钟内SBP的平均变化百分比（％），速度（严重高血压）

在预计停止使用Cleviprex输注之前1小时开始进行口服降压治疗。 91％（115/126）的患者在中断Cleviprex输注后6个小时内已成功过渡到口服降压治疗。在过渡到口服治疗后，没有患者重新进行静脉降压治疗。

原发性高血压

Cleviprex在一项随机，安慰剂对照，单盲，平行72小时连续输注研究中评估了61例轻度至中度基本高血压。平均基线血压为151/86 mmHg。

将受试者随机分为安慰剂或2、4、8或16 mg /小时。高于2毫克/小时的剂量以2毫克/小时开始，以3分钟的间隔以2倍的增量强制滴定。在输注期间测量血压，心率和氯维地平的血药浓度。输注停止1小时后监测血液水平。输注结束后8小时和96小时监测血压和心率。收缩压的影响与氯维地平的浓度有关，在较高的测量浓度时达到稳定，最大的影响估计为基线收缩压的25％。为达到此最大作用的一半所需的估计输注速度约为10毫克/小时。

供应/存储和处理方式

Cleviprex（clevidipine）注射用乳剂以无菌，乳白色液体乳剂形式在一次性玻璃瓶中提供，浓度为0.5 mg / mL的氯维地平。

NDC 10122-610-10：10次单次使用50 mL样品瓶
NDC 10122-611-10：10次单次使用100 mL样品瓶

存储
将小瓶放在纸箱中直至使用。 Clevidipine具有光敏性，纸箱中的存储可防止光降解。不需要在给药期间避光。

储存在2-8°C（36-46°F）冷藏的小瓶。不要冻结。纸箱中的小瓶可以转移到25°C（77°F，USP控制的室温）内，时间不得超过2个月。转移至室温后，在纸箱中标记小瓶“此产品已于_ / _ / _日期从冰箱中取出。必须在该日期或标明的失效日期（以先到者为准）两个月后使用或丢弃它。”开始室温保存后，请勿返回冷藏室。

处理方式
处理Cleviprex时要保持无菌技术。 Cleviprex是一种一次性使用的肠胃外产品，在意外污染的情况下，它最多可在12小时内含有0.005％的乙二胺四乙酸二钠钠抑制微生物的生长速率。但是，Cleviprex仍然可以支持微生物的生长，因为它不是USP标准规定的抗微生物保存产品。如果怀疑有污染，请勿使用。塞子刺穿后，请在12小时内使用并丢弃所有未使用的部分。

如代表性USP微生物，表皮葡萄球菌和粘质沙雷氏菌的测试数据所示，Cleviprex可抑制微生物生长长达12小时。

病人咨询信息

• 告知患有潜在高血压的患者，他们需要对其医疗状况进行持续随访，并且在适用的情况下，鼓励患者继续按照指示服用口服降压药。
• 建议患者就下列任何一种新的高血压紧急情况征兆与医疗保健专业人员联系：神经系统症状，视觉改变或充血性心力衰竭的证据。

由制造：
Fresenius Kabi Austria GmbH，格拉茨，奥地利

销售单位：
基耶西美国公司
卡里，NC 27518

咨询电话：1-888-661-9260

Cleviprex®是基耶西FARMACEUTICI SpA公司的注册商标。

美国专利5,856,346
美国专利5,739,152

CTCP-001-0920-02-SPL

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